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1、痛风指南解读和诊治进展-2015-5-1痛风急性关节炎痛风急性关节炎痛风急性关节炎痛风急性关节炎痛风石形成及慢性关节炎痛风石形成及慢性关节炎痛风石形成及慢性关节炎痛风石形成及慢性关节炎肾病肾病肾病肾病:慢性或急性尿酸盐肾病慢性或急性尿酸盐肾病慢性或急性尿酸盐肾病慢性或急性尿酸盐肾病;尿酸性结石尿酸性结石尿酸性结石尿酸性结石痛风的发病机制痛风的发病机制尿酸排泄减少尿酸排泄减少嘌呤代谢紊乱使嘌呤代谢紊乱使尿酸产生过多尿酸产生过多高尿酸血症高尿酸血症(生化基础生化基础)尿酸盐晶体沉积尿酸盐晶体沉积痛风痛风3737时时时时男男男男 416416mol/L(7.0mg/dl)mol/L(7.0mg/dl
2、)女女女女 357357mol/L(6.0mg/dl)mol/L(6.0mg/dl)中国痛风现状中国痛风现状上世纪上世纪70年代前很少见年代前很少见上世纪上世纪80年代始年代始,患病率逐年增加患病率逐年增加,90年代直线上年代直线上升升近几年患病率高近几年患病率高高尿酸血症高尿酸血症:男性男性16.85%18.32%,女性女性7.88%9.3%痛风痛风:男性男性0.83%1.98%,女性女性0.07%0.72%痛风危害大痛风危害大-疼痛要了命疼痛要了命痛风危害大痛风危害大-关节破坏关节破坏痛风危害大痛风危害大-肾脏损害肾脏损害内内 容容诊断策略及进展诊断策略及进展治疗策略及进展治疗策略及进展痛
3、风的分类标准痛风的分类标准1 -1963年年罗马标罗马标准准如下如下4项中满足项中满足2项项突然发作的疼痛性关节肿胀突然发作的疼痛性关节肿胀突然发作的疼痛性关节肿胀突然发作的疼痛性关节肿胀,2,2周内缓解周内缓解周内缓解周内缓解血尿酸血尿酸血尿酸血尿酸:男性男性男性男性7mg/dl,7mg/dl,女性女性女性女性6mg/dl6mg/dl有痛风石有痛风石有痛风石有痛风石滑液或组织中有尿酸盐结晶滑液或组织中有尿酸盐结晶滑液或组织中有尿酸盐结晶滑液或组织中有尿酸盐结晶(金标准金标准金标准金标准)Kellgren JH,et al,editors.The epidemiology of chronic
4、 rheumatism.Kellgren JH,et al,editors.The epidemiology of chronic rheumatism.City,state:Oxford Blackwell,1963,P327.City,state:Oxford Blackwell,1963,P327.J clin Rheumatol,2009,15:22-24J clin Rheumatol,2009,15:22-24临床标准临床标准临床标准临床标准(2/3)(2/3)敏感性敏感性敏感性敏感性66.7%,66.7%,特异性特异性特异性特异性88.5%,88.5%,阳性预测值阳性预测值阳性预
5、测值阳性预测值76.9%76.9%阳性预测值阳性预测值:符合标准的患者中符合标准的患者中,经经金标准验证有病病例金标准验证有病病例(真阳性真阳性)所占所占的比例的比例敏感性敏感性:发现病人能力发现病人能力特异性特异性:确定非病人能力确定非病人能力痛风的分类标准痛风的分类标准2 -1968年年纽约标纽约标准准满足以下满足以下满足以下满足以下2 2项中任何一项项中任何一项项中任何一项项中任何一项 关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶(金标准金标准金标准金标准)如下如下如下如下4 4条中任何条中任何条
6、中任何条中任何2 2条条条条至少至少至少至少2 2次以上突然发作的关节肿痛次以上突然发作的关节肿痛次以上突然发作的关节肿痛次以上突然发作的关节肿痛,2,2周周周周内完全缓解内完全缓解内完全缓解内完全缓解明确的痛风足史或被观察到明确的痛风足史或被观察到明确的痛风足史或被观察到明确的痛风足史或被观察到有痛风石有痛风石有痛风石有痛风石秋水仙碱有效秋水仙碱有效秋水仙碱有效秋水仙碱有效:48h:48h内炎症得到快速缓解内炎症得到快速缓解内炎症得到快速缓解内炎症得到快速缓解Bennett PH,Wood PHN.Population studies of the rheumatic diseases.Am
