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1、肝内胆汁淤积症诊治专家共识 解读0203040506070809流行病学分类和病因发病机制病理学临床表现和实验室诊断影像学和内镜检查诊断治疗-Contents目录01定义-定义-Chapter1 1胆汁淤积和肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志.2015,8(5):402-406.肝内胆汁淤积（IHC）胆汁淤积是指胆汁合成、分泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群，按照发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。胆汁淤积cholestasisIHCIHC是指肝内胆汁酸代谢和转运障碍，早期往往无
2、不适症状，仅表现为血清碱性磷酸酶（ALPALP）和-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，以后可表现为乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等。IHC常见于胆汁淤积性肝病（CLD）、妊娠相关肝内胆汁淤积、新生儿肝内胆汁淤积以及遗传代谢相关胆汁淤积等。肝内胆汁淤积不等同于黄疸包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积胆汁淤积早期，仅有ALP和GGT和胆汁酸升高，可不一定出现黄疸，通常只有当胆红素超过34.2mol/l临床上才显现黄疸黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌和排泄正常，如遗传性高胆红素血症（Gilbert综合征、
3、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等）和溶血性疾病，这些患者仅有胆红素升高，而ALP和GGT和胆汁酸并不升高。黄疸肝内胆汁淤积（IHC）Erwin Kuntz,H.-D.K.,HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS.Springer Medizin Verlag Heidelberg,2008，224，236-238.黄疸肝内胆汁淤积胆汁淤积性黄疸流行病学-Chapter2 21)肝内胆汁淤积的流行病学2)肝内胆汁淤积的危害1.1 IHC在多种肝脏疾病中均占相当比例Bortolini M,et al.Drug Invest
4、 1992;4:83-89.一项欧洲的多中心研究，分析2520例新诊断为慢性肝病患者的肝内胆汁淤积发生率0%20%40%60%80%67%55%54%53%35%32%43%IHC发生率%原发性硬化性胆管炎自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝管炎药物性肝损害酒精性肝炎病毒性肝炎肝硬化1.2 中国慢性病毒性肝炎患者肝内胆汁淤积的横断面研究介绍试验类型：多中心、单次访视、横断面流行病学研究试验目的：了解中国大型医院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或慢性丙型肝炎）患者中肝内胆汁淤积指标（IHC）异常的情况，并且评价其与病程、肝纤维化程度、Child-Pugh分级、肝功能之间的关系研究对象：我国大城市大型综合
5、性医院传染病科的CVH 住院患者研究方法：医师收集CVH患者人口统计学、肝炎病史和实验室检查结果如ALP、GGT、HA、IV型胶原、TBil等数据入组人数：1000人 研究中心：5个研究终点主要终点：中国大型综合性医院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎）出院患者中，异常ALP或GGT所占比例。次要终点：异常ALP或GGT与纤维化、Child分级、肝功能的关联1000名患者入院时一般情况：年龄、性别、HBV/HCV病程TBil肝纤维化指标：HA、IV胶原出院时Child分级：PT、Alb、TBil、（肝性脑病、腹水）ALP、GGT、BA、ALT、AST研究结果：56%的病毒性肝炎患者出院
6、时肝内胆汁淤积（IHC）特异性指标仍未恢复正常0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%ALP或GGTGGTALP56.17%46.44%25.58%肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.研究结论：ALP/GGT异常患者肝纤维化/肝硬化B/C级比例更高ALP或GGT升高ALP或GGT正常010203040506070809037.620.162.479.9肝纤维化未纤维化患者比例，%ALP或GGT升高ALP或GGT正常010203040506025.838.956.948.717.
