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1、关于作用于胆碱能受体的药物第一页，本课件共有58页第八章第八章 拟胆碱和抗胆碱药物拟胆碱和抗胆碱药物 Cholinergic Anticholinergic Drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugs cholinergic drugs抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugs anticholinergic drugs第二页，本课件共有58页 传入神经传入神经外周神经外周神经 传出神经传出神经 植物神经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经第三页，本课件共有58页Ach:乙酰胆碱 NA
2、:去甲肾腺素第四页，本课件共有58页o1.拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugso一一.概述概述o乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜突触前膜 突触间隙突触间隙 突触后膜突触后膜第五页，本课件共有58页第六页，本课件共有58页o乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成o乙酰胆碱的代谢乙酰胆碱的代谢:(:(酯酶水解酯酶水解)第七页，本课件共有58页受体受体分布分布生理功能生理功能激激动剂药动剂药物作用物作用拮抗拮抗剂药剂药物作用物作用MM1大大脑脑皮皮质质、海、海马马、纹纹状体、周状体、周围围神神经节经节和分泌腺体和分泌腺体与
3、与传递传递神神经经元的元的兴奋兴奋冲冲动动有关、有关、调节调节大大脑脑的各的各种功能，并种功能，并调节调节汗腺和汗腺和消化腺体的分泌消化腺体的分泌治治疗疗早老性痴呆早老性痴呆治治疗疗消化道消化道溃疡溃疡M2中枢神中枢神经经系系统较统较低低脑脑区和心区和心脏脏等周等周围围效效应应器器组织组织引起心肌收引起心肌收缩缩力减弱、力减弱、心率降低、心率降低、传导传导减慢减慢有可能用于治有可能用于治疗疗冠冠心病和心心病和心动过动过速速治治疗疗心心动动徐徐缓缓性心性心率失常率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒血管平滑肌舒张张、胃、胃肠肠道和膀胱平滑肌收道和膀胱平滑肌收缩缩、括括约约肌松弛、瞳孔肌松
4、弛、瞳孔缩缩小、小、腺体分泌增加腺体分泌增加治治疗痉挛疗痉挛性血管病、性血管病、手手术术后腹气后腹气胀胀、尿、尿潴溜潴溜治治疗疗慢性阻塞性呼慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制抑制钙钙离子通道离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大大脑脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神神经节经节释释放乙放乙酰酰胆碱胆碱治治疗疗早老性痴呆早老性痴呆治治疗疗高血高血压压N2神神经经肌肉接肌肉接头头松弛骨骼肌松弛骨骼肌第八页，本课件共有58页o二.药物o拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物 拟胆碱药拟胆碱药 抗胆碱药抗胆碱药
5、 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂第九页，本课件共有58页o1.1.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂:胆碱受体胆碱受体 与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体胆碱受体 N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)尼古丁尼古丁(Nicotine)M样作用样作用 N样作用样作用第十页，本课件共有58页1.胆碱酯类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine Acetylcholi
6、ne 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥症；支口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 第十一页，本课件共有58页（1）乙酰胆碱是神经化学递质乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解,对对M-M-受体和受体和N-N-受体受体 均有作用均有作用,选择性不高选择性不高.发现过程第十二页，本课件共有58页（2）以乙酰胆碱为先导化合物）以乙酰胆碱为先导化
7、合物,进行构效关系的研究进行构效关系的研究:第十三页，本课件共有58页乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：亚乙基桥：“五原子规则五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最），才能获得最大拟胆碱活性大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨
8、基给电子，对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol Chloride第十四页，本课件共有58页氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性质：性质：1.S（+）R（-）氯贝胆碱氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）2.合成合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无），对心血管系统的作用几乎无影响影响第十五页，本课件共有58页2.生物碱类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine Muscarine
9、 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 槟槟榔碱榔碱ArecolineArecoline驱绦驱绦虫虫药药，泻泻药药第十六页，本课件共有58页硝酸毛果云香碱硝酸毛果云香碱性质：性质：1两个手性碳原子，两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活酯键：水解和差向异构，失活用途：为用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15第十七页，本课件共有58页3.选择性M受体亚型激动剂o西维美林
10、 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 o呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病 第十八页，本课件共有58页M受体亚型的选择性激动剂受体亚型的选择性激动剂Arecoline第十九页，本课件共有58页乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂第二十页，本课件共有58页水解反应水解反应酶的复活酶的复活可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂第二十一页，本课件共有58页可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂o生物碱类：毒扁豆碱 o季铵类：溴新斯的明第二十二页，本课件共有58页o溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名化学名：溴化
11、：溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基-3-(-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基 苯铵苯铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide第二十三页，本课件共有58页溴新斯的明的发现第二十四页，本课件共有58页发现及优化第二十五页，本课件共有58页o理化性质理化性质第二十六页，本课件共有58页o合成路线(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3第二十七页，本课件共有58页第二十八页，本课件共有58页o作用机制第二十九页，本课件共有58页o临床用途临床用途o溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑
12、制剂溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.o用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.o大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,o可用阿托品对抗可用阿托品对抗.o抗老年痴呆药抗老年痴呆药(非经典非经典)o经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物o非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药:药物对药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更的亲和力比乙酰胆碱更强强,药物本身不是药物本身不是AChE催化反应的底物催化反应的底物,只是在一段时间内占只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆
13、碱的水解据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂)第三十页，本课件共有58页溴新斯的明同型药物溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 第三十一页，本课件共有58页o1.他克林他克林(Tacrine):o氨基丫啶类；对氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱的抑制强度比毒扁豆碱弱,对对AD症状有明显改善；症状有明显改善；1993年美国年美国FDA批准用
14、于治疗批准用于治疗AD症的第一个药物症的第一个药物.o2.多萘培齐多萘培齐(Donepezil):o对对AChE具有高度专一性具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻对外周神经系统的副作用较轻,无肝毒性无肝毒性.19971997年年批准上市的第二个用于治疗批准上市的第二个用于治疗ADAD症的药物症的药物.口服口服 1次次/日日,用药方便用药方便.乙酰胆碱乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症酯酶抑制剂，早老性痴呆症第三十二页，本课件共有58页o3.雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine):o1997年在瑞士上市第三种用于治疗年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物症药物.o4.美曲磷脂美曲磷脂
