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1、心衰生物标记物的研究进展心衰生物标记物的研究进展 温州医学院附属第一医院温州医学院附属第一医院 心内科心内科杨德业杨德业 教授，博导教授，博导 中国心力衰竭的流行病学心衰正成为心衰正成为2121世纪的重要公共卫生问题，在过去的世纪的重要公共卫生问题，在过去的4040年内，年内，由于心衰导致死亡增加了由于心衰导致死亡增加了6 6倍。倍。我国成年人心衰的患病率为我国成年人心衰的患病率为0.9%0.9%，即，即35357474岁成年人中约岁成年人中约有有400400万心衰患者。万心衰患者。据我国据我国5050家医院住院病例调查，心衰住院率只占同期心血家医院住院病例调查，心衰住院率只占同期心血管病的管
2、病的20%20%，死亡率却占，死亡率却占40%40%。NYHA NYHA心功能心功能IVIV级的心衰患者级的心衰患者,1,1年存活率约年存活率约50%50%。1.胡大一.中国慢性心力衰竭流行病学和治疗现状.20062.顾东风.黄广勇.何江等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率.中华心血管杂志2003.31.1:3-7心衰的类型（按部位分）心衰的类型（按部位分）左心衰：以肺循环淤血为特征左心衰：以肺循环淤血为特征右心衰：以体循环淤血为特征右心衰：以体循环淤血为特征全心衰：肺、体循环淤血全心衰：肺、体循环淤血心衰的类型（按进程分）心衰的类型（按进程分）u急性心衰：因急性的严重心肌损害或突然急性心衰
3、：因急性的严重心肌损害或突然加重的负荷所致。加重的负荷所致。u慢性心衰：因一个缓慢的发展过程，均有慢性心衰：因一个缓慢的发展过程，均有代偿性心脏扩大或肥厚过程。代偿性心脏扩大或肥厚过程。心衰的类型（按收缩、舒张期分）心衰的类型（按收缩、舒张期分）收缩性心衰：收缩功能障碍。收缩性心衰：收缩功能障碍。舒张性心衰：舒张功能障碍，如限制型心肌舒张性心衰：舒张功能障碍，如限制型心肌病、梗阻性肥厚性心肌病。病、梗阻性肥厚性心肌病。心功能的分级（心功能的分级（1928年，年，NYHA）级：体力活动不受限制级：体力活动不受限制级：体力活动轻度受限制，日常生活可有级：体力活动轻度受限制，日常生活可有 症状症状级
4、：体力活动明显受限，轻于日常生活即级：体力活动明显受限，轻于日常生活即 可有症状可有症状级：级：不能从事任何体力活动，休息状态下不能从事任何体力活动，休息状态下 有症状。有症状。心功能的分级（心功能的分级（1994年，年，AHA方案）方案）A级：无心血管疾病的客观依据级：无心血管疾病的客观依据B级：轻度心血管疾病的客观依据级：轻度心血管疾病的客观依据C级：中度心血管疾病的客观依据级：中度心血管疾病的客观依据D级：重度心血管疾病的客观依据级：重度心血管疾病的客观依据客观的检查手段：客观的检查手段：ECG、UCG、X线、负荷线、负荷实验。实验。已有的心衰标志物已有的心衰标志物心肌细胞损伤标志物心肌
5、细胞损伤标志物 肌钙蛋白肌钙蛋白 I 和和 T；肌球蛋白肌球蛋白调节性调节性轻链轻链；心型脂肪心型脂肪 酸酸结合蛋白结合蛋白；肌酸激酶肌酸激酶 MB 心肌细胞牵张标志物心肌细胞牵张标志物脑钠肽脑钠肽；N末端前体脑钠肽末端前体脑钠肽；利钠肽利钠肽；利钠肽中间片利钠肽中间片段段；肾上腺髓质素（肾上腺髓质素（ADM）和肾上腺髓质素前体）和肾上腺髓质素前体N端端20肽（肽（PAMP）其他其他嗜铬粒蛋白嗜铬粒蛋白A半乳凝素半乳凝素3(Galectin 3)BNPNT-ProBNP临床实际应用的标志物临床实际应用的标志物历历 史史1981年年de Bold 等等从鼠的心房组织中发现了一种具有利尿、利钠、扩
6、张从鼠的心房组织中发现了一种具有利尿、利钠、扩张血管作用的物质，并于血管作用的物质，并于1984年鉴定出这种由心房肌细年鉴定出这种由心房肌细胞分泌的多肽激素物质胞分泌的多肽激素物质,命名为心房利钠肽（命名为心房利钠肽（ANP），），又称心钠素。又称心钠素。1988年年从猪脑组织中提取出脑利钠肽（从猪脑组织中提取出脑利钠肽（Brain Natriuretic Peptide,BNP）。）。结结 构构BNP与与NT-ProBNP之间的困惑之间的困惑两者代谢清除有不同吗？两者检测，收集方法一样吗？两者测定值可靠性相同吗？两者可有公式换算？两者适用人群一样吗？哪些因素可影响测定？两者解释心衰是一样的吗
7、？测定值处于临界如何处理？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？使用BNP与NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？血浆清除速度不同血浆清除速度不同nBNP 半衰期半衰期22分钟分钟 BNP通常反映的是当前的心血管事件通常反映的是当前的心血管事件nNT-proBNP半衰期半衰期120分钟分钟 NT-proBNP很有可能反映的是近很有可能反映的是近2小时之前的心小时之前的心血管事件血管事件 BNP的代谢途径和的代谢途径和NT-proBNP有着很大的不同有着很大的不同uBNP主要是通过受体清除主要是通过受体清除uNT-proBNP是通过肾代谢途径清除是通过肾代谢途径清除,在心衰伴随肾衰或者在心衰伴随