7、412.5肝硬化A级肝硬化B级肝硬化C级卡方检验：p1ULN 特征性早期表现GGT1ULN 敏感性最高ALP的浓度常因种族、年龄、性别、身高、体质量、吸烟及饮酒等因素不同而有一定的差异。血清GGT的升高见于大多数肝胆疾病，但增高明显主要见于胆管病变、酒精性和肝胆系统肿瘤，GGT的增高比其他肝脏酶出现得更早，持续时间更长，在肝脏酶中敏感性最高，但其特异性却比较低。肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志 2015;8(5):402-406.特异性指标ALP和GGTALP升高GGT升高1.Erwin Kuntz,H.-D.K.,HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS.S
8、pringer Medizin Verlag Heidelberg,2008.ISBN 978-3-540-76838-82.万学红，卢雪峰,诊断学.人民卫生出版社,2014.第8版.来源：肝脏骨骼肾脏小肠胎盘对诊断IHC的意义：提示IHC重要的指标正常并不能排除IHC正常参考值：40-110U/L根据性别、年龄等因素会有所不同其他：单此项升高并不能确定IHC来源：肝脏肾脏胰腺对诊断IHC的意义：比ALP敏感6倍结合ALP升高可确定IHC正常参考值：50U/L根据性别、年龄等因素会有所不同其他：在肝炎恢复期亦可升高，提示肝细胞再生以及肝脏处于“易损”阶段单此项升高并不能确定IHCALP是反应肝
9、内胆汁淤积的重要指标ALPALP表达于肝细胞和胆管细胞的表达于肝细胞和胆管细胞的顶端，并大量分泌于胆汁中顶端，并大量分泌于胆汁中1 1。导致肝源性ALP返流回血清中，血液中ALP升高ALPALP由肝细胞合成分泌至胆道排由肝细胞合成分泌至胆道排泄泄2 2、3 3、4 4当肝细胞受损，胆管内压增高，当肝细胞受损，胆管内压增高，胆道排泄减少胆道排泄减少2 2、3 3、4 4肝内胆系解剖53、马自梅.中国临床新医学 2012;5(8):774-775.4、李小毓.中国医疗前言 2013;8(1):77.5、Dame Sheila Sherlock.Diseases of the liver and B
10、iliary System.2013年1月第1版。1、陆伦根等.胆汁淤积性肝病.2007年7月第1版.北京：人民卫生出版社.167.2、Alvaro D HEPATOLOGY.2000;32:174-184.胆汁淤积患者伴有血清胆汁酸、ALP、GGT、明显升高，其中以ALP反应胆汁淤积的特异性最高。肝内胆汁淤积指标：GGT 1、陆伦根.胆汁淤积性肝病.2007年7月第1版；2、Dame Sheila Sherlock.Diseases of the liver and Biliary System.2013年1月第1版。胆汁分泌装置2血清谷氨酰转肽酶(GGT)由肝细胞线粒体产生1、2、3当肝细
11、胞一旦受损，胆管内压增高，胆汁排泄障碍，使血液中GGT升高1、2、3存在于肝细胞的毛细胆管膜一侧和整个胆管系统，是胆淤最敏感的肝酶1、2、3C:小胆管的超微结构；N:细胞骨架和细胞器紧密相连GGT的主要意义在于确认ALP升高为肝源性GGT在大部分肝胆疾病中都会升高，特别是原发或继发性肝癌肿瘤细胞浸润肝脏、肝内外胆道梗阻、酒精性肝病血清中的GGT主要来自于肝胆系统，检测GGT水平主要价值在于排除因骨骼疾病和儿童生长导致的ALP水平升高，辅助确认ALP的升高为肝源性。1.Sotil EU,et al.Clin Liver Dis 2004;8:41-54.2.Zhang HQ,et al.Am J
12、 Respir Cell Mol Biol 2009;41:509515.实验室检查胆红素胆汁淤积引起的胆红素升高以直接胆红素升高为主，间接胆红素升高主要是溶血（红细胞破坏过多）、Gilbert征等。肝细胞损害引起的黄疸，直接和间接胆红素均可升高，但一般直接胆红素升高比间接胆红素升高的幅度大肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志 2015;8(5):402-406.胆汁淤积肝细胞损害Gilbert征直接胆红素-间接胆红素-实验室检查自身抗体肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志 2015;8(5):402-406.有助于明确病因抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（ASMA）抗肝
