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1、制药工艺验证培训制药工艺验证培训培训纲要培训纲要第一课第一课第一部分：cGMP达标要求第二部分：原料药cGMP标准第三部分：验证要求第一部分 cGMP达标要求 Reqirements for cGMP Compliance遵守cGMP要求质量保证系统标准操作规程 员工培训内审 标准操作规程质量体系校正OOS工艺偏差稳定性项目员工培训内审召回文件控制验证清洗维护员工职责仓储销售从开发到验证开发报告用途目的产品开发历史讨论结论验证报告用途目的方案数据结论验证基本内容设施确认设备仪器确认原料确认分析方法验证清洗验证工艺验证Specifications标准原料包材中间检验和标准成品检验和标准Chang
2、e Control改变控制技术转移场所变更设备变更规模变更标准变更工艺变更Protocols方案开发验证确认稳定性试验产品注册：DMF、NDAANDA制作合格文件预见问题进行准备及时答复准备FDA现场检查 系统为基础的检查原则质量体系设施和设备物料生产包装和贴签实验室控制6大体系的共同特点书面批准的规程能够证明一直遵守书面规程关键性的缺陷要有不合格状况来确认员工培训资历改变控制意外偏差调查记录为了满足FDA检查，工厂和6个体系必须处于“state of control受控状态”常见的cGMP问题实验室控制设备清洗记录报告工艺控制原料水系统工艺验证重新加工再加工质保系统稳定性书面规程改变控制一些
3、未能通过FDA检查的原因不充分或没有方案缺乏沟通规程不详细人员培训不足FDA现场检查中最关心的领域现场检查中最关心的领域实验室控制实验室控制工艺控制工艺控制验证验证文件文件第二部分原料药cGMP标准（指ICH中Q7A部分）第三部分验证要求Validation Requirements新验证指南 关于药品、API在获准进入市场之前所作的确认2004.March新验证指南一致的批批准前检查活动挑战性试验批准后检查活动最初的批次生产完成原料药Validation Master Plan验证主计划术语定义组成部分支持系统参考文件Protocol方案验证主计划术语定义Validation验证qualif
4、ication确认 验证主计划的组成要素设施确认空气控制空气流动蒸气饮用水真空锅炉气压清洗验证主计划的组成部分设备确认 DQ IQ OQ PQ验证主计划的组成要素分析方法验证验证主计划的组成要素原料确认 API 生产用水 关键辅料 供应商证明和资格验证主计划的组成部分工艺验证验证主计划的组成部分清洗验证 清洗检验方法擦试、冲洗取样 清洗规程 清洗、消毒剂 验证主计划的支持系统人员的培训内部审计改变控制再验证年度产品的审核制作验证主计划的参考文件美国FDA指南新验证指南 March 2004联邦法典，21，210和211 April 2003工艺验证通用原则 May 1987 制作验证主计划的参
5、考文件ICH指南 分析方法验证 Q2A Q2B Q3A Q3B Q3C Q7A验证行动计划设施确认HVAC系统原料储罐空气压缩机给水系统清洗及微生物控制验证行动计划设备/仪器的确认校准、维护、操作、清洗规程罐、混合机、搅拌机、磨粉机、压片机、灌封机天平、HPLC、GC、分光光度计、溶出度仪、层流和通风罩验证行动计划分析方法验证选择性峰纯度准确度精密度重复性重现性检测限定量限线性范围耐用性验证行动计划原料确认API杂质描述供应商/生产商确认生产用水验证行动计划工艺验证挑战性试验定义清晰且具体的生产程序过程控制确定关键参数、物料、设备、工艺变量稳定性数据杂质描述验证行动计划包装验证清晰定义具体的包
6、装和贴签程序过程检查确定关键参数在包装容器的稳定性试验杂质描述验证行动计划清洗验证设备和设施除去残留除去清洗剂残留没用可见残留使用ICH指南中的残留标准验证行动计划再验证什么时间？为什么？怎么做？为达cGMP验证标准保持QA系统符合要求按照计划监控和更新QA系统遵守新的法规和指南沟通在科学框架内使用常规去理解制药工艺验证培训刘志锋第二课 培训纲要第一部分：工艺验证的定义、范围、历史第二部分：工艺验证的通用要求第三部分：原料药工艺验证第四部分：验证的变更控制第五部分：清洗验证第一部分：工艺验证的定义、范围、历史FDA关于工艺验证的定义工艺验证（Process Validation)就是建立一套文
7、件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品（FDA工艺验证指南总则1987）验证范围1.DQ、IQ、OQ、PQ2.公用工程和辅助装置的确认与校正3.分析仪器的确认与校正4.分析方法的验证5.产品的放大与中试6.生产工艺验证关键工艺步骤7.关键部分的计算机系统验证8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证10.无菌产品相关的无菌验证实施验证的历史（一）1.开始于19751980 无菌产品的工艺验证“不能只通过无菌检查来保证产品的安全性”2.发展期20世纪80至90年代设备和关键性公用工程系统的确认工艺验证分析方法的验证和微生物检测方法的验