7、sterdam.Excerpta Bennett PH,Wood PHN.Population studies of the rheumatic diseases.Amsterdam.Excerpta Medica,1968,457-8Medica,1968,457-8J clin Rheumatol,2009,15:22-24J clin Rheumatol,2009,15:22-24临床标准临床标准临床标准临床标准(2/4)(2/4)敏感性敏感性敏感性敏感性70%,70%,特特特特异性异性异性异性82.7%,82.7%,阳阳阳阳性预测值性预测值性预测值性预测值70%70%痛风的痛风的分类标
8、准分类标准3 -1977年年ACR关节液中有尿酸盐结晶或关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或痛风石或如下如下12条中的条中的6条条1次急性关节炎发作次急性关节炎发作1天内关节炎症达高峰天内关节炎症达高峰单关节炎发作单关节炎发作关节发红关节发红MTPJ1肿胀或疼痛肿胀或疼痛单侧单侧MTPJ1发作发作单侧跗骨关节炎发作单侧跗骨关节炎发作可疑痛风石可疑痛风石高尿酸血症高尿酸血症X线上有不对称性关节内肿胀线上有不对称性关节内肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性炎症发作期滑液培养阴性Wallace Sl et al.Arthritis Rheuma,1977
9、,20:895-900J clin Rheumatol,2009,15:22-24J clin Rheumatol,2009,15:22-24临床标准临床标准临床标准临床标准(6/12):(6/12):敏感性敏感性敏感性敏感性70%,70%,特特特特异性异性异性异性78.8%,78.8%,阳性预测值阳性预测值阳性预测值阳性预测值65.6%65.6%金标准金标准金标准金标准以痛风的以痛风的分类标准分类标准3进行鉴别诊断进行鉴别诊断 具备以下三项中具备以下三项中具备以下三项中具备以下三项中1 1项者可确诊项者可确诊项者可确诊项者可确诊 关节液有尿酸盐结晶关节液有尿酸盐结晶关节液有尿酸盐结晶关节液有
10、尿酸盐结晶 痛风石痛风石痛风石痛风石符合以下符合以下12项中的项中的6项可确诊项可确诊关节炎发作关节炎发作1次以上次以上1天内关节炎症达高峰天内关节炎症达高峰单关节炎单关节炎关节发红关节发红第一第一MTPJ肿胀或疼痛肿胀或疼痛单侧第一足单侧第一足MTPJ的发作的发作单侧跗骨关节炎的发作单侧跗骨关节炎的发作关节附近有可疑痛风石关节附近有可疑痛风石高尿酸血症高尿酸血症1个关节非对称性肿胀个关节非对称性肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性炎症发作期滑液培养阴性鉴别鉴别诊断诊断酷似痛风发作的酷似痛风发作的复发性风湿症复发性风湿症主主要鉴别点要鉴别点最
11、易受累的关节依次为掌指和近端指间、最易受累的关节依次为掌指和近端指间、腕腕,肩和膝肩和膝急性发作持续急性发作持续2d,有时仅有时仅2h血尿酸正常血尿酸正常X线无关节面侵蚀线无关节面侵蚀酷似痛风发作的酷似痛风发作的假性痛风假性痛风主要鉴主要鉴别点别点 年龄比较大年龄比较大年龄比较大年龄比较大 膝关节最常受累膝关节最常受累膝关节最常受累膝关节最常受累 X X线片显示软骨钙化线片显示软骨钙化线片显示软骨钙化线片显示软骨钙化 偏振光下滑液中有焦磷酸钙结偏振光下滑液中有焦磷酸钙结偏振光下滑液中有焦磷酸钙结偏振光下滑液中有焦磷酸钙结晶晶晶晶,呈棒状或菱形呈棒状或菱形呈棒状或菱形呈棒状或菱形,双折射光较双折
12、射光较双折射光较双折射光较弱弱弱弱酷似痛风发作的酷似痛风发作的化脓性关节炎化脓性关节炎主主要鉴别点要鉴别点全身症状明显全身症状明显关节破坏进展快关节破坏进展快无自发缓解无自发缓解血尿酸正常血尿酸正常以痛风的分类标准以痛风的分类标准3进行鉴别诊断进行鉴别诊断 具备以下三项中具备以下三项中具备以下三项中具备以下三项中1 1项者可确诊项者可确诊项者可确诊项者可确诊 关节液有尿酸盐结晶关节液有尿酸盐结晶关节液有尿酸盐结晶关节液有尿酸盐结晶 痛风石痛风石痛风石痛风石符合以下符合以下12项中的项中的6项可确诊项可确诊关节炎发作关节炎发作1次以上次以上1天内关节炎症达高峰天内关节炎症达高峰单关节炎单关节炎关
13、节发红关节发红第一第一MTPJ肿胀或疼痛肿胀或疼痛单侧第一足单侧第一足MTPJ的发作的发作单侧跗骨关节炎的发作单侧跗骨关节炎的发作关节附近有可疑痛风石关节附近有可疑痛风石高尿酸血症高尿酸血症1个关节非对称性肿胀个关节非对称性肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性炎症发作期滑液培养阴性如何证实如何证实?关节液中尿酸盐结晶的发现关节液中尿酸盐结晶的发现 -偏振光检查偏振光检查 尿尿尿尿酸酸酸酸钠钠钠钠结结结结晶晶晶晶主主主主要要要要形形形形态态态态(左左左左下下下下图图图图):):):):细细细细胞胞胞胞外外外外游游游游离离离离态态态态,呈呈呈呈针
