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1、医学细胞生物学第十三章第十三章 细胞分裂与细胞周期细胞分裂与细胞周期医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂细胞分裂：一个亲代细胞形成两个子代细细胞分裂：一个亲代细胞形成两个子代细胞的过程。胞的过程。细胞分裂胞分裂无无丝分裂分裂有有丝分裂分裂前前中中后后末期末期减数分裂减数分裂第一次第一次第二第二次减数分裂次减数分裂医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂一、无丝分裂（直接分裂）一、无丝分裂（直接分裂）1.过程：过程：DNA复制复制细胞核增大拉长细胞核增大拉长高高尔基体位移至中心体尔基体位移至中心体胞核断裂胞核断裂胞质断胞质断裂分离。期间不涉及纺锤体形成及染色体变化，裂分离。期间不涉及
2、纺锤体形成及染色体变化，故称为无丝分裂故称为无丝分裂.2.特点：子代获得遗传物质和胞质成分不一定特点：子代获得遗传物质和胞质成分不一定均等。均等。3.优点：快速，能耗少，分裂过程中仍可行使优点：快速，能耗少，分裂过程中仍可行使功能。功能。4.存在于低等生物或动物的创伤、癌变和衰老存在于低等生物或动物的创伤、癌变和衰老组织中，可与有丝分裂相互转化。组织中，可与有丝分裂相互转化。医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂二、二、有丝分裂有丝分裂(mitosis)又称间接分裂又称间接分裂(indirect division),特点是有特点是有纺锤体的出现纺锤体的出现和染色体的变化和染色体的变化,最
3、终子染色体被平均分配到子细胞最终子染色体被平均分配到子细胞,普普遍存在于高等动植物遍存在于高等动植物.子细胞染色体数目保持恒定子细胞染色体数目保持恒定,从而维持了遗传的稳定性。从而维持了遗传的稳定性。间期间期分裂期分裂期:前期、中期、后期、末期。前期、中期、后期、末期。医学细胞生物学医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂（一）分裂前期：（一）分裂前期：染色质凝集：染色质纤维螺旋化，形成染色体，染色质凝集：染色质纤维螺旋化，形成染色体，着丝粒两侧附着动粒，组蛋白磷酸化。着丝粒两侧附着动粒，组蛋白磷酸化。核仁消失，核仁消失，rRNA合成停止合成停止医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂
4、中心体分离移动到细胞两极，形成星体中心体分离移动到细胞两极，形成星体医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂核膜破裂，染色体向赤道面移动，纺锤体核膜破裂，染色体向赤道面移动，纺锤体形成形成医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂l纺锤体：纺锤体：由大量微管纵向排列组成的中间宽两极小由大量微管纵向排列组成的中间宽两极小的细胞器的细胞器,对细胞分裂和染色体分离有重要作用，形对细胞分裂和染色体分离有重要作用，形似纺锤似纺锤,故称纺锤体故称纺锤体(spindle).l重叠微管：一极与另一极相连的纺锤丝重叠微管：一极与另一极相连的纺锤丝,但绝大多数但绝大多数极间丝极间丝(连续丝连续丝)并非真正连
5、续并非真正连续,而是来自两极的微管而是来自两极的微管在赤道面彼此相搭在赤道面彼此相搭,侧面结合侧面结合.l动粒微管动粒微管:一端由极部发出一端由极部发出,另一端结合到着丝点上另一端结合到着丝点上的微管的微管.l 星体微管星体微管:围绕中心粒向外辐射状发射的微管，在围绕中心粒向外辐射状发射的微管，在纺锤体形成过程中起主导作用纺锤体形成过程中起主导作用 医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂（二）分裂中期：（二）分裂中期：染色体到达最大程度的凝集染色体到达最大程度的凝集染色体着丝粒分布于同一平面，两端微管长度染色体着丝粒分布于同一平面，两端微管长度
6、相等，动力平衡相等，动力平衡有丝分裂器：染色体，星体，中心粒和纺锤体有丝分裂器：染色体，星体，中心粒和纺锤体构成构成医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂（三）分裂后期（分为后期（三）分裂后期（分为后期A和后期和后期B）1.姐妹染色单体分离姐妹染色单体分离着丝粒分离着丝粒分离2.染色单体向极运动前期染色单体向极运动前期纺锤体微管牵纺锤体微管牵引（后期引（后期A）3.染色单体向极运动后期染色单体向极运动后期纺锤体拉长，纺锤体拉长，重叠微管长度增长及彼此间滑动（后期重叠微管长度增长及彼此间滑动（后期B）医学细胞生物学医学细胞生物学医学细胞生物学第一
