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1、验证的相关知识第1页，本讲稿共32页工工艺验证艺验证总总 结结清清洁验证洁验证概概 述述第2页，本讲稿共32页验证的定义98版GMP定义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。新版GMP定义：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。第3页，本讲稿共32页验证验证的目的：证明系统能达到预期要求（如符合GMP要求、设备性能要求、产品稳定性要求等）。验证的内容：（GMP第57条）药品生产验证应包括厂房、设施、设备的DQ、IQ、OQ、PQ以及产品验证（新版GMP称工艺验证PV）。第4页，本讲稿共32页再验证再
2、验证的情况：（GMP第58条）产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。（新版GMP第161条）原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时还应经药品监督管理部门批准。再验证周期第5页，本讲稿共32页验证的分类按时间分：前验证 同步验证 回顾性验证 再验证 按性质分：厂房、设施验证 设备验证 工艺验证 系统验证 清洁验证 第6页，本讲稿共32页工工艺验证艺验证总总 结结清清洁验证洁验
3、证概概 述述第7页，本讲稿共32页清洁验证目的：防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定要求的事故或污染。污染物类别：原料的活性成分及其降解产物 清洁剂 微生物 热原 不溶性微粒第8页，本讲稿共32页清洁机理：机械作用 去污 溶解药物残留 化学反应清洁介质：常用的是水、有机溶媒 选择原则 A溶解性B环保C安全D成本 第9页，本讲稿共32页清洁剂清洁剂分多组分和单组分分类：碱性清洁剂 酸性清洁剂 中性清洁剂 有机溶媒（碳氢化合物）酶 氧化剂【次氯酸盐】（蛋白质沉淀）同时考虑：浓度、用量、温度、作用时间、清洁程序等注意：制定残留量参考第10页，本讲稿共32页清洁程序清洁压
4、力清洁时间清洁剂用量清洁步骤4个时间限定第11页，本讲稿共32页清洁验证目的：测试清洁后能够清除活性残留 活性残留的限度可以接受 该清洁程序稳定可靠4个阶段：选定清洁方法，制定清洁规程 制定验证方案（参照物、取样方法、检测方法、合格标准）实施验证，获取数据，评价及结论 监控及再验证第12页，本讲稿共32页清洁验证的时机最初验证新增生产品种换品种生产（清洁确认）清洁程序改变清洁剂改变清洁设备改变操作者差异设备维修保养后停产后重新开工前生产区被污染等第13页，本讲稿共32页检测对象前批药物残留清洁剂残留微生物限度热原不溶性微粒第14页，本讲稿共32页清洁产品与设备分组目的产品分组：A将配方相似的产
5、品归为一组（溶解度最低的产品、药效最强的产品、最难清洗的产品）B将清洁剂相似的产品归为一组（最易检测的成分、含量最高的成分、毒性最强的成分）设备分组：把功能及加工剂型相近的设备归为一组。第15页，本讲稿共32页残留物限度的确定目检无可见残留物1.0-4.0g/cm2分析方法客观能达到的能力浓度的百万之一生物活性的限度正常剂量的千分之一第16页，本讲稿共32页残留物限度的取样残留物在设备表面的分布取样点的选择（易操作、不污染）常用方法：最终淋洗水取样 表面擦拭法取样第17页，本讲稿共32页最终淋洗水取样优点：可以覆盖设备整个内表面 可以达到擦拭法不易接近的部位缺点：残留物不溶于水 残留物吸附在设
6、备表面 设备死角残留物浓度过高 淋洗水的用量无法确定第18页，本讲稿共32页最终淋洗水取样检测项目及标准：残留物浓度：参考物质含量10mg/L 微生物限度：同注射用水，10CFU/100ml 不溶性微粒：25m的不溶性微粒3粒/ml；10m的不溶性微粒25粒/ml缺点：残留物不溶于水 残留物吸附在设备表面 设备死角残留物浓度过高 淋洗水的用量无法确定第19页，本讲稿共32页表面擦拭法取样优点：对较难清洁的部位取样可验证最差条件 根据参照物性质选择溶媒（水或有机溶媒）缺点：擦拭的部位较局限，无法代表设备整体水平（广角与死角）擦拭易造成二次污染 第20页，本讲稿共32页残留物限度的检测分析方法优点
7、缺点HPLC高度特异性中至高度灵敏，可定量分析时间长，成本高TLC高度特异性中至高度灵敏，可定量肉眼终点，非定量化，样品准备时间长UV中至高度特异性高度灵敏，可做筛选方法不能定量化TOC范围广、低量检测；有联机能力，样品准备时间最短，快速非特异性，只适用于水溶性样品联酶免疫吸附法对生物制品有特异性，非常灵敏度样品周期长，非常昂贵，劳动强度大，有变性蛋白问题电泳对生物制品有特异性，中等灵敏度换样品所需时间长，非常昂贵，劳动强度大，有变性蛋白问题pH有联机能力，成本低，快速非特异性，限于水溶性样品，只对清洁剂有用，灵敏度有限电导率有联机能力，成本低，快速非特异性，有限灵敏度肉眼检测直接得出结果，通
8、常用于一般筛选不能定量化，主观性第21页，本讲稿共32页工工艺验证艺验证总总 结结清清洁验证洁验证概概 述述第22页，本讲稿共32页工艺验证前提：设备确认、系统确认与设备确认同步，重在产品验证工艺验证 就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品。第23页，本讲稿共32页工艺验证目的：为系统控制提供文件化证据 评价生产方法 保证工艺/产品达到标准 保证可靠性 保证产品均一/均匀第24页，本讲稿共32页工艺验证前提条件：空气净化系统、水系统、公用工程系统已确认合格 生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行确认 检验方法已通过验证 原辅料、内包材、外包材供应商
9、已经过质量审计 人员已经过相关培训 标准规程和操作过程（工艺）已建立第25页，本讲稿共32页工艺验证验证内容：验证目的 验证工艺条件 工艺描述和关键工艺参数 验证计划 取样计划和可接受标准 验证前培训 验证结果 偏差 附件 验证报告 验证报告批准书第26页，本讲稿共32页验证的关键点厂房及公用工程系统 纯化水系统：供水能力及水质 注射用水系统：化学、微生物、热原及不溶性微粒 净化空调系统和厂房：洁净度、压差、换气次数、温湿度、气流方向 氮气系统：纯度、微生物、无油性 压缩空气系统：微生物、压力、无油性第27页，本讲稿共32页验证的关键点生产设备 洗瓶机：洗瓶效果（不溶性微粒、微生物、热原）胶塞
10、清洗：洗塞效果（不溶性微粒、微生物、热原）计量仪表：天平、地磅、压力表等定期校正 配制罐：升降温速度、搅拌效果、喷淋清洗效果 过滤设备：过滤效果（不溶性微粒）、除菌能力、完好性检查 灌装机：装量稳定性、灌装速度、充氮/抽真空性能 轧盖机：产品密封性 灭菌柜：热分布（冷点）、热穿透、灭菌参数（压力、温度、时间）灯检仪：照度 贴标机：标签计数能力、批号打印效果第28页，本讲稿共32页验证的关键点人员 操作人员：培训+操作上岗证 管理人员：培训+质检员上岗证第29页，本讲稿共32页验证的关键点工艺过程 设备验证包括安装确认、运行确认、性能确认和产品验证（即模拟生产和试生产）工艺日常监控及再验证第30页，本讲稿共32页工工艺验证艺验证总总 结结清清洁验证洁验证概概 述述第31页，本讲稿共32页Thank you!巩绪娟液体制剂车间2009年8月27日第32页，本讲稿共32页