8、证实施验证的历史（二）3.当前趋势清洁验证回顾性验证和再验证验证的计划和管理VMPOOS和偏差处理计算机系统取样第二部分工艺验证的通用要求工艺验证（PV）的定义与目的定义：用文件证明生产工艺系统在其正常操作环境下能够实现预定功能工艺验证的目的1.为系统控制提供文件化依据2.评价生产方法3.保证工艺产品达到标准4.保证可靠性5.保证产品均一工艺验证的前提条件HVAC、水系统、公用工程系统已经过验证合格生产设备已完成仪器的校正、IQ、OQ检验方法已通过验证原辅料、内、外包装材料供应商已通过质量审计人员已经过相关培训标准规程、操作过程已建立工艺验证的意义优化操作参数建立操作的工艺限度控制QA和GMP
9、部门负责检查产品特性对设备操作参数的运行可靠性做最后的判断验证方法前验证同步验证回顾性验证再验证前验证（简略）同步验证（简略）回顾性验证收集数据至少包括的内容主要的原辅料检验结果所有的中间体、半成品及成品质量检验结果生产过程控制检查结果偏差调查及整改措施设备的确认及校验情况客户的投诉稳定性考察关键工艺步骤的验证并不是所有的工艺步骤都需要验证要将验证的重点放在关键工艺步骤上关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤所有影响产品均一性的步骤所有影响鉴别、纯度或规格的步骤包括延长储存的步骤工艺验证方案的基本要求1.重现性和规模2.进行“最差情况”下的挑战性研究3.验证方案应尽可能的简捷、具体4.提供的检验
10、报告应包括所有的信息5.尽可能的确定关键变量和变化范围6.具体的取样方法7.可靠的检验方法8.明确操作人员并进行培训9.验证方案可以采取多种形式工艺验证应考虑工艺生产能力产品均一性产品纯度产品质量可以适当分组工艺验证方案的具体内容目的工艺描述和关键文件清单关键工艺变量清单研究方法检测方法和标准可接受标准附件工艺验证方案应具有以下要素1.工艺描述2.研究概述3.所有的具体设备设施及其校验状态4.需监测的变量5.使用的物料6.产品的生产特性、需监测的方面及检测方法7.可接受的限度8.时间表9.人员职责10.记录和评价结果的详细方法简化的验证方案：一张纸的验证方案目的相关生产方法试验次数工艺变量工艺
11、范围试验细节取样方法需检查或测量的性能参数可接受标准验证标准连三批试验的结果最低必须符合放行标准（而不是法定标准），最好能符合验证标准验证可接受标准 三个标准的比较 法定标准放行标准验证标准验证偏差偏差调查与处理结果如果有偏差，结果仍然被接受，必须有记录如果有偏差，结果不能被接受，要找出工艺或检验原因所有的偏差、解决方法应详细的记录工艺验证报告用BPR将工艺记录下来对生产和最终检测结果详细总结任何附加工作或相对于验证方案的偏移都应和解释一起记录在验证方案中将结果和预设目标进行对照审核在完成所有的修正或重复工作后，由负责验证的小组人作出接受拒绝验证结果的决定常规再验证再验证时间表定期确认维护的控
12、制通常用于关键系统高压消毒柜（每年一次）热空气烘箱HVAC（过滤器每年一次）无菌灌装（每六个月一次）第三部分原料药工艺验证原料药工艺验证的规模要求化学合成部分的验证规模一般为商业批量的80120微粉处理的验证规模一般为商业批量的20200原料药关键步骤和关键工艺参数关键工艺步骤：*有相变的步骤*引起化学反应的步骤*改变温度或PH值的步骤*多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤*除去关键杂质的步骤*引入关键杂质的步骤关键工艺参数包括配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压力、反应时间等离心工艺的验证离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能通过增加取样,检测每台离心机的工艺参数一
13、般离心后每机湿料至少取一个样品,检测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求干燥过程的验证 通过相同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最佳干燥时间范围混合时间及混合均匀性的验证混合机的投料量可以是混合机实际容积的2080，要考察锥密度问题通过不同时间间隔的多次取样，用过筛法测定粒度分布：应符合正态分布；或做锥密度第四部分验证的变更控制变更控制1级主要变更 需要重点检测，可能还需要适当的再验证来调节变更2级中等变更 在变更后需对前几批产品进行额外检测，但不需要验证3级次要变更 不需额外检测，也不需任何验证变更要求的验证重大的变更要求验证（原料、质量规格