8、肾衰或者 肾衰伴随心衰的患者中（大约在心衰患者中占肾衰伴随心衰的患者中（大约在心衰患者中占30%左右），左右），此类患者检测此类患者检测NT-proBNP评估心衰的临床意义评估心衰的临床意义不大不大。BNP与与NT-ProBNP之间的困惑之间的困惑l两者代谢清除有不同吗？两者代谢清除有不同吗？l两者检测，收集方法一样吗？两者检测，收集方法一样吗？l两者测定值可靠性相同吗？两者测定值可靠性相同吗？l两者可有公式换算？两者可有公式换算？l两者适用人群一样吗？两者适用人群一样吗？l哪些因素可影响测定？外源性哪些因素可影响测定？外源性BNP影响两者的测定吗？影响两者的测定吗？l两者解释心衰是一样的吗？
9、两者解释心衰是一样的吗？l测定值处于临界如何处理？测定值处于临界如何处理？l稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？l使用使用BNP与与NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？如何确定心衰治疗效果？检测方法：均使用外源性抗体结合相应检测物检测方法：均使用外源性抗体结合相应检测物pBNP是美国是美国BIOSITE公司首先通过公司首先通过FDA认证的，而这一专利保认证的，而这一专利保 护得非常好，抗体除了公司本身的护得非常好，抗体除了公司本身的TRIAGE诊断仪，仅授权了诊断仪，仅授权了 贝克曼公司的全粒子免疫仪使用。贝克曼公司的全粒子免疫仪使用。p由于由于BNP是
10、有专利保护的，所以看到心肌标志物这个市场后，是有专利保护的，所以看到心肌标志物这个市场后，罗氏公司之后研究并通过了罗氏公司之后研究并通过了NT-proBNP的的FDA认证，现在目认证，现在目 前市场上所能见到的前市场上所能见到的NT-proBNP的抗体都是向罗氏诊断公司的抗体都是向罗氏诊断公司 购买的。购买的。p罗氏诊断及其合作伙伴的强大市场推广力直接导致了在国内罗氏诊断及其合作伙伴的强大市场推广力直接导致了在国内 很多地方对于很多地方对于BNP和和NT-proBNP认识上的片面性。认识上的片面性。收集方法收集方法BNP使用使用EDTA抗凝，使用塑胶管收集，低温保抗凝，使用塑胶管收集，低温保存
11、，尽早送检，其在体外可以分解。存，尽早送检，其在体外可以分解。NT-ProBNP使用肝素抗凝，使用玻璃管、塑胶管使用肝素抗凝，使用玻璃管、塑胶管均可，体外稳定性较均可，体外稳定性较BNP好。好。BNP与与NT-ProBNP之间的困惑之间的困惑两者代谢清除有不同吗？两者检测，收集方法一样吗？两者测定值可靠性相同吗？两者可有公式换算？两者适用人群一样吗？哪些因素可影响测定？两者解释心衰是一样的吗？测定值处于临界如何处理？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？使用BNP与NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？变异系数变异系数BNP 试剂间系数试剂间系数9.5 to 13.9%试剂内变异系数试剂内变异
12、系数 10.0 to 14.8%NT-proBNP 不存在试剂间差别不存在试剂间差别变异系数均是变异系数均是 3.6 to 5.8%可见可见NT-ProBNP测值更加稳定测值更加稳定两者可有公式换算？两者可有公式换算？u两者间目前无可换算公式。两者间目前无可换算公式。u其中之一测值不能引申推论另一测值。其中之一测值不能引申推论另一测值。BNP与NT-ProBNP之间的困惑两者代谢清除有不同吗？两者检测，收集方法一样吗？两者测定值可靠性相同吗？两者可有公式换算？两者适用人群一样吗？哪些因素可影响测定？两者解释心衰是一样的吗？测定值处于临界如何处理？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？使用BNP与
13、NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？那些人那些人BNP与与NT-ProBNP需要区分使用需要区分使用老年人老年人肾功能不全病人肾功能不全病人BNP可能会更好可能会更好Ray P,Arthaud M,Birolleau S,et al.Comparison of brain natriuretic peptide and probrain natriuretic peptide in the diagnosis of cardiogenic pulmonary edema in patients aged 65 and older.J Am Geriatr Soc.2005;53:6438.