13、肾微粒体抗体（LKM）抗肝细胞胞浆抗原1型抗体（LC-1）抗可溶性肝抗原抗体（SLA/LP）抗Sp100抗体抗线粒体抗体（AMA）1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.2.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases.J Hepatol 2009;51(2):237-267.3.IJ Beckingham.ABC OF LIVER,PANCREAS AND GALL BLADDER.BMJ Books.2001IH
14、CIHC可以分为早期和黄疸期而通常所认识的IHCIHC仅为IHCIHC的显性黄疸期肝内胆汁淤积的全程（全程伴有ALP/GGTALP/GGT异常，ALT/ASTALT/AST异常）早期隐形黄疸期显性黄疸期重度黄疸期恢复期早期仅ALP，GGT异常TBil34umol/L显性黄疸TBil严重升高重度黄疸TBil恢复正常IHC早期约有1/4的患者可无症状，仅表现为ALP、GGT的升高指标肝炎胆汁淤积或梗阻肝炎+胆汁淤积或梗阻ALP正常升高升高GGT正常升高升高ALT升高正常升高不同的肝脏疾病下，各酶的异常情况不同3.IJ Beckingham.ABC OF LIVER,PANCREAS AND GAL
15、L BLADDER.BMJ Books.2001肝细胞型与胆管细胞型IHC的发病机制不同引起的生化指标改变也不同肝细胞型IHC胆管细胞型IHCALP和GGT升高为主要特点2ALT、AST正常或轻中度升高1,31.万学红，卢雪峰,诊断学.人民卫生出版社,2014.第8版，363-371.2.张福奎.中国医学前沿杂志（电子版），2012,4（7）：46-513.陆伦根胆汁淤积性肝病人民卫生出版社 2007.p125，172.肝细胞损伤胆汁生成分泌障碍胆汁淤积ALT，AST升高1酒精肝GGT升高1肝细胞坏死胆汁淤积胆汁流动障碍胆管上皮细胞受损病变起始于胆管细胞病变起始于肝细胞ALP、GGT升高1影像
16、学和内镜检查-Chapter7影像学和内镜检查A简简便便易易行行，通通常常是是用用来来鉴鉴别别有有无无肝肝内内、外外胆胆管管扩扩张张的的首首选选方方法法，但但在在某某些些疾疾病病如如PBCPBC中中所所观观察察到到的的胆胆道道异异常常有有可可能能被被漏漏诊诊，而而且胆总管下端及胰腺通常显示不清晰且胆总管下端及胰腺通常显示不清晰腹部超声检查腹部超声检查B对对于于胆胆道道梗梗阻阻性性病病变变有有重重要要诊诊断断价价值值，MRCPMRCP是显示胆道系统安全而又准确的检查是显示胆道系统安全而又准确的检查腹部腹部CTCT及腹部磁共振及腹部磁共振MRCPMRCPC诊断率高，在检测胆道结石及引起肝外胆道梗阻
17、的病变方面与MRCP相当，在内镜中心其可先于MRCP检查经内镜逆行性胰胆管造影术ERCP肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志 2015;8(5):402-406.诊断-Chapter8ALP和GGT水平1ULN即可初步判断存在IHC肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志 2015;8(5):402-406.ALP1ULN，GGT1ULN结合病史、体格检查等明确IHC的病因超声排除肝内、外胆管扩张腹部CT，腹部磁共振（MRCP,ERCP）排除胆道梗阻性病变初步诊断为初步诊断为IHCIHCAMA：抗线粒体抗体MRCP：磁共振胰胆管成像ERCP：经内镜逆行性胰胆管造影术AMA，
18、肝组织活检等肝内胆汁淤积症的诊断标准1.Nguyen KD,et al.World J Gastroenterol.2014 Jul 28;20(28):9418-262.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志 2015;8(5):402-406.u 出现黄疸和瘙痒等症状前，患者可持续无症状渐进性胆汁淤积多年1u 初步诊断标准：ALP超过正常上限1倍，且GGT超过正常上限1倍2肝内胆汁淤积和黄疸的鉴别诊断IHC黄疸包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积。1/4的IHC患者早期无症状可仅表现为ALP和GGT异常。血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象。黄疸黄疸IHCIHC早期早