14、状针状针状针状或钝棒状或钝棒状或钝棒状或钝棒状,长长长长5-20 m,5-20 m,5-20 m,5-20 m,有折光现象有折光现象有折光现象有折光现象 关节炎急性期关节炎急性期关节炎急性期关节炎急性期:常被吞噬在细胞内常被吞噬在细胞内常被吞噬在细胞内常被吞噬在细胞内(右下图右下图右下图右下图)痛风石的发现等肉眼所见太晚痛风石的发现等肉眼所见太晚更早发现痛风石的方法更早发现痛风石的方法双能双能CT:2005年年9月获美国月获美国FDA准入准入;两个两个X射线射线源和两个探测器采集三维图像源和两个探测器采集三维图像;非侵袭性、高度非侵袭性、高度敏感特异敏感特异偏振光检查偏振光检查:痛风石或滑液痛
15、风石或滑液的偏振光检查的偏振光检查更早发现痛风石的方法更早发现痛风石的方法1 1 -双能双能CTCT按肾结石颜色编码扫描程序按肾结石颜色编码扫描程序:尿酸盐为红色尿酸盐为红色,钙为绿色钙为绿色;自动测量体积自动测量体积20例痛风石痛风例痛风石痛风,对照组对照组10例其他关节炎例其他关节炎2020例痛风中例痛风中例痛风中例痛风中,发现有发现有发现有发现有440440处沉积处沉积处沉积处沉积,而体检仅而体检仅而体检仅而体检仅111111处处处处(P0.001)(P2000ml/d2000ml/d碱化尿液碱化尿液碱化尿液碱化尿液:枸橼酸钾或碳酸氢钠枸橼酸钾或碳酸氢钠枸橼酸钾或碳酸氢钠枸橼酸钾或碳酸氢
16、钠,剂量以尿剂量以尿剂量以尿剂量以尿PHPH为指导为指导为指导为指导 尿尿尿尿PHPH最佳值最佳值最佳值最佳值6.2-6.8,6.2-6.8,如尿如尿如尿如尿PHPH值超过值超过值超过值超过7.0,7.0,造成碱中毒或造成碱中毒或造成碱中毒或造成碱中毒或易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾,形成钙盐或形成钙盐或形成钙盐或形成钙盐或草酸盐结石草酸盐结石草酸盐结石草酸盐结石尿尿尿尿PHPH尿酸溶解度尿酸溶解度尿酸溶解度尿酸溶解度(mg/dl)(mg/dl)5155156226227158-2007158-20081
17、52081520痛风的非药物治疗措施痛风的非药物治疗措施鼓励进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮鼓励进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮食食,尤其是脱脂奶、植物蛋白及尤其是脱脂奶、植物蛋白及樱桃樱桃樱桃樱桃能降低尿酸能降低尿酸Jacob RA,et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women.J Jacob RA,et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women.J Nutr.2003,133(6):1826-9.Nutr.2003,1
18、33(6):1826-9.吃樱桃吃樱桃5h血尿酸明显降低血尿酸明显降低(18315)(21413)mmol/L(P0.05),3h后尿尿酸明显增高后尿尿酸明显增高(20213)(35033)mmol/mmol肌酐肌酐,P0.01增加肾小球增加肾小球滤过率或降滤过率或降低尿酸重吸低尿酸重吸收收樱桃樱桃有抗炎作用有抗炎作用3h3h后血浆后血浆后血浆后血浆CRPCRP和和和和NONO浓度明显降低浓度明显降低浓度明显降低浓度明显降低(P0.01),(P0.01),而而而而NO残基在关节炎损害中发挥作用残基在关节炎损害中发挥作用 含铁高含铁高含铁高含铁高可抑制活化巨噬细胞产可抑制活化巨噬细胞产生生NO和
19、降低和降低TNF 产生产生与樱桃中的花青素与樱桃中的花青素(anthocyanins)和其他酚类有关和其他酚类有关在体外可抑制环在体外可抑制环氧化酶氧化酶II的活性的活性Jacob RA,et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in Jacob RA,et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women.J Nutr.2003,133(6):1826-9.healthy women.J Nutr.2003,133(6):1826-9.痛风治疗上的痛风治疗上
