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1、云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司验证工作相关知识浅要简介验证工作相关知识浅要简介 质量保证部：程锦程质量保证部：程锦程 云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1 1为什么要验证为什么要验证n n产品的质量、安全性和有效性是在设计和制造中得到的。n n质量不是通过检查或原辅料、半成品、成品检验所能得到的。n n必须对生产过程的每一步骤加以控制，以使成品符合所有质量标准和设计标准的机率达到最大程度。n n验证是保证上述质量目的的关键因素。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司2 2验证的概念验证的概念n n1 1SFDASFDA，GMP(98GMP(98版版版版)第十四章八
2、十五条第十四章八十五条第十四章八十五条第十四章八十五条n n验验验验证证证证：证证明明任任何何程程序序、生生产产过过程程、设设备备、物物料料、活活动动或或系系统统确确实实能能达达到预期结果的有文件证明的一系列活动。到预期结果的有文件证明的一系列活动。n n2 2SFDASFDA，GMP(2010GMP(2010版版版版)第十四章三百一十二条第十四章三百一十二条第十四章三百一十二条第十四章三百一十二条n n验验验验证证证证：证证明明任任何何操操作作规规程程（或或方方法法）、生生产产工工艺艺或或系系统统能能够够达达到到预预期期结果的一系列活动。结果的一系列活动。n n3.WHO3.WHO，(世卫）
3、世卫）世卫）世卫）GMP(92GMP(92版版版版)n n 验验验验证证证证：证证明明任任一一程程序序、加加工工、设设备备、物物料料、活活动动或或系系统统实实际际上上能能导导致致预想结果，载入文件的活动。预想结果，载入文件的活动。n n4.4.欧盟欧盟GMPGMP原料药生产质量管理规范（原料药生产质量管理规范（20052005基本要求基本要求）2020术语表术语表n n 验验验验证证证证：确确保保某某一一特特定定工工艺艺、方方法法或或系系统统始始终终如如一一地地获获得得符符合合预预定定标标准准结果的书面计划和相关活动。结果的书面计划和相关活动。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司3 3
4、验证由来及我国的发展情况n n美国：美国：FDAFDA首先提出验证概念并采用。且使首先提出验证概念并采用。且使验证工作逐步规范化、法制化验证工作逐步规范化、法制化。n n我国发展情况我国发展情况n n(1）从引入推广强制普及过程n n(2）从单一项目验证系统验证n n(3）独资企业合资企业所有企业n n(4）由事后经验事前验证的过程云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司4 4GMP（2010版）中所涉及验证内容n n第一百三十八条第一百三十八条n n企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证
5、的范围和程作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。度应当经过风险评估来确定。n n第一百三十九条第一百三十九条n n企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。操作和检验，并保持持续的验证状态。n n第一百四十条第一百四十条n n（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；定用途和本规范要求；
6、云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司5 5GMP（2010版）中所涉及验证内容n n（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；符合设计标准；n n（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；计标准；n n（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；法和工艺条件下能够持续符合标准；n n（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参（五）工艺验证应当证明一个生产工
7、艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。n n第一百四十一条第一百四十一条n n采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司6 6GMP（2010版）中所涉及验证内容n n第一百四十二条第一百四十二条n n当影响产品质量的主要因素，如原辅
8、料、与药品直接接触当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。还应当经药品监督管理部门批准。n n第一百四十三条第一百四十三条n n清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样
9、方法和位置以及相应的取所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。度等因素。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司7 7GMP（2010版）中所涉及验证内容n n第一百四十四条第一百四十四条n n确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达生产工艺和操作规程应当定期进行再