14、BNP与NT-ProBNP之间的困惑两者代谢清除有不同吗？两者检测，收集方法一样吗？两者测定值可靠性相同吗？两者可有公式换算？两者适用人群一样吗？哪些因素可影响测定？两者解释心衰是一样的吗？测定值处于临界如何处理？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？使用BNP与NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？异嗜性抗体异嗜性抗体,RF干扰干扰BNP，NT-ProBNP测量值测量值由于异嗜性抗体（由于异嗜性抗体（heterophilic antibodies）指甲亢、自身免疫性甲状腺）指甲亢、自身免疫性甲状腺炎、炎、SLE等自身抗体，等自身抗体，RF（类风湿因子类风湿因子）可和检测试剂发生结合而出现假阳
15、性结果。可和检测试剂发生结合而出现假阳性结果。肾功能下降患者肾功能下降患者BNP升高升高肾功能下降患者肾功能下降患者BNP升高，故推荐其排除升高，故推荐其排除心衰截断值为心衰截断值为200pg/ml，而不是，而不是100pg/ml肥胖患者肥胖患者BNP水平水平下降下降由于脂肪组织中脑钠肽清除受体较多，肥胖患者由于脂肪组织中脑钠肽清除受体较多，肥胖患者脑钠肽清除增加，故肥胖患者脑钠肽清除增加，故肥胖患者BNP较正常人下降。较正常人下降。体重指数大于体重指数大于35，推荐，推荐60pg/ml为其排除心衰截为其排除心衰截断值，断值，200pg/ml为其诊断心衰截断值。为其诊断心衰截断值。性别影响性别
16、影响BNP与与NT-proBNP吗？吗？雄性激素可导致BNP与NT-proBNP下降血透血透患者患者BNP与与NT-proBNP如何变化？如何变化？血透病人血透病人BNP与与NT-proBNP均升高，均升高，但但NT-proBNP升高更明显。升高更明显。药物对药物对BNP作用作用ACEI1，ARB2，螺，螺内内脂脂3降低降低BNP浓度浓度1.Brunner-La Rocca HP,Weilenmann D,Kiowski W,Maly FE,CandinasR,Follath F.Within-patient comparison of effects of different dosages
17、 of enalapril on functional capacity and neurohormone levels in patients with chronic heart failure.Am Heart J.1999;138:654662.2.Latini R,Masson S,Anand I,Judd D,Maggioni AP,Chiang YT,Bevilacqua M,Salio M,Cardano P,Dunselman PH,Holwerda NJ,Tognoni G,Cohn JN.Effects of valsartan on circulating brain
18、natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure:the Valsartan Heart Failure Trial(Val-HeFT).Circulation.2002;106:24542458.3.Tsutamoto T,Wada A,Maeda K,Mabuchi N,Hayashi M,Tsutsui T,Ohnishi M,Sawaki M,Fujii M,Matsumoto T,Matsui T,Kinoshita M.Effect of spironolactone on pla
19、sma brain natriuretic peptide and leftventricular remodeling in patients with congestive heart failure.Jam Coll Cardiol.2001;37:12281233.药物对药物对BNP作用作用受体阻滞剂短期内使受体阻滞剂短期内使血浆血浆BNPBNP水平水平增增高高长期则下降长期则下降BNP与NT-ProBNP之间的困惑两者代谢清除有不同吗？两者检测，收集方法一样吗？两者测值可靠性相同吗？两者可有公式换算？两者适用人群一样吗？哪些因素可影响测定？两者解释心衰是一样的吗？测定值处于临界如何处
20、理？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？使用BNP与NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？两者解释心衰是一样的吗？两者解释心衰是一样的吗？四个研究直接比较四个研究直接比较BNP与与NT-Pro-BNP诊断心衰，诊断心衰，其中三个研究认为两者准确性一致。其中三个研究认为两者准确性一致。一个研究认为在年龄大于一个研究认为在年龄大于65岁人群中岁人群中BNP 准确性准确性优于优于 NT-pro-BNP。BNP与NT-ProBNP之间的困惑两者代谢清除有不同吗？两者检测，收集方法一样吗？两者测定值可靠性相同吗？两者可有公式换算？两者适用人群一样吗？哪些因素可影响测定？两者解释心衰是一样的吗？测定值处