19、期IHCIHC黄疸期黄疸期ALP-GGT-TBil-常见实验室指标异常情况2：肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015 年第8卷第5期402-406页治疗-Chapter91)治疗目标及原则2)常见治疗药物及特点3)腺苷蛋氨酸的作用机制及其在IHC中的应用IHC的治疗以延缓疾病进展为最终目标延缓疾病进展缓解症状改善肝功能肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志 2015;8(5):402-406.2014 mims Gsstroenterology&Hepatology Guide.P60.Halegoua-De Marzio,D.and H
20、.W.Hann,Then and now:the progress in hepatitis B treatment over the past 20 years.World J Gastroenterol,2014.20(2):p.401-13.European Association for Study of,L.,EASL Clinical Practice Guidelines:management of hepatitis C virus infection.J Hepatol,2014.60(2):p.392-420.同时改善以下五项IHC相关指标：AKP、GGT、Tbil、ALT
21、、AST。缓解IHC相关症状，尤其是：皮肤巩膜黄染、纳差乏力、皮肤瘙痒、尿色加深。延缓患者肝纤维化、肝硬化、肝癌的进程，甚至是延长患者生存率。肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2015）中指出IHC的治疗目标：早期诊断和及早治疗把握治疗时机：从干预肝功能指标异常开始早期无症状的IHC患者：可以仅表现为ALP和GGT升高。随着IHC的进展：总胆红素（TBil），ALT&AST可能升高。ALP、GGT隐性黄疸 TBil2UNALP、GGT 显性黄疸TBil 2ULNALP、GGT重度黄疸TBil 5ULNEuropean Association for the Study of the Liver,EA
22、SL Clinical Practice Guidelines:management of cholestatic liver diseases J Hepatol,2009.51(2):p.237-67.EASL Clinical Practice Guidelines:management of cholestatic liver diseases.J Hepatol,2009.51(2):p.237-67.肝内胆汁淤肝内胆汁淤积的全的全过程（程（ALP/GGT ALP/GGT 异常，异常，ALT/ASTALT/AST常异常）常异常）ALP或者GGT异常即可启动IHC的治疗早期隐形黄疸期显
23、性黄疸期重度黄疸期恢复期早期仅ALP，GGT异常TBil34umol/L显性黄疸TBil严重升高重度黄疸TBil恢复正常采取全病程治疗原则:持续降低患者ALP、GGT我国慢性病毒性肝炎患者肝内胆汁淤积的横断面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院时，ALP或GGT仍然异常治疗肝内胆汁淤积需要关注患者出院后ALP、GGT的下降与长期恢复针对患者的严重程度进行全病程治疗：采用静脉治疗快速改善，口服序贯治疗持续改善症状、指标成军 EASL POSTER.2015全病程治疗可持续降低患者的胆汁淤积指标治疗肝内胆汁淤积需要随访患者出院后的ALP、GGTData on file.住院治疗出院治疗患者症状
24、、指标相对严重，ALPGGT下降缓慢通常针剂治疗院内治疗时间有限，出院后ALPGGT可能并未降至正常范围通常需要口服序贯治疗序贯治疗的在全病程治疗中的优势李坪等.实用乡村医生杂志 2003;10(6):2-4.1234缩短住院时间，降低院内感染率降低医院费用节约国家医疗资源减少耐药及不良反应以抗生素的序贯治疗为例序贯治疗的原则1.Shah PM.Sequential or switch treatmentwhich criteria should be fulfilled?Int J Anti Age.2000,16:301-302.2.吴菊芳.中国实用儿科杂志 2003;18(4):193-
25、194.同一种药物剂型的转换，即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服1。序贯治疗必须满足以下两个条件2：制剂因素制剂因素序贯治疗的口服制剂必须有较高的生物利用度及有效性患者因素患者因素患者必须有良好的胃肠道功能，能够吸收及耐受口服药物IHCIHC的常见治疗药物及应用范围肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志 2015,8(5):402-406常用药物应用范围S-腺苷蛋氨酸（SAMe）可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC熊去氧胆酸（UDCA）临床推荐其用于胆管细胞型胆汁淤积性肝病甘草酸类制剂对各种原因引起的IHC，尤其是对于伴有明显炎症的患者有较好的疗