10、验证，确保其能够达到预期结果。到预期结果。n n第一百四十五条第一百四十五条n n企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。作的关键信息。n n第一百四十六条第一百四十六条n n验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。等能够保持持续稳定。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司8 8GMP（2010版）中所涉及验证内容n n第一百四十七条第一
11、百四十七条n n应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。核、批准。确认或验证方案应当明确职责。n n第一百四十八条第一百四十八条n n确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。有记录并存档。n n第一百四十九条第一百四十九条n n
12、应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司9 9公司验证工作基本程序n n建立验证机构建立验证机构n n提出验证项目提出验证项目n n制订验证方案（审批）制订验证方案（审批）n n参与方案实施的人员需经过培训n n验证的实施验证的实施n n验证报告（审批）验证报告（审批）云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1010公司验证管理体系n n验证主计划 SMP-VES-001n n检验方法验证/确认管理程序 SMP-VES-002n n设备验证管理程序 SMP-VES-003n n工艺验证管理程序 SMP-
13、VES-004n n清洁规程验证管理程序 SMP-VES-005云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1111常用的验证参考文献常用的验证参考文献n n(SFDA)中国GMP 2010版n n制药工艺验证实施手册 2010版n n药品生产验证指南 2003版n n药品GMP指南 2010版云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1212验证的方式验证的方式n n前验证前验证/前瞻性验证前瞻性验证n n是指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证是指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 。n n同步验证同步验证n n在一些情况下，可在正常生产过程中对工艺进行适当的验在一些情况下，可在正
14、常生产过程中对工艺进行适当的验证。如该产品同原来已经验证过的产品的规格不同，或者证。如该产品同原来已经验证过的产品的规格不同，或者片子的形状不同，或是该产品的工艺已经很成熟。片子的形状不同，或是该产品的工艺已经很成熟。n n回顾性验证回顾性验证n n适用于已经积累批生产、检验、控制数据的已经上市的产适用于已经积累批生产、检验、控制数据的已经上市的产品的工艺验证。品的工艺验证。n n再验证：再验证：目的是为了保证工艺处于验证状态，即工艺处目的是为了保证工艺处于验证状态，即工艺处于可控状态。于可控状态。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1313验证工作基本内容验证工作基本内容n n公用系
15、统验证公用系统验证公用系统验证公用系统验证n n（一）洁净空调净化系统的验证（一）洁净空调净化系统的验证（一）洁净空调净化系统的验证（一）洁净空调净化系统的验证n n（二）工艺用水系统的验证（二）工艺用水系统的验证（二）工艺用水系统的验证（二）工艺用水系统的验证n n设备验证设备验证设备验证设备验证n n(1)(1)(1)(1)设计确认（设计确认（设计确认（设计确认（DQDQDQDQ）n n(2)(2)(2)(2)安装确认安装确认安装确认安装确认(IQ)(IQ)(IQ)(IQ)n n(3)(3)(3)(3)运行确认运行确认运行确认运行确认 (0Q)(0Q)(0Q)(0Q)n n(4)(4)(4
16、)(4)性能确认性能确认性能确认性能确认(PQ)(PQ)(PQ)(PQ)n n范围：对主要生产设备、检验仪器设备进行用户需求标准范围：对主要生产设备、检验仪器设备进行用户需求标准范围：对主要生产设备、检验仪器设备进行用户需求标准范围：对主要生产设备、检验仪器设备进行用户需求标准（URS)URS)URS)URS)及及及及4Q4Q4Q4Q确认。确认。确认。确认。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1414验证工作基本内容验证工作基本内容n n生产工艺验证生产工艺验证生产工艺验证生产工艺验证n n生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现生产工艺验证
17、是指证明生产工艺的可靠性和重现生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性的验证性的验证性的验证性的验证（此处插入实际案例）此处插入实际案例）此处插入实际案例）此处插入实际案例）n n工艺验证的十大原则工艺验证的十大原则工艺验证的十大原则工艺验证的十大原则n n1.1.1.1.充分的验证准备工作。充分的验证准备工作。充分的验证准备工作。充分的验证准备工作。2.2.2.2.工艺验证并非试验。工艺验证并非试验。工艺验证并非试验。工艺验证并非试验。3.3.3.3.必须对验证工艺深刻理解。必须对验证工艺深刻理解。必须对验证工艺深刻理解。必须对验证工艺深刻理解。4.4.4.4.确定验证对象和确定验证对象