20、的战略战略及进展及进展非药物治疗是基础非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要与药物治疗同样重要降尿酸是痛风治疗的根本保障降尿酸是痛风治疗的根本保障“达标治疗达标治疗”(treat-to-target)是是痛风治疗痛风治疗的理念的理念痛风降尿酸治疗有必要性痛风降尿酸治疗有必要性血尿酸高血尿酸高诱发痛风发作诱发痛风发作是冠心病独立危险因素是冠心病独立危险因素与高血压、高血脂、冠心病、脑血管病和肾与高血压、高血脂、冠心病、脑血管病和肾病相关病相关痛风降尿酸治疗的指证痛风降尿酸治疗的指证痛风关节炎发作频繁痛风关节炎发作频繁(2次次/年年)有尿酸性结石病有尿酸性结石病有痛风石有痛风石(临床或临床或影像学影
21、像学)有持续性痛风性关节炎有持续性痛风性关节炎尿酸生成过高尿酸生成过高痛风严重性或难治性急性发作痛风严重性或难治性急性发作(如伴充血心如伴充血心衰或衰或3期慢性肾病期慢性肾病)以往以往以往以往 3 3次次次次/年年年年Nature Reviews Rheumatology,2010,6:30-38 痛风降尿酸治疗的时机痛风降尿酸治疗的时机痛风发作缓解后痛风发作缓解后1-6周周开始降尿酸开始降尿酸无症状高尿酸血症无症状高尿酸血症:有痛风家族史或尿酸性有痛风家族史或尿酸性肾病肾病,血尿酸血尿酸9.0mg/dl,也降尿酸也降尿酸降尿酸药不仅限于以下药物降尿酸药不仅限于以下药物药物及物及剂量量(证据等
22、据等级)注意点注意点别嘌醇醇100300mg/d(渐增到增到600800mg/d)(Ib)肾功能降低功能降低,剂量相量相应减少减少不能合用硫不能合用硫唑嘌呤和呤和6-巯基基嘌呤呤,否否则引起引起中性粒中性粒细胞重度低下胞重度低下苯溴苯溴马龙20100mg/d(Ib)肝毒性肝毒性,尿酸尿酸盐结石形成石形成风险苯磺舒苯磺舒13g/d,分次服用分次服用(Ib)肾功能正常功能正常时用用,须分次服用分次服用枸枸橼酸碱化尿液酸碱化尿液(III)每每2h测尿尿pH;尿尿pH低低时尿酸排泄增加尿酸排泄增加;当用当用排尿酸排尿酸药时,为防止防止肾结石石,每日服每日服3-4次次Dtsch Arztebl Int,
23、2009,106(34-35):549555.III=至少至少1项非试验性描述性研究项非试验性描述性研究(如对比或病例对照研究如对比或病例对照研究)Ib=至少至少1项项RCT降尿酸增加了新药和新途径降尿酸增加了新药和新途径抑制尿酸合成抑制尿酸合成促进尿酸排泄促进尿酸排泄过去过去途径途径尿酸的分解尿酸的分解:尿酸酶尿酸酶增加增加途径途径非布索坦非布索坦(Febuxostat)增加药物增加药物增加药物增加药物尿酸重吸收尿酸重吸收尿酸分泌尿酸分泌促尿酸排促尿酸排泄药泄药次黄嘌呤次黄嘌呤嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿囊素尿
24、囊素尿酸氧化酶尿酸氧化酶近曲小管近曲小管包曼氏囊包曼氏囊远曲小管远曲小管集合管集合管亨利氏襻亨利氏襻尿酸排出体外尿酸排出体外别嘌醇别嘌醇非布索坦非布索坦别嘌醇别嘌醇非布索坦非布索坦增加抑制尿酸合成新药增加抑制尿酸合成新药-特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦非布索坦2009-2-16,美国美国FDA批准上市批准上市无嘌呤样核心结构无嘌呤样核心结构主要适主要适于于:别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败,或促或促尿酸排泄药无指证或失败者尿酸排泄药无指证或失败者不适于肝损害者不适于肝损害者,而对轻中度肾损者安全有效而对轻中度肾损者安全有效增加抑制尿酸合成新药增
25、加抑制尿酸合成新药-特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦非布索坦抑制尿酸生成更强抑制尿酸生成更强抑制尿酸生成更强抑制尿酸生成更强 多数用多数用多数用多数用80mg/d80mg/d或或或或120mg/d120mg/d者均达尿酸目标值者均达尿酸目标值者均达尿酸目标值者均达尿酸目标值(6mg/dl):(6mg/dl):80mg/d680mg/d6个月时个月时个月时个月时67-72%,1267-72%,12个月个月个月个月74%,74%,而多数用而多数用而多数用而多数用300mg/d300mg/d别别别别嘌醇者不能达该水平嘌醇者不能达该水平嘌醇者不能达该水平嘌醇者不能达该水平不良反