26、效肾上腺糖皮质激素和其他免疫抑制剂用于急性淤胆性肝炎，药物性肝病及自身免疫性肝炎、肝衰竭早期患者，部分有较好疗效其他（考来烯胺、阿片受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂）缓解IHC时的瘙痒症状IHC发病机制与S-腺苷蛋氨酸的重要药理作用膜流动性降低肝细胞骨架改变胆汁分泌调节异常紧密连接损伤胆管阻塞胆汁酸(BA)浓度增加胆汁淤积氧化应激、肝细胞损伤、肝脏纤维化转甲基转硫基转丙氨基恢复膜的流动性恢复Na+-K+-ATP酶活性恢复Na+-H+转动活动促进胆汁的流动和排泄促进肝细胞再生防止或减轻肝细胞损伤促进BA的硫酸化途径转化、减少BA的累积增加GSH、牛磺酸浓度，实现抗氧化、解毒其它：抑制TNF的表达
27、，降低损伤；增加SOD活性、对抗纤维化；修复线粒体GSH转运系统，降低炎性细胞因子的毒性作用，并增加DNA的甲基化；抗抑郁21.陆伦根.胃肠病学.2005,10(3):188-191.22.彭亮，等.临床消化病杂志.2009,21(3):143-145.指南推荐S-腺苷蛋氨酸的治疗剂量适用于：可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC用法用量：维持治疗使用S-腺苷蛋氨酸片，每日1000mg-2000mg，口服。初始治疗使用注射用S-腺苷蛋氨酸，每日500mg-1000mg，肌肉或静脉注射，共两周。胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015年更新）.临床肝胆病杂志.2015(3
28、1)10:1563-1574腺苷蛋氨酸在几种常见IHC中的应用病毒性肝炎合并胆汁淤积01酒精性肝病合并胆汁淤积02非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积03妊娠肝内胆汁淤积（ICP）04药物性胆汗淤积性肝病05S-腺苷蛋氨酸在病毒性肝炎合并胆汁淤积中的疗效评价Fiorelli G,et al.Current therapeutic research 1999;60(6):335-348.研究设计：640例IHC患者S-腺苷蛋氨酸组剂量1组S-腺苷蛋氨酸组剂量2组S-腺苷蛋氨酸,500mg/d7天S-腺苷蛋氨酸,800mg/d7天生化指标检测N=338N=302一项多中心、随机、对照研究S-腺苷蛋氨酸快
29、速治疗IHC快速起效1周降低TBilS-腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周降低TBil有显著性差异500mg/d800mg/d0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.53.44.02.52.9治疗前治疗1周后总胆红素，mg/dl500mg/d800mg/d0.00.51.01.52.02.51.52.01.21.4治疗前治疗1周后结合胆红素，mg/dlp0.01p0.01p0.01p0.01N=338N=302N=338N=302Fiorelli G,et al.Current therapeutic research 1999;60(6):335-348.S-腺苷蛋氨酸快速治
30、疗IHC快速起效1周降低ALP和GGTS-腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周降低ALP和GGT有显著性差异500mg/d800mg/d0.050.0100.0150.0200.0250.0300.0259.5276.5217.0234.0治疗前治疗1周后ALP,U/Lp0.01p0.01500mg/d800mg/d0.050.0100.0150.0200.0250.0300.0350.0240.7303.4195.1218.0治疗前治疗1周后GGT,U/Lp0.01p0.01N=338N=302N=338N=302Fiorelli G,et al.Current therapeutic rese
31、arch 1999;60(6):335-348.S-腺苷蛋氨酸快速治疗IHC快速起效1周降低ALT和ASTS-腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周即开始降低ALT和AST500mg/d800mg/d75.080.085.090.095.0100.096.092.084.084.0治疗前治疗1周后ALT,U/L500mg/d800mg/d0.020.040.060.080.0100.0120.0140.0104.0116.096.0110.0治疗前治疗1周后AST,U/Lp0.01p0.01p0.01p0.01N=338N=302N=338N=302Fiorelli G,et al.Current
