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1、中国晚期原中国晚期原发性肺癌性肺癌诊治治专家家共共识解解读(2016年版年版)海南省人民医院海南省人民医院董董 文文主要内容主要内容辅助助检查常常见的的恶性性肿瘤之一，瘤之一，国家癌症中心国家癌症中心2015年年发布的我国肺癌布的我国肺癌5年（年（0611年）：年）：男性占男性占恶性性肿瘤第瘤第2位；女性居第位；女性居第4位位初初诊时57的肺癌已的肺癌已经发生了生了远处转移移晚期肺癌治晚期肺癌治疗是重要是重要组成部分成部分肺癌的分子肺癌的分子遗传学研学研究取得了究取得了显著著进展展基于基于遗传特征的分子特征的分子分型使晚期肺癌的治分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子步入了个体化分子靶向治靶向治
2、疗时代代背景背景1胸部症状刺激性干咳、咯血、胸刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促痛、发热、气促声音嘶哑、上腔静脉阻声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合塞综合征、霍纳氏综合征胸腔积液、心包积液征胸腔积液、心包积液转移远处转移至脑、骨、远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官时，可引起相应器官转移的临床表现官转移的临床表现副肿瘤综合征库欣综合征、抗利尿激库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合素分泌异常综合继发增殖性骨关节病、继发增殖性骨关节病、高高 钙血症钙血症警惕肺癌临床表现警惕肺癌临床表现2综合分析血清学肿瘤标志综合分析血清学肿瘤标志物物3联合使用可提高其在临
3、床应用中的敏感度和特异度联合使用可提高其在临床应用中的敏感度和特异度胃泌素释放肽前体胃泌素释放肽前体血清表皮生长因子受体基因突变检测血清表皮生长因子受体基因突变检测4特异度（特异度（%）敏感度（敏感度（%）IPASS10043.1IFUM99.865.7IGNITE97.249.6这可能与肿瘤分期、血液标本的处理、检这可能与肿瘤分期、血液标本的处理、检测方法差异等相关测方法差异等相关NSCLC肿瘤组织都应进行肿瘤组织都应进行EGFR基因突变基因突变检测，但肿瘤标本不可评估，可使用从血检测，但肿瘤标本不可评估，可使用从血液液(血浆血浆)标本中获得的标本中获得的ctDNA进行评估进行评估合理影像学
4、检合理影像学检查查5充分利用内窥镜检充分利用内窥镜检查查6胸腔镜检查胸腔镜检查胸腔镜检查胸腔镜检查诊断及分期诊断及分期诊断及分期诊断及分期均有重要的作用均有重要的作用均有重要的作用均有重要的作用痰细胞学检查经皮肺穿刺活检术浅表淋巴结活检术胸腔穿刺术其他检查技术其他检查技术7肺癌的病理诊肺癌的病理诊断断8标本标本处理处理10中性缓冲福尔马林固定组织，中性缓冲福尔马林固定组织，95乙醇固乙醇固定细胞标本定细胞标本固定液量应为所固定标本体积固定液量应为所固定标本体积10倍倍病理病理诊断诊断小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型瘤及肿瘤类型对于形态
5、学不典型的病例需结合免疫组化对于形态学不典型的病例需结合免疫组化IHC和特和特殊染色殊染色IHC:NapsinA、p63、P40和和CK5/CK6特殊染色特殊染色分子病理检测分子病理检测肿瘤组织标本的采集及病理评估非小细胞肺癌相关分子靶点1EGFR2EML4-ALK3ROS14MET5HER2(Afatinib,曲妥珠单抗)6RET（Cabozantinib）7BRAF(威罗非尼，达拉非尼)8K-RAS分子病理检测流程RT_PCREGFRALK肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测建议对于小活检标本诊断的或不吸烟的鳞癌患者也进行检测EGFR腺癌、含有腺癌成分
6、和具有腺癌分化的NSCLC患者进行ALK融合基因检测ALK检测人群的选择TKI耐药的机制及分子病理检测二次活检Sequist LV,et al.Sci Transl Med 2011;3(75);Adapted from Sequist LV,et al.2012 ASCO.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MRami-Porta R,et al.J Thorac Oncol 2015;10:990-1003.T1a:2cmT1b:2cm,但但3cmT2a:3cm,但但5cmT2b:5cm,但但7cmT3:7cm第第7版版T1a:1cmT1c:2cm,但但3cmT2a:3cm,但但