18、和确定验证对象和确定验证对象和范围。范围。范围。范围。5.5.5.5.确定关键工艺参数。确定关键工艺参数。确定关键工艺参数。确定关键工艺参数。6.6.6.6.确定验证批次。确定验证批次。确定验证批次。确定验证批次。7.7.7.7.确定取样计划。确定取样计划。确定取样计划。确定取样计划。8.8.8.8.确定测试项目。确定测试项目。确定测试项目。确定测试项目。9.9.9.9.明确责任。明确责任。明确责任。明确责任。10.10.10.10.讨论讨论讨论讨论云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1515验证工作基本内容验证工作基本内容n n清洁验证清洁验证n n清洁操作规程通常应当进行验证，清洁
19、验清洁操作规程通常应当进行验证，清洁验证一般应针对污染物、所用物料、原料质证一般应针对污染物、所用物料、原料质量有最大风险的状况及工艺步骤。主要包量有最大风险的状况及工艺步骤。主要包括环境、设备、消毒、灭菌等。括环境、设备、消毒、灭菌等。n n检验方法验证检验方法验证n n取样方法验证取样方法验证n n此处插入公司方案实际案例此处插入公司方案实际案例云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1616验证中的常见问题n n验证方案制定前未进行充分的质量风险评估。n n验证中取样方式未进行合理科学评估。n n验证中偏差未进行充分调查处理。n n验证实施与方案要求不一致。云南生物谷药业有限公司云南
20、生物谷药业有限公司1717验证总计划简介n n根据根据20102010版版GMPGMP要求结合企业自身实际情况制要求结合企业自身实际情况制定定20142014年验证总计划。年验证总计划。n n验证总计划主要包括厂房设施、公用工程系统验证总计划主要包括厂房设施、公用工程系统（空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、（空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、压缩空气系统、氮气系统）、生产设备。压缩空气系统、氮气系统）、生产设备。n n检验仪器、取样及检验方法验证。检验仪器、取样及检验方法验证。n n清洁验证：包括环境、设备、工具及容器、洁具清洁验证：包括环境、设备、工具及容器、洁具清洁消毒或灭菌验
21、证、消毒剂验证。清洁消毒或灭菌验证、消毒剂验证。n n工艺验证：包括口服制剂、提取、注射剂工艺验工艺验证：包括口服制剂、提取、注射剂工艺验证。证。（此处插入公司此处插入公司20142014年公司验证总计划案例年公司验证总计划案例）云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1818公司验证组织n n公司建立了完整健全的验证组织。n n根据不同的验证对象，分别建立了由各相关部门组成的验证小组。n n验证小组分工及职责明确。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司1919风险评估工作简介n n公司通过质量风险管理程序这一工具来评估和控制质量风险，避免质量问题出现，以确保产品的安全性。n n提出
22、降低、改善或预防风险的实施措施。n n根据风险评估的结果确定验证活动范围及深度。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司2020口服制剂车间GMP风评要点n n工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。n n验证的参数是否基于风险项目点。验证的参数是否基于风险项目点。n n物料存放、转运是否具有防止污染交叉污染混淆措施。物料存放、转运是否具有防止污染交叉污染混淆措施。n n固体制剂应对物料粒度、制粒参数、总混参数、压片压力、固体制剂应对物料粒度、制粒参数、总混参数、压片压力、速度、内包热合温度等进行风评。速度、内包热合温度等进行风评。n n相关
23、测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。相关测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。n n中间产品及成品检验分析方法是否经过验证，特别是验证中间产品及成品检验分析方法是否经过验证，特别是验证中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。n n产品批量与设备的适应性评估。产品批量与设备的适应性评估。n n风险评估中应包括以前的偏差。风险评估中应包括以前的偏差。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司2121口服制剂车间GMP风评要点n n设备验证的风险管理。设备验证的风险管理。n n设备验证应按设备验证应按URSURS（用户需求）、（用户需求）、DQDQ、IQIQ、OQOQ、PQPQ进行。进行。n n设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不同。同。n n设备四设备四QQ确认中应能与工艺过程参数相适应，对确认中应能与工艺过程参数相适应，对工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司2222结束语n n在验证及风险评估工作中，希望大家提出好的建议和意见使公司的相关工作做的更好。谢谢云南生物谷药业有限公司云南生物谷药业有限公司2323