32、therapeutic research 1999;60(6):335-348.S-腺苷蛋氨酸在病毒性肝炎合并胆汁淤积中的长期疗效评价研究设计：秦波等.中华肝脏病杂志 2000;8(3):158-160.110例淤胆型肝炎和急、慢性肝炎合并肝内胆汁淤积性病毒性肝炎患者S-腺苷蛋氨酸组门冬氨酸钾镁组S-腺苷蛋氨酸,1000mg/d疗程4周门冬氨酸钾镁，20ml/d疗程4周每周定期观察患者症状，体征，并分别于2、4周（淤胆型肝炎和急性肝炎）和2、4、6周（慢性肝炎）复查肝功能，治疗前后查血常规、血小板计数、尿常规和肾功能。N=55N=55一项随机、对照研究S-腺苷蛋氨酸强效治疗IHC2周显著降低T
33、Bil达50%慢性病毒性肝炎患者经S-腺苷蛋氨酸治疗2周，TBil下降50%，继续治疗则进一步改善。TBil（mol/L）50%N=23秦波等.中华肝脏病杂志 2000;8(3):158-160.S-腺苷蛋氨酸强效治疗IHC2周有效降低ALT和AST慢性病毒性肝炎患者经S-腺苷蛋氨酸治疗2周，ALT降低40%，AST降低51%。随着治疗时间的延长，ALT和AST逐步好转，并趋于正常值。ALT（U/L）AST（U/L）40%51%N=23N=23秦波等.中华肝脏病杂志 2000;8(3):158-160.S-腺苷蛋氨酸强效治疗IHC2周有效降低ALP慢性病毒性肝炎患者经S-腺苷蛋氨酸治疗2周，A
34、LP下降12%，随着治疗时间的延长，ALP进一步下降。ALP（U/L）12%N=23秦波等.中华肝脏病杂志 2000;8(3):158-160.S-腺苷蛋氨酸显著提高HCV病毒学应答率HCV无应答患者，应用S-腺苷蛋氨酸后部分发生病毒学应答早期应用S-腺苷蛋氨酸后，HCV无应答患者的早期病毒载量降低Jordan J.Feld,et al.Gastroenterology 2011;140:830-839.S-腺苷蛋氨酸改善HCV无应答患者的早期病毒学应答和干扰素刺激基因诱导Jordan J.Feld，et al入选标准18岁以上（21例慢性HCV患者进入统计分析）至少3个月联合治疗（IFN或p
35、egIFN+利巴韦林）且未达到早期病毒学应答（治疗12周后HCV RNA定量检测降低2个对数级）基因1型丙肝感染洗脱期S-腺苷蛋氨酸1600mg/d,口服2 周疗程 ApegIFN-2a 180g 皮下注射.每周;利巴韦林1000-1200mg/d，口服2 周 48周4 周第一阶段0-48小时第二阶段7-14天 疗程 B pegIFN-2a 180g 皮下注射.每周;利巴韦林1000-1200mg/d,口服，s-腺苷蛋氨酸1600mg,口服第一阶段0-48小时第二阶段7-14天主要终点:加用S-腺苷蛋氨酸后，第一、第二阶段病毒下降的程度研究设计24例患者入选，其中3例仅完成疗程A，其余21例患
36、者进入疗程BJordan J.Feld,et al.Gastroenterology 2011;140:830-839.第二阶段（7-14天）：S-腺苷蛋氨酸联用组病毒的降幅显著增加第一阶段（0-48小时）：S-腺苷蛋氨酸联用组与非联用组其HCV RNA的降低无显著差异结果N=20N=20N=20N=20Jordan J.Feld,et al.Gastroenterology 2011;140:830-839.ISG15 折叠诱导疗程 Bvs疗程A曲线下面积 P=0.007S-腺苷蛋氨酸显著增加外周血单核细胞中干扰素刺激基因的诱导。干扰素刺激基因结果注：RVR：快速病毒学应答；cEVR：完全早
37、期病毒学应答；pEVR：部分早期病毒学应答；SVR：持续病毒学应答0h 8h 24h 48h 7d 14d不是所有患者都完成24周随访，n=4达到SVR,n=3治疗结束时应答，但未完成24周随访(SVR 最小19%-最大33%)。患者比例%6050403020100course A:N=20;course B:N=20Jordan J.Feld,et al.Gastroenterology 2011;140:830-839.S-腺苷蛋氨酸及 甜菜碱改善慢性HCV无应答患者的早期病毒学应答Fililpwicz M,et al.PLoS ONE 5(11):e15492.doi:10.1371/j