26、应与别嘌醇相似不良反应与别嘌醇相似不良反应与别嘌醇相似不良反应与别嘌醇相似:最常见肝功异常、胃肠道症状、最常见肝功异常、胃肠道症状、最常见肝功异常、胃肠道症状、最常见肝功异常、胃肠道症状、头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作,但致死性过敏综但致死性过敏综但致死性过敏综但致死性过敏综合症很少合症很少合症很少合症很少 Arthritis Rheum,2008,58(Suppl)增加降尿酸新途径药增加降尿酸新途径药-尿酸氧化酶尿酸氧化酶拉布立酶拉布立酶拉布立酶拉布立酶(rasburicase):(rasbur
27、icase):重组黄曲霉菌尿酸酶重组黄曲霉菌尿酸酶重组黄曲霉菌尿酸酶重组黄曲霉菌尿酸酶,0.20,0.20mg/kg/mg/kg/月静注数月月静注数月月静注数月月静注数月,免疫原性较强不长期用免疫原性较强不长期用免疫原性较强不长期用免疫原性较强不长期用聚乙二醇尿酸酶聚乙二醇尿酸酶聚乙二醇尿酸酶聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)pegloticase)免疫原性低免疫原性低免疫原性低免疫原性低,溶解度高溶解度高溶解度高溶解度高,稳定性好稳定性好稳定性好稳定性好 4-12mg,4-12mg,每每每每2-42-4周静注周静注周静注周静注1 1次次次次 IIIIII期临床研究期临床研究期临床研究期
28、临床研究,严重痛风者严重痛风者严重痛风者严重痛风者用用用用6 6月后月后月后月后42%42%达尿酸达尿酸达尿酸达尿酸6mg/dl,6mg/dl,用用用用1313周和周和周和周和2525周周周周,痛风石完全消失分别为痛风石完全消失分别为痛风石完全消失分别为痛风石完全消失分别为20%20%和和和和40%40%FDAFDA未批上市未批上市未批上市未批上市,主要副作用发热、贫血、过敏和痛风主要副作用发热、贫血、过敏和痛风主要副作用发热、贫血、过敏和痛风主要副作用发热、贫血、过敏和痛风发作等发作等发作等发作等痛风开始降尿酸治疗的注意事项痛风开始降尿酸治疗的注意事项需同时予秋水仙碱或需同时予秋水仙碱或NS
29、AIDs预防痛风发作预防痛风发作预防持续时间有争论预防持续时间有争论1 1个月个月个月个月3 3个月个月个月个月至少至少至少至少6 6个月个月个月个月持续直至尿酸水平正常持续直至尿酸水平正常持续直至尿酸水平正常持续直至尿酸水平正常,且且且且3-63-6个月无急性痛风发个月无急性痛风发个月无急性痛风发个月无急性痛风发作作作作痛风治疗上的痛风治疗上的战略战略及进展及进展非药物治疗是基础非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要与药物治疗同样重要降尿酸是痛风治疗的根本保障降尿酸是痛风治疗的根本保障“达标治疗达标治疗”（treat-to-target）是）是痛风痛风治疗的理念治疗的理念痛风降尿酸痛风降尿酸“
30、达标治疗达标治疗”的现状的现状有降尿酸指征服用过降血尿酸药者有降尿酸指征服用过降血尿酸药者维持降尿酸超过半年维持降尿酸超过半年降尿酸治疗达标降尿酸治疗达标近近70约约20%不到不到10%痛风患者亚群痛风患者亚群比比例例痛风的达标治疗标准痛风的达标治疗标准长期目标值长期目标值长期目标值长期目标值:尿酸尿酸尿酸尿酸6.0mg/dl,6.0mg/dl,降低痛风复发和关节内降低痛风复发和关节内降低痛风复发和关节内降低痛风复发和关节内尿酸晶体沉积尿酸晶体沉积尿酸晶体沉积尿酸晶体沉积临时目标值临时目标值临时目标值临时目标值:尿酸尿酸尿酸尿酸4mg/dl,4mg/dl,适于痛风石溶解治疗适于痛风石溶解治疗适
31、于痛风石溶解治疗适于痛风石溶解治疗;痛风痛风痛风痛风石较大的慢性痛风关节炎石较大的慢性痛风关节炎石较大的慢性痛风关节炎石较大的慢性痛风关节炎尿酸越低尿酸越低尿酸越低尿酸越低,尿酸结石消散速率越快尿酸结石消散速率越快尿酸结石消散速率越快尿酸结石消散速率越快,理论上不带来风险理论上不带来风险理论上不带来风险理论上不带来风险 终生低尿酸终生低尿酸终生低尿酸终生低尿酸(常常常常 1mg/dl)50mL/min:0.6mg,50mL/min:0.6mg,每日每日每日每日2 2次次次次35-50mL/min:0.6mg,35-50mL/min:0.6mg,每日每日每日每日1 1次次次次10-34mL/mi