14、、分析方法、设施设备、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更等）能够改变产品性能的变更要求验证API工艺验证后的变更控制下列情况需要验证：工艺过程、合成路线、主要原料或溶剂、重要的工艺参数发生变化主要设备更换或大修批量大小变化生产场地改变第五部分清洗验证清洗验证方案清洗验证方案描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洁程度、要监测和控制的参数、以及分析方法方案要指出得到的样品的种类、如何取样、标记和清洁标准取样程序能定量的测出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触表面，由于设备的设计和/或工艺限制，很难触及时，擦拭取样就无法实施，则用淋洗法清洗验证的标准与分析方法要求残留物的限度是否
15、切实可行最有害的残留物来确定可根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度应采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析法清洗验证的要求至少做连续3批的验证在出现以下情况时应对设备进行清洗验证。1.新增设备使用前2.新产品进行工艺验证的同时3.更换产品之前在出现以下情况是应对清洗进行再验证：1.设备大修后；2.静止超过一定时间后，重新使用前；3.清洗方法发生重大变化；4.生产工艺发生重大变化，会引入新的杂质；5.对清洁程序的监控的数据有负面趋势清洗验证可接受的标准标准依据：清洗验证可接受的唯一依据是ICH关于清洗验证指南；具体执行的标准可根据设备、产品的特点定出
16、验证可接受的标准以分析方法能检测到的水平10PPM以生物活性的限度11000为标准原料药清洗验证建议的标准建议原料药的清洗验证标准采用目测法与11000法为验证标准取样方法最好采用擦拭法当擦拭法不适用时用淋洗法，限度可定为10PPM或11000清洗验证方案举例（一）封面内容：方案抬头至少包括以下内容：方案名称、文件编号、生产厂家、出厂日期、结晶罐型号、本公司设备编号、使用部门、位置。起草批准及日期：包括方案起草部门、方案审核、方案批准人的签名及日期验证方案目录 对设备进行简要概述，应包括：设备名称、生产厂家、出厂日期、出厂编号、容积、本公司设备编号、房间号、主要技术参数、验证目的并说明是什么性
17、质的验证，如新设备使用前验证、更换产品验证等清洗验证方案举例（二）引言：1.概述：对XX罐设计、安装位置、环境、操作、主要控制参数的描述。如：设备名称、生产厂家、出厂日期、出厂编号、容积、总内表面积、本公司设备编号、房间号 2.验证目的：说明本次验证目的是为更换产品前验证或其他方面的验证 3.人员职责：列出参加验证人员名单，对验证中所涉及到的各相关部门的具体人员职责予以明确规定清洗验证方案举例（三）文件控制文件控制：列出所使用到的相关文件及存放地点清洗验证部位的确定清洗验证部位的确定：明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有所有可能的地方。建议将设备示意图附在清洗方法后，用彩笔标出能清洗
18、的设备及管道，便于清洗及检查清洗验证方案举例（四）验证的时间进度取样位置：在图纸中用彩笔准确的标出取样部位取样方法：详细介绍取样工具、表面取样、淋洗水取样的取样方法并予以确认清洗验证方案举例（五）检测方法：详细介绍总残留量检测、微生物残留、目测检查的检查方法清洁程序和方法：清洁程序清洁程序和方法：清洁程序 详细描述各清洁步骤，包括：拆卸、预洗检查、清洗、淋洗、干燥、储存、装配，并附相应清洗记录清洗方法：1.用纯化水在规定条件下的清洗；2.用清洗剂在规定条件下的清洗；3.用酸或碱液在规定条件下的清洗清洗验证方案举例（六）可接受标准：详细列出目测检查、化学残留可接受限度、微生物残留可接受标准的具体
19、标准验证结论及评价：根据验证结果做出相应结论，并对验证过程进行评价，定出下次验证时间附件：将验证中所使用的图纸、图表、记录、报告作为附件收录，以作为对验证结果的支持。附件应包括：验证过程中对所出现的偏差进行相应处置的报告人员培训：对具体实施验证的人员进行培训，以确保能够正确按验证方案要求进行各项验证操作，并保持培训记录清洗验证方案举例（七）验证实施：根据验证方案要求开展各项验证工作，并保持各项验证记录出具验证报告：验证结束后，根据验证结果及时出具验证报告，并报给验证工作负责人批准。验证报告至少包括下列内容：清洗验证报告XXX结晶罐清洁验证报告编号：XXXXXX封面内容：包括文件名称、编号、起草人、审核人、批准人及日期验证的目的清洗验证的范围验证的时间（起始结束）可接受的标准及验证的结果结论清洁验证的微生物要求细菌总数计数的限度是接触药品的表面：25cfu/25非接触药品表面：100cfu/25结束结束