38、ournal.pone.0015492.29例患者随机分为两组：A组首先接受一周s-腺苷蛋氨酸(1200 mg/d)及甜菜碱(6 g/day),后加用标准剂量抗病毒药联合治疗。B组首先抗病毒治疗一周后加用相同剂量s-腺苷蛋氨酸及甜菜碱。S-腺苷蛋氨酸及甜菜碱改善慢性HCV无应答患者的早期病毒学应答研究设计Fililpwicz M,et al.PLoS ONE 5(11):e15492.doi:10.1371/journal.pone.0015492.图I：A组基线HCV RNA载量高于B组p=0.017 图II：A组中s-腺苷蛋氨酸及甜菜碱先治疗一周后HCVRNA载量无明显减少。图III：A组
39、（s-腺苷蛋氨酸及甜菜碱预处理组）在早期HCVRNA载量较B组降低明显，但后期两组无明显差异。S-腺苷蛋氨酸及甜菜碱改善慢性HCV无应答患者的早期病毒学应答结果IIIIIIFililpwicz M,et al.PLoS ONE 5(11):e15492.doi:10.1371/journal.pone.0015492.A组患者：N=13N=13N=16S-腺苷蛋氨酸针剂+片剂序贯治疗病毒性肝炎合并IHC的疗效评价I期4周II期4周28个中心289例慢性病毒性肝炎伴胆汁淤积患者141例患者s-腺苷蛋氨酸1000mg,静脉注射,每天一次148例患茵陈素30ml,静脉注射,每天一次口服s-腺苷蛋氨酸
40、0.5g，每天两次评估生化指标：AST,ALT,STB,SCB口服茵陈素加6粒丹参酮，每天一次一项多中心、开放式、随机对照试验研究设计：Wang BE.Clin Drug lnvest 2001;21(16):765-773.S-腺苷蛋氨酸针剂针剂+片剂序贯治疗片剂序贯治疗持续降低病毒性肝炎合并持续降低病毒性肝炎合并IHC患者患者TBilWang BE.Clin Drug lnvest 2001;21(16):765-773.S-腺苷蛋氨酸序贯治疗可以持续降低病毒性肝炎合并IHC患者TBil，能有效避免黄疸及TBil对肝脏的损伤。治疗时间（天）*P0.014-3-2-1-0-142842总胆红
41、素浓度几何均数(mg/dl)*56*S-腺苷蛋氨酸传统中药（茵陈素）结合胆红素浓度几何均数(mg/dl)2-1.5-1-0.5-0-14284256*S-腺苷蛋氨酸传统中药（茵陈素）治疗时间（天）S-腺苷蛋氨酸针剂针剂+片剂序贯治疗片剂序贯治疗显著降低病毒性肝炎合并显著降低病毒性肝炎合并IHC患者患者ALP、GGTGGT(U/L)ALP(U/L)Wang BE.Clin Drug lnvest 2001;21(16):765-773.S-腺苷蛋氨酸序贯治疗可以持续降低病毒性肝炎合并IHC患者ALP、GGT水平腺苷蛋氨酸传统中药020406080100120140160134.4128.988.
42、6100.3治疗前治疗8周腺苷蛋氨酸传统中药020406080100120140121.7119.664.877.5治疗前治疗8周*,#*,与基线相比，p=0.001;#,组间相比，p0.0534%22%47%35%S-S-腺苷蛋氨酸在几种常见IHC中的应用病毒性肝炎合并胆汁淤积01酒精性肝病合并胆汁淤积02非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积03妊娠肝内胆汁淤积（ICP）04药物性胆汗淤积性肝病05S-腺苷蛋氨酸明显逆转乙醇导致的肝脏形态学损害乙醇组：大泡性肝细胞脂肪变乙醇+腺苷蛋氨酸组：小泡性肝细胞脂肪变n乙醇组：乙醇灌胃，13g/kg/d，持续一个月；乙醇+S-腺苷蛋氨酸组：乙醇+S-腺苷蛋氨
43、酸1g/kgn实验结束肝脏切片HE染色，观察肝脏的形态学改变n 结果表明：乙醇+S-腺苷蛋氨酸组图片中脂肪所占的面积明显低于乙醇组（P0.05）Bardag-Gorce F,et al.Exp Mol Pathol.2010;88(3):380387.S-S-腺苷蛋氨酸能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性腺苷蛋氨酸能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性乙醇+腺苷蛋氨酸组S-腺苷蛋氨酸显著改善酒精性肝硬化患者的肝功能p0.01p0.01祝梅君等，现代实用医学.2002年第14卷第5期第250-251页.生化指标一项随机对照研究纳入酒精性肝硬化患者131例，分为S-腺苷蛋氨酸组（61例；S-腺苷蛋氨酸1
44、000mg/天，静注）和对照组（71例；复方丹参注射液20ml/天，静滴）。结果显示S-腺苷蛋氨酸组相比对照组显著降低酒精性肝硬化患者的AST，-GT和TB（P0.01）。TBilS-腺苷蛋氨酸组（n=61）S-腺苷蛋氨酸显著改善酒精性肝硬化患者的肝功能p0.05对照组思美泰组01020304050607080无效有效显效疗效标准：显效:疗程结束时临床症状消失或明显好转,TB、-GT、ALT、AST、MCV 降至正常范围者,而PreA 升至正常范围;有效:疗程结束时症状好转,上述指标除 PreA 外,比治疗前降低 50%以上;无效:疗程结束时达不到以上标准或病情加重者。有效率(%)患者例数(n