15、(Metrifonate):o前药前药体内经非酶促反应体内经非酶促反应活性物质敌敌畏活性物质敌敌畏抑制抑制AChE；口服；口服 1次次/周周(缓释药物缓释药物)第三十三页，本课件共有58页5.氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。等，也可用于儿童脑型麻痹。2000年英国上市年英国上市6.石杉碱甲石杉碱甲可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌
16、无力，改善脑功能，对脑血管无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障硬化、血管性或早老性记忆障碍。碍。1996年我国年我国第三十四页，本课件共有58页+Pralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂第三十五页，本课件共有58页1.M胆碱受体阻断剂：胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：莨菪生物碱：阿托品阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱合成类：合成类：溴丙胺太林溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢：氯唑
17、沙宗中枢：氯唑沙宗外周：外周：第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵第三十六页，本课件共有58页硫酸阿托品硫酸阿托品1.莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）:有有3个手性中心，内消旋不产生旋光性个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)：Vitali反应反应一个手性中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过，旋光度不得超过0.42.叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞
18、呈红色3.酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调注射液注意调Ph.加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃注意灭菌温度注意灭菌温度4.用途：对于用途：对于M1和和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。等。毒性大。1 23456*化学名：化学名：化学名：化学名：-(-(羟甲基羟甲基羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸苯乙酸苯乙酸-8-8-甲基甲基甲基甲基-8-8-氮杂双环氮杂双环氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-3.2.1-3-辛酯硫
19、酸盐一水合辛酯硫酸盐一水合辛酯硫酸盐一水合辛酯硫酸盐一水合物物物物第三十七页，本课件共有58页氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托品第三十八页，本课件共有58页o特点：山莨宕醇（不对称）特点：山莨宕醇（不对称）o药用（药用（-），但（），但（+）也可）也可氢溴酸
20、山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱6-羟基：羟基：1.极性大，难以透过血脑极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱屏障，中枢作用弱2.口服吸收差，注射尿排口服吸收差，注射尿排迅速迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。及平滑肌痉挛等。第三十九页，本课件共有58页丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2.显莨菪酸的特征反应显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。胃肠道痉挛等。4.口服不
21、吸收，肌注或静注给药。口服不吸收，肌注或静注给药。第四十页，本课件共有58页溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢枢副作用小副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。1.酯键：水解酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄色，遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光并微显绿色荧光第四十一页，本课件共有58页M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的
22、较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。第四十二页，本课件共有58页4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部
23、分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，第四十三页，本课件共有58页5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。发展方向发展方向M1受体拮抗剂受体拮抗剂第四十四页，本课件共有58页M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepi
24、ne 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 第四十五页，本课件共有58页M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacine himbacine M2 M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 第四十六页，本课件共有58页M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新索利那新 solifenacin 达非那新达非那新 darifenacin M3，治疗治疗尿频、尿失禁尿频、尿失禁 咪达那新咪达那新 imidafenacin第四十七页，本课件共有58页二、N受体
25、拮抗剂N受体的结构及功能：o神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。o神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第四十八页，本课件共有58页神经肌肉阻断剂o去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。o非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，
26、但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第四十九页，本课件共有58页合成N2胆碱受体拮抗剂o四氢异喹啉类N受体拮抗剂 n苯磺阿曲库铵 o甾类N受体拮抗剂 n泮库溴铵 第五十页，本课件共有58页苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate o避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。o非去极化型肌松作用强度高，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。第五十一页，本课件共有58页1.对称的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双
27、季胺结构苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构2.4手性碳，异构体混合物手性碳，异构体混合物3.在体内经在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小消除和酯解代谢，副作用小4.阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。衰病人，副作用小。第五十二页，本课件共有58页阿曲库铵的主要代谢方式a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应 第五十三页，本课件共有58页阿曲库铵的同型药物o Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺顺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atrac
28、urium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。第五十四页，本课件共有58页阿曲库铵的同型药物o多库氯铵（doxacurium chloride）和米库氯铵（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），维持长（90120min），为一长效药物；而后者起效快（24min），维持短（1218min），为一短效药物。两者均较安全。第五十五页，本课件共有58页泮库溴铵Pancuronium Bromideo结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。o虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。o肌 松 作 用 较 高，
29、起 效 时 间（46min），持 续 时 间（120180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。大手术辅助药首选药物 第五十六页，本课件共有58页具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环环A和环和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1，1-3a，17b-双双-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5a-雄甾烷雄甾烷-2b，16b-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物泮库溴铵泮库溴铵第五十七页，本课件共有58页感谢大家观看10.12.2022第五十八页，本课件共有58页