7、4cmT3:5cm,但但7cmT4:7cm第第8版版T1b:1cm,但但2cmT2b:4cm,但但5cm新截点：新截点：1cm新截点：新截点：4cm升期升期升期升期升期升期肺癌的分肺癌的分期期9T分期调整对比分期调整对比T分期调整累及主支气管7th editionProposal距离隆突T2:2cmT2无论距离隆突多远但未累及隆突T3:2cm距离隆突第8版肺癌T、N、M分期定义备注：红色字体标注第8版的修改(相比于第7版)a任何大小的非常见的表浅肿瘤，只要局限于支气管壁，即使累积主支气管，也定义为T1a。b单发结节，肿瘤最大径=3cm，贴壁型生长为主，病灶中任一浸润病灶的最大径4cm，5cm归
8、位T2b。d大部分肺癌患者的胸腔积液或心包积液是由肿瘤所引起的，但如果胸腔积液的多次细胞学检查未能找到癌细胞，胸腔积液又是非血性和非渗出的，临床判断该胸腔积液与肿瘤无关，这种类型的胸腔积液不影响分期，患者应归类为M0.e包括累积单个远处淋巴结(非区域LN)。Goldstraw P,et al.J Thorac Oncol 2016;11:39-51.原发肿瘤(T)Tx原发肿瘤不能评价；或痰、支气管冲洗液找到癌细胞，但影像学或支气管镜没有可视肿瘤T0没有原发肿瘤的证据Tis原位癌T1T1a(mi)T1aT1bT1c肿瘤最大径3cm，周围为肺或脏层胸膜所包绕，镜下肿瘤没有累及叶支气管以上(即没有累
9、及主支气管)微浸润性腺癌(最小imally invasive adenocarcinoma)b肿瘤最大径1cma肿瘤最大径1，2cm肿瘤最大径2，3cmT2T2aT2b肿瘤最大径3cm，但5cm，或符合以下任何一点c：累及主支气管，但尚未类及隆嵴侵及脏层胸膜部分或全肺有阻塞性肺炎或肺不张肿瘤最大径3，4cm肿瘤最大径4，5cmT3肿瘤最大径5，7cm 或任何大小的肿瘤已直接侵犯下述任何结构之一者：胸壁(包含肺上沟瘤)、膈神经、心包；原发肿瘤同一叶内出现单个或多个卫星结节T4肿瘤最大径7cm 或任何大小的肿瘤直接侵犯了下述结构之一者：膈肌、纵膈、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突；同侧非原
10、发肿瘤所在叶的其它肺叶出现单个或多个结节区域淋巴结Nx区域淋巴结不能评价N0没有区域淋巴结转移N1同侧支气管周围淋巴结和(或)同侧肺门淋巴结和肺内淋巴结转移，包括原发肿瘤的直接侵犯N2同侧纵膈和(或)隆嵴下淋巴结转移N3对侧纵膈、对侧肺门淋巴结，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移远处转移(M)M0无远处转移M1M1aM1bM1c有远处转移对侧肺叶出现的肿瘤结节、胸膜结节、恶性胸腔积液或恶性心包积液d胸腔外单一转移灶e胸腔外多个转移灶(1个或多个远处器官)晚期肺晚期肺癌癌的治疗的治疗10全身治疗为主全身治疗为主病理类型病理类型分子遗传学特征分子遗传学特征机体状态机体状态个体化的治疗策略个体化的治
11、疗策略生存时间生存时间控制疾病进展程度控制疾病进展程度提高生活质量提高生活质量10.1原则原则10.2晚期晚期NSCLC全身治疗全身治疗GFR基因敏感突变基因敏感突变不存在耐药基因不存在耐药基因ALK融合融合基因阳性基因阳性病理分型和分子遗传学特征病理分型和分子遗传学特征GFR基因敏感突变和基因敏感突变和ALK融合融合基因阴性或突变状况未知基因阴性或突变状况未知EOCG01分分2分分3分分含铂两药方案含铂两药方案非铂类两药联合非铂类两药联合联合血管生成抑联合血管生成抑制剂治疗制剂治疗单药化疗单药化疗最佳支持最佳支持治疗治疗选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量选择恰当的局部治疗方法以
12、求改善症状、提高生活质量克唑替尼克唑替尼GFR-TKIs一线治疗一线治疗最佳支持最佳支持治疗治疗一线化疗一线化疗长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇联合铂类长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇联合铂类对于非鳞癌对于非鳞癌NSCLCNSCLC，培美曲塞联合顺铂方案疗效明，培美曲塞联合顺铂方案疗效明显优于吉西他滨联合合顺铂方案，并且耐受性更好显优于吉西他滨联合合顺铂方案，并且耐受性更好替吉奥联合顺铂或卡铂（替吉奥联合顺铂或卡铂（NSCLCNSCLC）紫杉醇紫杉醇(白蛋白结合型白蛋白结合型)联合卡铂（联合卡铂（NSCLCNSCLC）维持治疗维持治疗同药维持同药维持治疗：培美曲塞治疗：培美曲塞非鳞癌非
