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1、内容n 心衰流行病学和管理进展n 生物标记物在心衰管理中的作用最新进展n 总结研究背景信息多中心、前瞻性中国心力衰竭注册登记研究中国心衰患者注册登记研究（China-HF）是正在进行的一项前瞻性、多中心、国内最大规模的关于住院心衰患者的登记研究。l 研究目的：了解中国住院心衰患者病因、临床特点和治疗情况l 研究方法：根据地域及经济分布前瞻性入选因心衰住院的患者。通过电子病例报告表收集患者的人口学信息、心衰病因、临床特点和治疗情况。本次分析入选了2012-01 至2014-12 共有国内88 家医院提供的8516例心衰患者数据进行分析。l 主要结论：目前中国心衰患者的药物治疗与指南指导的药物治疗
2、之间仍存在差距，需进一步加强对患者及临床医师的教育。 根据LVEF水平进行分层 根据NHYA分级进行分层张健,张宇辉,代表中国心力衰竭注册登记协作组.中国循环杂志2015; 30：413-416.我国住院心衰患者LVEF、NYHA分布情况CHINA-HF研究：自2012-01至2014-12国内88家医院提供8516例心衰患者数据进行分析，患者平均年龄66岁，平均年龄66岁，54.5%为男性。大部分患者为纽约心脏协会心功能分级-，约占85%CHINA-HF研究：自2012-01至2014-12国内88家医院提供8516例心衰患者数据进行分析，患者平均年龄66岁，平均年龄66岁，54.5%为男性
3、。我国住院心衰患者常见合并症分析张健,张宇辉,代表中国心力衰竭注册登记协作组.中国循环杂志2015; 30：413-416.CHINA-HF研究：自2012-01至2014-12国内88家医院提供8516例心衰患者数据进行分析，患者平均年龄66岁，平均年龄66岁，54.5%为男性。感染是促使心衰患者住院的主要诱因张健,张宇辉,代表中国心力衰竭注册登记协作组.中国循环杂志2015; 30：413-416.急性心衰发作的各种诱因所占百分率 心衰患者院外药物使用情况较指南推荐仍存在一定差距住院心衰患者的出院口服药物情况CHINA-HF研究：自2012-01至2014-12国内88家医院提供8516例
4、心衰患者数据进行分析，患者平均年龄66岁，平均年龄66岁，54.5%为男性。张健,张宇辉,代表中国心力衰竭注册登记协作组.中国循环杂志2015; 30：413-416.CHINA-HF研究：自2012-01至2014-12国内88家医院提供8516例心衰患者数据进行分析，患者平均年龄66岁，平均年龄66岁，54.5%为男性。张健,张宇辉,代表中国心力衰竭注册登记协作组.中国循环杂志2015; 30：413-416.国家研究平均住院时间（天）住院死亡率（%）中国CHINA-HF研究115.3%美国ADHERE研究4.33.8%日本ATTEND研究217.7%我国心衰患者平均住院时间、住院病死率与
5、其它国家的比较本次发布的结果是基于对4682例CHF患者（NYHA II, III, IV )的分析，比较近年日本心衰患者基线特征、治疗及预后的变化情况 日本慢性心衰注册研究CHART 研究CHART-1(Time: 2002.2-2005.12)CHART-2(Time: 2006.10-Now)研究设计前瞻性队列研究前瞻性队列研究研究目标心衰的治疗及预后心衰的预防、治疗及预后参与医院26家24家入选标准LVEF 40% (%)7281.9CHART研究 基线特征HYHA II/III为主，占99%Ryoichy Ushigome et al. poster on ESC 2015Chart
6、-1与Chart-2中心衰患者常见合并症情况比较CHART研究 日本慢性心衰患者的合并症*P0.001*P=0.829*Ryoichy Ushigome et al. poster on ESC 2015高血压是主要合并症，缺血性心肌病引起的心衰显著增多CHART 1与CHART 2中心衰病因学分析： 缺血性心脏病显著增加（26.7%47.6%）；心肌病显著减少（33.2%17.5%）CHART研究 日本慢性心衰患者的用药情况CHART 1（N=1006）CHART 2 (N=3676)China-HF（N=8516）药物使用情况受体阻滞剂28.6%51.3%50.6RASI68.5%72.8