32、n:0.6mg,10-34mL/min:0.6mg,每每每每2-32-3天天天天1 1次次次次10mL/min10mL/min或严重肝损害或严重肝损害或严重肝损害或严重肝损害:禁禁禁禁用用用用,防骨髓抑制和防骨髓抑制和防骨髓抑制和防骨髓抑制和神经性肌病神经性肌病神经性肌病神经性肌病秋水仙碱的剂量调节秋水仙碱的剂量调节-根据合并用药根据合并用药(钙拮抗剂钙拮抗剂)钙离子拮抗剂是钙离子拮抗剂是钙离子拮抗剂是钙离子拮抗剂是秋水仙碱代谢酶秋水仙碱代谢酶秋水仙碱代谢酶秋水仙碱代谢酶细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P450P450酶酶酶酶(CYP3A4)(CYP3A4)和和和和P-P-糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖
33、蛋白(转运蛋转运蛋转运蛋转运蛋白白白白)的强大抑制的强大抑制的强大抑制的强大抑制剂剂剂剂维拉帕米可使秋水仙维拉帕米可使秋水仙维拉帕米可使秋水仙维拉帕米可使秋水仙碱最大血药浓度增高碱最大血药浓度增高碱最大血药浓度增高碱最大血药浓度增高30%,30%,生物利用度增加生物利用度增加生物利用度增加生物利用度增加99%,99%,清除率降低清除率降低清除率降低清除率降低52%52%地尔硫卓可使秋水仙地尔硫卓可使秋水仙地尔硫卓可使秋水仙地尔硫卓可使秋水仙碱最大血药浓度增高碱最大血药浓度增高碱最大血药浓度增高碱最大血药浓度增高31%,31%,生物利用度增加生物利用度增加生物利用度增加生物利用度增加87%87%
34、急性痛风急性痛风急性痛风急性痛风:两者两者两者两者合用时合用时合用时合用时,秋水仙秋水仙秋水仙秋水仙碱剂量从碱剂量从碱剂量从碱剂量从3 3片片片片/d/d减少到减少到减少到减少到2 2片片片片/d/dArthritis Rheum,2009,60:S414维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米=异搏定异搏定异搏定异搏定小剂量秋水仙碱可预防服降尿酸药小剂量秋水仙碱可预防服降尿酸药初期的慢性痛风急性发作初期的慢性痛风急性发作前瞻双盲随机安慰剂对照试验前瞻双盲随机安慰剂对照试验前瞻双盲随机安慰剂对照试验前瞻双盲随机安慰剂对照试验,服别嘌醇初期的服别嘌醇初期的服别嘌醇初期的服别嘌醇初期的4343例患者例患者
35、例患者例患者Borstad GC,et al.Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis.J Rheumatol,2004,31(12):2429-32.秋水仙碱秋水仙碱秋水仙碱秋水仙碱0.6mg,2/d0.6mg,2/d安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂总复发频率总复发频率总复发频率总复发频率0.520.52 2.912.910.0080.008P P0-30-3个月个月个月个月0.570.571.911.910.0220.0223-63-6个月个月
36、个月个月0 01.051.050.0330.033发作严重性发作严重性发作严重性发作严重性(VAS)(VAS)3.643.645.085.080.0180.018多次复发多次复发多次复发多次复发0.0010.001痛风治疗上的痛风治疗上的战术战术及进展及进展痛风发作镇痛治疗的关键是痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足早、快、足”秋水仙碱未淘汰秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变但使用方法和用途有变预防痛风发作关键预防痛风发作关键慢性难治性痛风发作可用慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期中晚期以抑制尿酸合成
37、为主以抑制尿酸合成为主提倡使用提倡使用“一箭双雕一箭双雕”药药(如同时降尿酸和降血如同时降尿酸和降血脂脂)避免血尿酸的快速过度波动避免血尿酸的快速过度波动避免血尿酸的快速过度波动避免血尿酸的快速过度波动避免持续高尿酸水平避免持续高尿酸水平避免持续高尿酸水平避免持续高尿酸水平持续高尿酸水平诱发痛风发作持续高尿酸水平诱发痛风发作关节软骨溶解和软组织损伤而急性发作关节软骨溶解和软组织损伤而急性发作关节软骨溶解和软组织损伤而急性发作关节软骨溶解和软组织损伤而急性发作持续高尿酸使尿酸盐微结晶沉积在关节内持续高尿酸使尿酸盐微结晶沉积在关节内持续高尿酸使尿酸盐微结晶沉积在关节内持续高尿酸使尿酸盐微结晶沉积在
38、关节内趋化白细胞趋化白细胞趋化白细胞趋化白细胞,吞噬晶体吞噬晶体吞噬晶体吞噬晶体释放炎性因子（如释放炎性因子（如释放炎性因子（如释放炎性因子（如IL-1IL-1等）和水解酶等）和水解酶等）和水解酶等）和水解酶导致细胞坏死导致细胞坏死导致细胞坏死导致细胞坏死,释放出更多的炎性因子释放出更多的炎性因子释放出更多的炎性因子释放出更多的炎性因子血尿酸过度快速波动诱发痛风发作血尿酸过度快速波动诱发痛风发作或炎症加重或炎症加重调查调查:53.7%大夫认为大夫认为:痛风急性发作时应立痛风急性发作时应立即停用正在使用的降尿酸药即停用正在使用的降尿酸药关节内痛风石表面溶解关节内痛风石表面溶解关节内痛风石表面溶解