13、鳞癌NSCLCNSCLC，吉西，吉西他滨也他滨也NSCLCNSCLC换药维持换药维持治疗：多西他赛；培美曲塞（非鳞癌治疗：多西他赛；培美曲塞（非鳞癌NSCLCNSCLC）二线三二线三线化疗线化疗二线化疗可选择的化疗药物：多西他赛和培美曲塞二线化疗可选择的化疗药物：多西他赛和培美曲塞三线治疗可参加临床试验或给予最佳支持治疗。三线治疗可参加临床试验或给予最佳支持治疗。晚期晚期NSCLC的化疗的化疗10.3广泛期广泛期SCLC的治疗的治疗EP(依托泊苷依托泊苷+顺铂顺铂)EC(依托泊苷依托泊苷+卡铂卡铂)IP(伊立替康伊立替康+顺铂顺铂)IC(伊立替康伊立替康+卡铂卡铂)化疗为主化疗为主1.预防性全
14、脑照预防性全脑照射射2.远处转移病灶远处转移病灶控制，一般情控制，一般情况尚好者可行况尚好者可行胸部病变放疗胸部病变放疗化疗有效化疗有效广泛期广泛期SCLC的化疗的化疗EOCG02分分3分分EP、ECIP、IC胸部放疗胸部放疗PCI最佳支持最佳支持治疗治疗单药化疗单药化疗减量化疗减量化疗联合局部联合局部放疗放疗一线化疗一线化疗过程中疾过程中疾病进展病进展难治难治性复性复发发一线化疗一线化疗结束结束3个个月内进展月内进展一线化疗一线化疗结束结束3个月个月以后进展以后进展耐药耐药复发复发敏感敏感复发复发疗效差，疗效差，有效率有效率10预期有效预期有效率约为率约为25临床试验临床试验3m6m内复发内
15、复发6m后复发后复发拓扑替康、伊立替康、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇吉西他滨或紫杉醇初始化疗方案初始化疗方案重重组人血管内皮抑制素：人血管内皮抑制素：长春瑞春瑞滨+顺铂方案一方案一线化化疗的基的基础上上联合恩度，合恩度，能能显著延著延长晚期晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾患者的有效率和中位至疾病病进展展时间贝伐珠伐珠单抗抗紫杉醇紫杉醇+卡卡铂+贝伐珠伐珠单抗抗化化疗之后，再用之后，再用贝伐珠伐珠单抗抗进行行维持治持治疗，能，能显著著延延长晚期非晚期非鳞癌癌NSCLC的的OS和和PFS。培美曲塞培美曲塞+顺铂+贝伐珠伐珠单抗化抗化疗4个周期后用培美曲个周期后用培美曲塞塞+贝伐珠伐珠单
16、抗两抗两药维持持较贝伐珠伐珠单抗抗单药维持更能持更能明明显延延长PFS10.4抗血管生成抗血管生成药物治物治疗10.5非小细胞肺癌靶向及免疫治疗非小细胞肺癌靶向及免疫治疗项目推荐等级适用人群临床应用药物意义EGFR1类推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者；无嗜烟者、小活检标本或混合组织学类型的患者.厄洛替尼（1类推荐）阿法替尼（1类推荐）吉非替尼（1类推荐）敏感位点：19号外显子缺失、21号外显子（L858R,L861）18号外显子（G719X，G719)，20号外显子（S768I）耐药位点：20号外显子插入突变，KRAS突变ALK1类推荐克唑替尼（1类推荐）色
17、瑞替尼（1类推荐）ALK重排FISH阳性ROS12A推荐克唑替尼（2A推荐）ROS1重排FISH阳性PD-L12A推荐pembrolizumab（1类推荐）PDL1 IHC50%EGFRT790M2A推荐EGFR-TKI药物耐药进展后Osimertinib（1类推荐）T790M突变阳性非小细胞肺癌非小细胞肺癌 其他基因变异其他基因变异NCCNNCCN强烈推荐更为广泛的分子检测强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药包括那些已经有针对性药物的罕见突变物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善是改善NSCLCNSCLC治疗的关
18、键因素。治疗的关键因素。基因改变（驱动事件）基因改变（驱动事件）在肺癌中可用的具有抗驱动事在肺癌中可用的具有抗驱动事件活性的靶向药物件活性的靶向药物BRAF V600E突变*非V600E突变的激酶活性以及对这些药物的反应多变威罗菲尼、达拉菲尼 达拉菲尼+曲美替尼MET 高水平扩增或MET 14号外显子跳跃突变克唑替尼RET重排卡博替尼凡德他尼HER2突变曲妥珠单抗（2B）阿法替尼（2B）EGFR基因突变患者治疗策略基因突变患者治疗策略EGFR敏敏感位感位点突点突变变l在一线在一线化疗化疗前前发现发现l在一线在一线化疗化疗时时出现出现厄洛替尼（厄洛替尼（1类）类）*或阿法替尼（或阿法替尼（1类类