7、%54.7 ACEI57.2%46.8%30.1% ARB12.4%30.1%24.6%MRA18.7%26.8%55.4袢利尿剂76.7%55.5%67.2地高辛48.5%25.1%26.1RASI，MRA，阻滞剂的使用率显著升高心血管疾病死亡全因死亡3020100405001.02.03.0累积发生率(%)CHART-1(N=1,006)CHART-2(N=3,676)HR0.73, 95%CI 0.59-0.88; P=0.0013020100405001.02.03.0CHART-1(N=1,006)CHART-2(N=3,676)HR0.47, 95%CI 0.37-0.61; P0
8、.001Chart-1与Chart-2 3年死亡及心衰住院情况的比较Ryoichy Ushigome et al. poster on ESC 201524%14%3年的死亡率从24%降至14%，主要归功于心衰死亡和猝死的减少累积发生率(%)P=0.772P=0.376P=0.488P0.001P 1000ST2 35两个心衰患者：他们看似病情相同，但- 一位将保持稳定，一位将死亡患者A 患者B1年死亡率（%）ST2水平的十分位 ST2水平处于最高分位的患者，1年死亡率超过50%Shafiq U. Rehman，et al.J Am Coll Cardiol 2008;52:145865AHF
9、中：ST2水平与1年病死率的关系：随着ST2水平升高，死亡风险也随之升高AHF：在NT-proBNP基础上，ST2对风险预测的附加价值Rehman SR, van Kimmenade RR, Januzzi JL. Circulation. 2008;118:S_871.1500120090060030000.80.6P 35 ng/ml有危险系列ST2检测确定患者的应答状态降低50%降低 25-49%升高或降低median23.3%2.87 (1.9 4.32)35 ng/mlNT-proBNP median22.2%2.70 (1.25 5.84)0.0115ST2 35 ng/mlNT-
10、proBNP median38.9%5.59 (3.61 8.66)0.001 一种生物标记物水平升高预示风险升高，如果两种生物标记物同时升高，预示危险水平更高ST2与NT-proBNP共同用于慢性心衰：HF Action研究（随访4年）29心衰合并感染 & 原降钙素（procalcitonin，PCT） 10-15% 的心衰患者发生肺炎20%的住院心衰患者发生任何形式的感染心衰患者合并未经治疗的感染，院内死亡率高达20% (vs. 5%)PCT是严重细菌感染及细菌性败血症的生物标记物在正常的生物体内水平较低细菌引起系统性炎症反应时， PCT水平迅速升高当感染被有效治疗后，PCT水平将以可预测
11、的方式降低BACH研究（即急性心衰患者的生物标记物研究）：一项国际，前瞻性研究，纳入1641例呼吸困难的急诊患者，并对其PCT水平及其他生物标记物水平进行分析。AHF:急性心衰；Pneumonia:肺炎BATCH研究：PCT与BNP联合使用可以提高呼吸困难患者的诊断准确度；医生判断+PCT检测可以将肺炎的诊断准确度达到 86%Alan Maisel,et al.European Journal of Heart Failure (2012) 14, 278286.568例心衰患者118例患者采用抗生素治疗29例被诊断为肺炎接受抗生素治疗的患者17.3%的患者：PCT0.21频繁的不必要的抗生素
12、治疗但仍然错失治疗其他患者的时机患者生存率BATCH研究：PCT水平可以预测心衰患者生存率Alan Maisel,et al.European Journal of Heart Failure (2012) 14, 278286内容n 心衰流行病学和管理进展n 生物标记物在心衰管理中的作用 心衰管理中的新型生物标记物 心衰患者肾脏、心脏组织损伤的生物学标记物 生物标记物指导的治疗n 总结l肾功能损伤是心衰患者重要的危险因素l在急性和慢性心衰患者中具有很高的患病率l心脏和肾脏: 在心衰患者病理生理中扮演重要角色l肾脏功能与心衰患者预后密切相关l心衰治疗中的重要靶点 RAAS 系统抑制剂 , 包括
13、 ACEi , ARB , MRA, ARNI 袢利尿剂 超滤及肾脏替代治疗肾脏损伤在心衰管理中的意义肾小球率过滤: 血清肌酐 血清胱抑素肾小管损伤:中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤因子-1n-乙酰-d氨基葡萄糖苷酶Beta-2-巨球蛋白肝脏脂肪酸结合蛋白（ L-FABP）白介素-18（IL-18）肾小球完整性: 微量白蛋白尿/ 蛋白尿肾脏标记物一种广为人知、容易检测、研究充分的 肾脏标记物生成依赖于饮食摄入量和肌肉质量个体间差异受伴随用药影响 (甲氧苄氨嘧啶、甲氰咪胍和决奈达隆)肾损伤早期阶段，不敏感；晚期肾功能障碍时，过度估计肾损伤 血清肌酐的变化与肾功能呈指数关系，对早