21、于临界如何处理？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？使用BNP与NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？灰色地带灰色地带（Grey zone）大约大约75%的人的人BNP小于小于100pg/ml或大或大于于400pg/ml而约而约25%的人位于灰色地带，即处于的人位于灰色地带，即处于100pg/ml 400pg/ml间，处于之间需间，处于之间需要鉴别。要鉴别。ICON 研究中NT-proBNP中度升高但无急性心力衰竭患者的呼吸困难原因van Kimmenade RRJ.Am J Cardiol 2006对NT-proBNP灰度值并不代表良性预测,更不能认为其为阴性结果BNP与NT-ProBNP
22、之间的困惑两者代谢清除有不同吗？两者检测，收集方法一样吗？两者测定值可靠性相同吗？两者可有公式换算？两者适用人群一样吗？哪些因素可影响测定？两者解释心衰是一样的吗？测定值处于临界如何处理？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？使用BNP与NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？如何在慢性稳定心衰中鉴别是否发生心衰失代偿？如何在慢性稳定心衰中鉴别是否发生心衰失代偿？BNP基线在慢性稳定性心功能不全病人中的意义基线在慢性稳定性心功能不全病人中的意义慢性稳定性心功能不全病人，慢性稳定性心功能不全病人，BNP基线水平可高基线水平可高于正常人于正常人稳定的基线水平，表明患者处于干体重状态稳定的基线水平，表
23、明患者处于干体重状态相对于基线水平相对于基线水平BNP无升高，而肌酐升高是容量无升高，而肌酐升高是容量不足的标志。不足的标志。第第3周开始肌酐与周开始肌酐与BNP背离，说明容量不足，利尿过度背离，说明容量不足，利尿过度BNP与NT-ProBNP之间的困惑两者代谢清除有不同吗？两者检测，收集方法一样吗？两者测定值可靠性相同吗？两者可有公式换算？两者适用人群一样吗？哪些因素可影响测定？两者解释心衰是一样的吗？测定值处于临界如何处理？稳定慢性心衰判定值与急性心衰一致吗？使用BNP与NT-ProBNP如何确定心衰治疗效果？NT-proBNP与慢性心衰的预后与慢性心衰的预后nTarget values
24、for outpatient prognostication remain relatively undefined.However,the risk for morbidity and mortality in HF appears to increase markedlywith an NT-proBNP concentration 1000 pg/ml.门诊病人的靶目标水平仍未确定，但门诊病人的靶目标水平仍未确定，但 NT-proBNP NT-proBNP 水平大于水平大于1000 pg/ml 1000 pg/ml，则心衰的发病和死亡率明，则心衰的发病和死亡率明显上升显上升检测检测NT-
25、proBNP能指导急性失代偿能指导急性失代偿性心衰住院患者的治疗吗？性心衰住院患者的治疗吗？lNT-proBNP levels decrease in response to the addition of therapies with proven benefit for HF,including ACE-inhibitors,angiotensin receptor blockers,diuretics,spironolactone,exercise therapy and biventricular pacing.l已往已经证明有益的心衰冶疗（包括已往已经证明有益的心衰冶疗（包括ACEI
26、ACEI、血管紧张、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂、安体舒通、运动疗法和双心素受体阻滞剂、利尿剂、安体舒通、运动疗法和双心室腔起搏）均可降低室腔起搏）均可降低NT-proBNPNT-proBNP水平水平血浆中利钠肽:在HF诊断和慢性HF患者管理 （结束语）n在在HF诊断和慢性诊断和慢性HF患者管理中，血浆中利钠肽浓度是患者管理中，血浆中利钠肽浓度是有用的生物标志物。利钠肽可作为有用的生物标志物。利钠肽可作为HF诊断、分期、住诊断、分期、住院院/出院的依据出院的依据n利钠肽也可能有助于在出院之前评估预后，并且监测利钠肽也可能有助于在出院之前评估预后，并且监测HF治疗的有效性治疗的有效性 n然而它们用在调整药物治疗的证据并不明确，需要扩大然而它们用在调整药物治疗的证据并不明确，需要扩大样本量研究哪些人群可以明显改善预后样本量研究哪些人群可以明显改善预后n或许或许NT-proBNPNT-proBNP联合肾功能、贫血、心肌损伤或炎症指联合肾功能、贫血、心肌损伤或炎症指标的检测，对标的检测，对改善预后更有帮助？改善预后更有帮助？