45、)祝梅君等，现代实用医学.2002年第14卷第5期第250-251页.腺苷蛋氨酸组（n=70）（n=70）（n=61）（n=61）一项随机对照研究纳入酒精性肝硬化患者131例，分为腺苷蛋氨酸组（61例；S-腺苷蛋氨酸1000mg/天，静注）和对照组（71例；复方丹参注射液20ml/天，静滴）。结果显示S-腺苷蛋氨酸组改善酒精性肝硬化患者的肝功能指标的有效率显著高于对照组（P0.05）。S-S-S-腺苷蛋氨酸可显著延长肝硬化患者生存率一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验Jose M.Mato,et al.J Hepatology 1999;30:1081-1089 123名酒精性肝硬化患者
46、S-腺苷蛋氨酸组（n=62）安慰剂组（n=61）400mg,tid,口服，2年400mg,tid,口服，2年定期监测生化指标总体死亡/肝移植发生率研究设计S-腺苷蛋氨酸可显著延长肝硬化患者生存率Child A&B亚组分析：腺苷蛋氨酸长期治疗可显著延长患者生存率P=0.046累积生存率S-S-腺苷蛋氨酸安慰剂95%CI：0.76-0.9695%CI：0.56-0.81生存时间（月，到死亡或肝移植的时间）排除Child C级患者后，安慰剂组的总体死亡率/肝移植率显著高于腺苷蛋氨酸组（p=0.025）且2组的两年生存曲线（定义为死亡或肝移植时间）差异也存在统计学意义（P=0.046）Jose M.M
47、ato,et al.J Hepatology 1999;30:1081-1089 n=62n=61腺苷蛋氨酸在几种常见IHC中的应用病毒性肝炎合并胆汁淤积01酒精性肝病合并胆汁淤积02非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积03妊娠肝内胆汁淤积（ICP）04药物性胆汗淤积性肝病05非酒精性脂肪性肝病合并肝内胆汁淤积的治疗药物治疗伴有胆汁淤积者选用UDCA和/或腺苷蛋氨酸中华医学会肝病学分会等.胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识.2015版.S-腺苷蛋氨酸治疗非酒精性脂肪性肝病疗效观察廖柏明.肝脏 2011;16(4):350-351.62例非酒精性脂肪性肝病患者S-腺苷蛋氨酸组对照组S-腺苷蛋氨酸,1000m
48、g/d疗程8周维生素C,600mg/d疗程8周观察症状变化：右上腹胀痛或刺痛不适，乏力等；血脂变化：甘油三酯、总胆固醇肝功能变化：ALT,ASTN=31N=31一项随机、对照研究研究设计：S-腺苷蛋氨酸能够有效治疗非酒精性脂肪性肝病总有效率(%)100908070605040302010090.332.3P0.05S-腺苷蛋氨酸治疗NAFLD有效率高S-腺苷蛋氨酸安慰剂血脂(mol/L)8765432102.07S-腺苷蛋氨酸治疗NAFLD改善患者血脂S-腺苷蛋氨酸安慰剂2.56.056.86*与治疗前比P0.05#与对照组比P0.0552.15S-腺苷蛋氨酸安慰剂78.4560.1588.4
49、6*#*#S-腺苷蛋氨酸治疗NAFLD改善患者生化指标1009080706050403020100ALT（U/L）AST（U/L）*#*#甘油三酯总胆固醇N=31N=31N=31N=31N=31N=31廖柏明.肝脏 2011;16(4):350-351.S-腺苷蛋氨酸治疗非酒精性肝病的疗效观察-2Virukalpattigopalratnam MP,et al.J Indian Med Assoc 2013;111(12):856-9.研究设计：224例非酒精性肝病相关IHC患者S-腺苷蛋氨酸，8001000mg/d疗程6周评价：医生满意度对相关症状的缓解对生化指标的改善药物经济学一项多中心、
50、前瞻性观察研究S-腺苷蛋氨酸显著改善肝脏相关生化指标S-腺苷蛋氨酸治疗可以显著患者IHC生化指标（p0.005）治疗前治疗后507090110130150170190210230250230.6165.25151.4890.79124.462.11130.8261.55ALPGGTALTAST生化指标，u/l治疗前治疗后1.001.502.002.503.003.504.004.504.002.402.181.61STBSCB生化指标，mg/dlN=224N=224N=223N=223Virukalpattigopalratnam MP,et al.J Indian Med Assoc 201