14、期肾脏损伤不敏感对容量、非肾损伤导致的肾脏血液动力学的变化敏感 (如使用利尿剂,血管紧张素转换酶抑制剂)Metra et al,Eur Heart J ,2012血清肌酐作为肾功能标记物的利与弊l 光抑素C自由透过肾小球，在肾小管降解吸收l 几乎不主动分泌l 较血清肌酐受到年龄、性别、体重和肌肉相比的影响小l 在心力衰竭患者中的适用性尚未明确l 在反应炎症水平方面受到关注l 成本:相对昂贵光抑素CKevin Damman,et al.European Heart Journal(2011)32, 2705-2712联合肾功能损害对心衰预后的影响GISSI研究无蛋白尿，无CKD，低NAG仅NGA
15、L升高仅KIM-1升高仅NAG升高蛋白尿+高NAGCKD+高NAG蛋白尿+CKD+高NAGCKD定义：eGFR60 mL/min/1.73 m2在2130例心衰患者中检测尿白蛋白排泄率(UACR), eGFR, 和3个肾小管损伤标记物: n-乙酰-b-d氨基葡萄糖苷酶 (NAG), 肾损伤分子1 (KIM-1), 和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL), 并分析肾小管损伤、肾小球率过滤、白蛋白排泄率与心衰患者预后的相关性。在心衰管理中，监测肾标记物是必须的可用于评价、诊断肾功能（损伤）是预后的最强预测标记物指导治疗：帮助指导利尿剂、RAAS系统抑制剂，及其他药物的使用剂量未来有待改进部
16、分:缺乏专门依据eGFR制定的治疗流程，大多仍然停留在提供预后信息的阶段重视经典生物标记物，轻视新生物标记物心衰管理中的肾脏损伤标记物：小结 心肌损伤的生物标记物 心脏肌钙蛋白 CK-MB 肌球蛋白轻链激酶-1 心脏型脂肪酸结合蛋白 正五聚蛋白 心肌重构和纤维化的生物标记物 Galectin-3 ST2 MMPs TIMPs 胶原蛋白前肽 骨桥蛋白心肌损伤/心脏重构的常用标志物有哪些?Michael Felker.G,et al.Circ Heart Fail. 2012;5:72-78.Galectin-3对峰值摄氧量（peak VO2)及心衰预后的预测HF ACTION 研究Galecti
17、n-3水平与最大耗氧量的关系NT-ProBNP水平,Galectin-3水平与无住院生存率之间的关系HF-ACTION是一项有关慢性心衰引起的左室收缩功能障碍患者的运动训练的随机、对照研究， Galectin-3 水平来自HF-ACTTION项目中存储的895例名患者的血样。 采用一系列的Cox风险模型分析Galectin-3 与预后的关系内容n 心衰流行病学和管理进展n 生物标记物在心衰管理中的作用 心衰管理中的新型生物标记物 心衰患者肾脏、心脏组织损伤的生物学标记物 生物标记物指导的治疗n 总结我们讨论“生物标记物指导的治疗”的初衷？我们是否需要改善对慢性心衰的管理？生物标记物能为临床判断
18、提供什么信息？应该如何利用生物标记物来管理患者？心衰管理中，利用生物标记物的几种方式监测：监测生物标记物来评价风险。治疗方案可能会被改变，但是并不需要以降低生物标记物水平为目标指导治疗：监测+:滴定药物治疗剂量使生物标记物水平降至目标水平生物标记物水平不会替代临床判断钠肽水平反应了心室壁压力 纳入160例心衰患者，进行血液BNP检测、超声及心脏导管检查，并根据超声心动图和血流动力学数据评估心脏收缩和舒张时应力。Iwanaga Y,et al.J Am Coll Cardiol.2006 Feb 21;47(4):742-8钠肽水平预测心衰患者的预后Han-Na Kim，et al.Circul
19、ation. 2011;123:2015-2019 Dirk J. van Veldhuisen,et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:1498506Anand, I. et al, Circ 2003, Januzzi, Arch Int Med, 2006, Van Veldhuesin JACC 2013, Wang NEJM 2004HF-REFHF-PEFAHFPre-HF是否可以采取一种策略：滴定药物治疗剂量使生物标记物水平降至目标水平，从而改善患者预后?#&(!好消息！我可以预测你在未来4.5个月内状态良好（p=0.03）仅仅用来估计预后，这对于患者而