39、关节内痛风石表面溶解,形成不形成不形成不形成不溶性结晶溶性结晶溶性结晶溶性结晶,加重炎症加重炎症加重炎症加重炎症血尿酸突然降低血尿酸突然降低血尿酸突然降低血尿酸突然降低,致已形成结晶从致已形成结晶从致已形成结晶从致已形成结晶从关节滑膜脱落关节滑膜脱落关节滑膜脱落关节滑膜脱落,引起痛风发作引起痛风发作引起痛风发作引起痛风发作痛风发作时痛风发作时痛风发作时痛风发作时,正服正服正服正服降尿酸药者不停降尿酸药者不停降尿酸药者不停降尿酸药者不停用用用用,未用者暂不加未用者暂不加未用者暂不加未用者暂不加用用用用痛风治疗上的痛风治疗上的战术战术及进展及进展痛风发作镇痛治疗的关键是痛风发作镇痛治疗的关键是痛风
40、发作镇痛治疗的关键是痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足早、快、足早、快、足早、快、足”秋水仙碱未淘汰秋水仙碱未淘汰秋水仙碱未淘汰秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变但使用方法和用途有变但使用方法和用途有变但使用方法和用途有变预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持续高尿酸水平续高尿酸水平续高尿酸水平续高尿酸水平慢性难治性痛风发作可用慢性难治性痛风发作可用慢性难治性痛风发作可用慢性难治性痛风发作可用IL-1IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂
41、受体拮抗剂痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制中晚期以抑制中晚期以抑制中晚期以抑制尿酸合成为主尿酸合成为主尿酸合成为主尿酸合成为主提倡使用提倡使用提倡使用提倡使用“一箭双雕一箭双雕一箭双雕一箭双雕”药药药药(如同时降尿酸和降血脂如同时降尿酸和降血脂如同时降尿酸和降血脂如同时降尿酸和降血脂)IL-1IL-1受体拮抗剂对慢性难治性痛风受体拮抗剂对慢性难治性痛风疗效较好疗效较好 -理论依据理论依据试验性尿酸盐晶体诱导性炎症试验性尿酸盐晶体诱导性炎症:IL-1比比TNF更更重要重要IL-1
42、在诱导痛风急性发作中发挥了中心作用在诱导痛风急性发作中发挥了中心作用尿酸单钠结晶尿酸单钠结晶细胞外尿酸单钠晶体的细胞外尿酸单钠晶体的先天免疫识别先天免疫识别尿酸结晶被吞噬尿酸结晶被吞噬急性炎症的促发急性炎症的促发IL-1裂解、成熟和分泌裂解、成熟和分泌半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶1的裂解和激活的裂解和激活激活激活NLRP3炎性体炎性体吞噬体不稳定吞噬体不稳定反应氧生成反应氧生成蛋白酶释放蛋白酶释放胞浆胞浆K+水平降低水平降低细胞膜细胞膜NLRP3=隐热蛋白隐热蛋白临床研究也证实临床研究也证实IL-1IL-1受体拮抗剂的疗效受体拮抗剂的疗效小规模开放研究小规模开放研究小规模开放研究小规模开放研究
43、:对慢性难治性痛风的疗效好对慢性难治性痛风的疗效好对慢性难治性痛风的疗效好对慢性难治性痛风的疗效好,可抑制可抑制可抑制可抑制疼痛和炎症疼痛和炎症疼痛和炎症疼痛和炎症anakinra:anakinra:(阿那白滞素阿那白滞素阿那白滞素阿那白滞素)Alexander)Alexander等治疗等治疗等治疗等治疗1010例难例难例难例难治性痛风石痛风治性痛风石痛风治性痛风石痛风治性痛风石痛风,100mg/d,100mg/d皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射3 3天后天后天后天后,所有患所有患所有患所有患者快速缓解者快速缓解者快速缓解者快速缓解,无不良反应无不良反应无不良反应无不良反应Rilonacept
44、:Rilonacept:（利洛纳塞）（利洛纳塞）（利洛纳塞）（利洛纳塞）20082008年年年年FDAFDA批准上市批准上市批准上市批准上市,每每每每周皮下注射周皮下注射周皮下注射周皮下注射160mg160mg显著降低痛风发作显著降低痛风发作显著降低痛风发作显著降低痛风发作,无严重不良无严重不良无严重不良无严重不良反应反应反应反应,主要是感染和肌肉骨骼痛主要是感染和肌肉骨骼痛主要是感染和肌肉骨骼痛主要是感染和肌肉骨骼痛 Ann.Rheum.Dis,2009,68；16131617IL-1IL-1受体拮抗剂还可用于预防痛风发作受体拮抗剂还可用于预防痛风发作安慰剂对照临床试验安慰剂对照临床试验:别