19、)*或吉非替尼（或吉非替尼（1类类)*完成或中断原计划完成或中断原计划的化疗，包括维的化疗，包括维持治疗；持治疗；开始厄洛替尼、或开始厄洛替尼、或阿法替尼、或吉阿法替尼、或吉非替尼非替尼进展进展*体能状态体能状态0-4分分 EGFR-TKI耐药后的基因检测耐药后的基因检测-EGFR T790M 检测检测进展无症状有症状T790M检测脑部全身孤立病灶多发病灶l考虑局部治疗考虑局部治疗lOsimertinib(T790M+)1类类推荐推荐l或继续使用厄洛替尼或或继续使用厄洛替尼或阿阿法替尼或吉非替尼法替尼或吉非替尼l考虑局部治考虑局部治lOsimertinib(T790M+)1类类推荐推荐l或继续
20、使用厄洛替尼或继续使用厄洛替尼或或阿阿法替尼或吉非替尼法替尼或吉非替尼l考虑局部治疗、考虑局部治疗、或继续或继续使用厄洛替尼或阿法替尼使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼或吉非替尼治疗治疗l或使用多病灶的替代疗法或使用多病灶的替代疗法T790M+T790M-Osimertinib（奥希替尼）（奥希替尼）l见一线治疗：非鳞非小细见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗，细胞肺癌的治疗，l或或PD-L1表达表达50%参考参考PD-L1阳性非小细胞肺癌阳性非小细胞肺癌的治疗。的治疗。进进展展见下方见下方多发病多发病灶灶如果活检T790M为阴性，考虑血液检测;如果血
21、浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进行基于组织的检测;ALK重排阳性l在一线化疗前前发现l在一线化疗期期间间出现l克唑替尼（1类推荐）*l色瑞替尼（1类推荐）l完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗；l开始克唑替尼、色瑞替尼进展*体能状态0-4分ALK基因重排阳性患者治疗策略基因重排阳性患者治疗策略进展无症状有症状脑部全身孤立病灶多发病灶考虑局部治疗考虑局部治疗继续克唑替尼或继续克唑替尼或色瑞替尼色瑞替尼或或色瑞替尼色瑞替尼*或艾乐替尼或艾乐替尼考虑局部治疗考虑局部治疗继续克唑替尼或继续克唑替尼或色瑞替尼色瑞替尼或或色瑞替尼色瑞替尼*或艾乐替尼或艾乐替尼考虑局部治疗考虑局部治疗继续克唑替尼或
22、继续克唑替尼或色瑞替尼色瑞替尼色瑞替尼或艾乐替尼色瑞替尼或艾乐替尼见多病灶的替代疗法：一线见多病灶的替代疗法：一线治疗：非鳞非小细胞肺治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗胞肺癌的治疗进展ALK-TKI进展后的治疗策略进展后的治疗策略见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗，或PD-L1表达50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。*如果之前未服用色瑞替尼 ROS1重排阳性l克唑替尼进展l见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗（NSCLC 24 25）l或PD-L1表达50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。ROS1
23、基因重排阳性患者治疗策略基因重排阳性患者治疗策略PDL1表达阳性的治疗策略表达阳性的治疗策略PD-L1阳阳性性及EGFR、ALK，ROS1阴性或未知lPembrolizumab（帕母单抗）1类推荐进展l见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗（NSCLC 24 25）lPD-L1表达50%；一线Pembrolizumab（帕母单抗）治疗孤立性孤立性肾上腺上腺转移而肺部病移而肺部病变又可切除的又可切除的NSCLC患者，患者，肾上腺病上腺病变也可以考也可以考虑切除切除。10.6外科外科治疗治疗 化化疗或靶向治或靶向治疗效果好的患者，残存效果好的患者，残存病灶可考病灶可考虑手手术切除切除 单发对侧肺肺转移、移、单发脑或或肾上腺上腺转移的晚期移的晚期NSCLC患者也可行手患者也可行手术治治疗术后可行全后可行全脑放放疗或立体定向放射外科或立体定向放射外科晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛脑转移导致的神经症状姑息放疗全身治疗有效的SCLC患者行PCI可降低广泛期SCLC脑转移发生的风险预防性放疗对于有广泛转移的晚期NSCLC患者，当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用立体定向放射治疗治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶，争取获得潜在的根治效果10.7放射治疗放射治疗辅助助检查总结总结谢谢您的聆听谢谢您的聆听