20、言意义有限除了用于诊断和预后预测，还能如何利用生物标记物？Motiwala SR and Januzzi JL Jr. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(1):57-67. 多种治疗方案可改变患者钠肽水平Motiwala SR and Januzzi JL Jr. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(1):57-67. 如何理解结果的异质性？“生物标记物指导治疗”的临床研究汇总研究研究年龄年龄是否为是否为HF-PEF利钠钛治疗目标利钠钛治疗目标试验组利钠钛试验组利钠钛水平是否降低水平是否降低试验组与对试验组与对照组治疗方照组治疗方案是否不同案是否不
21、同试验组是否试验组是否存在严重的存在严重的不良反应不良反应 “实验组”是否达到了更低的NP水平，其治疗方案是否依据NP水平进行了调整、并与对照组不同，可能是影响研究结果的因素之一。研究结果为中性/阴性研究结果为阴性/中性有阳性的趋势研究结果为阳性Savarese G, et al. PLoS ONE. 2013;8:e58287.Troughton RW, et al. Eur Heart J. 2013. 关于生物标记物指导治疗的临床研究的荟萃分析：“指导治疗组”死亡率降低1.000.950.900.850.800.750.700.00.51.52.0HR=0.59 0.41-0.84, p
22、0.001BNP-指导的治疗指导的治疗临床指导的治疗发表数据的荟萃分析 对所有患者的个体数据进行会哦才能改进行分析治疗组更优BNP指导的治疗NT-proBNP指导的治疗对照组更优1.0年年 检索MEDLINE, Cochrane, ISI Web of Science 及 SCOPUS 数据库， 2012年8月之前发表的关于利钠钛指导治疗的研究，评价利钠钛对患者治疗结果的影响PROTECT研究：NT-proBNP水平越低，心衰患者的心血管事件风险越低。NT-proBNP 水平达到目标值，即 1,000 pg/ml 的患者，风险最低。一项前瞻性、单中心、包含151个项目，纳入患者为左心室功能障碍
23、引起的心衰患者，患者随机接受心衰标准治疗或SOC管理，主要终点，总心血管事件，次要终点NT-proBNP指导下的生活质量及超声心动显示的心脏结构和功能的改善。Januzzi, J.L. Jr et al. J. Am. Coll. Cardiol. 58, 18811889 (2011). 平均事件数PROTECT研究：患者NT-proBNP水平处于目标值的时间越长，心血管事件风险越低一项前瞻性、单中心、包含151个项目，纳入患者为左心室功能障碍引起的心衰患者，患者随机接受心衰标准治疗或SOC管理，主要终点，总心血管事件，次要终点NT-proBNP指导下的生活质量及超声心动显示的心脏结构和功能
24、的改善。Gaggin, et al, Cong Heart Failure, 20131.20.80.40.01.62.00从不平均心血管事件数时间耗费1000pg/mlP0.0001有时经常中国心衰指南中关于生物标记物(BNP/NT-proBNP)应用的推荐诊断和鉴别诊断（IA）：排除慢性心衰：BNP35ng/L, NT-proBNP2000 pg/ml确定生物标记物指导的治疗策略较常规治疗策略对左室功能不全患者的心血管死亡和心衰住院风险的影响。GUIDE-IT 研究目的和设计生物标记物指导的治疗NTproBNP1000 pg/ml N=550主要终点：心血管死亡或首次因心衰住院的时间次要终
25、点：全因死亡 总生存时间及院外随访时间、 心血管疾病死亡或心血管疾病住院 安全性 健康相关的生活质量 资源利用，花费、费效关系随访：随访：2周、周、6周、周、3个月，然后每三个月随访一次，持续个月，然后每三个月随访一次，持续12-24个月个月转换治疗方式后增加两周的随访转换治疗方式后增加两周的随访57总结：我们需要生物标记物的几个方面诊断：(NT-pro)BNP 常规使用预后判断： 有大量发表的文章， 涌现众多标记物， 单一标记物在临床指标基础上的预测价值有限， 可以考虑多个标记物的策略生物标记物指导的治疗：临床研究结果仍然不完全一致精准医疗：前景很好，但是路途依然很长Biomarkers willMake baddoctors worseand gooddoctors better!59 结束语结束语