45、嘌呤开始降尿酸治别嘌呤开始降尿酸治疗时疗时,用用IL-1受体拮抗剂可预防痛风发发作受体拮抗剂可预防痛风发发作Ann.Rheum.Dis,2009,68(Suppl.3):680意外发现意外发现意外发现意外发现:双醋瑞因也能降低慢性痛风发作双醋瑞因也能降低慢性痛风发作双醋瑞因也能降低慢性痛风发作双醋瑞因也能降低慢性痛风发作痛风治疗上的痛风治疗上的战术战术及进展及进展痛风发作镇痛治疗的关键是痛风发作镇痛治疗的关键是痛风发作镇痛治疗的关键是痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足早、快、足早、快、足早、快、足”秋水仙碱未淘汰秋水仙碱未淘汰秋水仙碱未淘汰秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变但使用方法和用途
46、有变但使用方法和用途有变但使用方法和用途有变预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持续高尿酸水平续高尿酸水平续高尿酸水平续高尿酸水平慢性难治性痛风发作可用慢性难治性痛风发作可用慢性难治性痛风发作可用慢性难治性痛风发作可用IL-1IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制中晚期以抑制中晚期以抑
47、制中晚期以抑制尿酸合成为主尿酸合成为主尿酸合成为主尿酸合成为主提倡使用提倡使用提倡使用提倡使用“一箭双雕一箭双雕一箭双雕一箭双雕”药药药药(如同时降尿酸和降血脂如同时降尿酸和降血脂如同时降尿酸和降血脂如同时降尿酸和降血脂)痛风早中期以使用促尿酸痛风早中期以使用促尿酸排泄药为主排泄药为主早中期痛风患者早中期痛风患者早中期痛风患者早中期痛风患者肾功正常或轻度异常肾功正常或轻度异常肾功正常或轻度异常肾功正常或轻度异常多无肉眼所见的痛风石形成、多无肾结石多无肉眼所见的痛风石形成、多无肾结石多无肉眼所见的痛风石形成、多无肾结石多无肉眼所见的痛风石形成、多无肾结石多数多数多数多数(80%)(80%)为尿酸
48、排泄不良型为尿酸排泄不良型为尿酸排泄不良型为尿酸排泄不良型标准量代表药苯溴马隆标准量代表药苯溴马隆标准量代表药苯溴马隆标准量代表药苯溴马隆(100mg/d)(100mg/d)比标准量别嘌呤醇比标准量别嘌呤醇比标准量别嘌呤醇比标准量别嘌呤醇(300mg/d)(300mg/d)降尿酸疗效更好降尿酸疗效更好降尿酸疗效更好降尿酸疗效更好:100-300mg/d:100-300mg/d别嘌醇使用别嘌醇使用别嘌醇使用别嘌醇使用者尿酸达标率者尿酸达标率者尿酸达标率者尿酸达标率21-55%21-55%别嘌醇有致死报道别嘌醇有致死报道别嘌醇有致死报道别嘌醇有致死报道:过敏综合征过敏综合征过敏综合征过敏综合征,与
49、剂量无关与剂量无关与剂量无关与剂量无关,与与与与B5801B5801有有有有关关关关痛风患者多数属于尿酸排泄不良型痛风患者多数属于尿酸排泄不良型尿酸排泄尿酸排泄尿酸排泄尿酸排泄尿酸清除率尿酸清除率尿酸清除率尿酸清除率 发生比例发生比例发生比例发生比例尿酸排泄不良型尿酸排泄不良型尿酸排泄不良型尿酸排泄不良型 0.48mg/kg/h0.48mg/kg/h6.2ml/min 0.51mg/kg/h0.51mg/kg/h6.2ml/min6.2ml/min10%混合型混合型混合型混合型 0.51mg/kg/h0.51mg/kg/h6.2ml/min25ml/min可用于可用于轻中度肾功能不全轻中度肾功
50、能不全轻中度肾功能不全轻中度肾功能不全者者者者丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒 要求要求要求要求Ccr80ml/minCcr80ml/min 肾功不全禁用肾功不全禁用肾功不全禁用肾功不全禁用排尿酸药苯溴马隆优于丙磺舒排尿酸药苯溴马隆优于丙磺舒 -药物相互作用少药物相互作用少,服用方便服用方便丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒水杨酸盐使丙磺舒排尿酸减水杨酸盐使丙磺舒排尿酸减弱弱丙磺舒使吲哚美辛、萘普生、丙磺舒使吲哚美辛、萘普生、青霉素、头孢类、甲氨蝶呤、青霉素、头孢类、甲氨蝶呤、利福平和磺胺药毒性增强利福平和磺胺药毒性增强 必须分次服用必须分次服用必须分次服用必须分次服用苯溴马隆苯溴马隆水杨酸盐和苯磺唑酮水杨酸盐