7、节第一节 细胞分裂细胞分裂医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂（四）分裂末期（四）分裂末期细胞核形成：组蛋白去磷酸化，染色体解旋为细胞核形成：组蛋白去磷酸化，染色体解旋为染色质，核仁形成，染色质，核仁形成，rRNA合成，核膜组装。合成，核膜组装。纺锤体解聚，形成中体，收缩环形成，胞质分纺锤体解聚，形成中体，收缩环形成，胞质分裂。裂。医学细胞生物学医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂三、减数分裂三、减数分裂有性生殖细胞成熟过程中，有性生殖细胞成熟过程中，DNA只复制一次，细胞连续只复制一次，细胞连续分裂两次，成为仅具有单倍体遗传物质的配
8、子细胞过程。分裂两次，成为仅具有单倍体遗传物质的配子细胞过程。对于维持生物世代遗传的稳定性具有重要意义。对于维持生物世代遗传的稳定性具有重要意义。细线期期偶偶线期期粗粗线期期双双线期期终变期期中期中期后期后期末期末期分裂分裂间期期前期前期中期中期后期后期末期末期第第一一次次减减数数分分裂裂第第二二次次减减数数分分裂裂医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂（一）第一次减数分裂（一）第一次减数分裂间期间期：S期持续时间长期持续时间长,且且DNA进行不完全复制进行不完全复制,复复制总量的制总量的99.7-99.9%.1.前期前期I细线期：染色质开始凝集，同源染色体开始配对。细线期：染色质开始凝
9、集，同源染色体开始配对。染色体仍呈细线状，通过端粒附着于核膜上。染色体仍呈细线状，通过端粒附着于核膜上。偶线期：同源染色体配对（联会），形成二价体偶线期：同源染色体配对（联会），形成二价体/四四分体，可能与端粒对核膜的附着有关。合成分体，可能与端粒对核膜的附着有关。合成Z-DNA医学细胞生物学侧生成份：蛋白质和侧生成份：蛋白质和DNA 中央成分中央成分重组小节重组小节 L-C纤维纤维 医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂联会复合体：联会复合体：医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂粗线期：染色体进一步凝集，同源染色体粗线期：染色体进一步凝集，同源染色体交换重组（形成重组小结），核
10、仁融合为交换重组（形成重组小结），核仁融合为一个，合成一个，合成P-DNA，保持染色体完整性。合，保持染色体完整性。合成减数分裂期专用的组蛋白成减数分裂期专用的组蛋白.双线期：同源染色体去联会，残留接触点双线期：同源染色体去联会，残留接触点（交叉），交叉端化。此期持续时间较长。（交叉），交叉端化。此期持续时间较长。终变期：染色体再凝集，交叉在端部。核终变期：染色体再凝集，交叉在端部。核仁核膜消失，形成纺锤体。中心体复制完仁核膜消失，形成纺锤体。中心体复制完成，并向两级移动。成，并向两级移动。医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂2.中期中期I：
11、四分体排列于赤道面。：四分体排列于赤道面。3.后期后期I：同源染色体同源染色体分离，向两级分离，向两级随机随机移移动。动。4.末期末期I：染色体去凝集（或不去），核仁：染色体去凝集（或不去），核仁出现，胞质分裂。子代细胞染色体数为亲出现，胞质分裂。子代细胞染色体数为亲代细胞的一半。代细胞的一半。（二）短暂间期：时间较短，无（二）短暂间期：时间较短，无DNA合成合成（三）第二次减数分裂：与有丝分裂类似，（三）第二次减数分裂：与有丝分裂类似，姐妹染色单体姐妹染色单体分离，染色体数目不变。分离，染色体数目不变。医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂医学细胞生物学第一节第一节 细胞分裂细胞分裂减
12、数分裂的意义：减数分裂的意义：确保世代间遗传的稳定性；确保世代间遗传的稳定性；增增加加变变异异机机会会,确确保保生生物物的的多多样样性性,增增强强生生物适应环境变化的能力；物适应环境变化的能力；减减数数分分裂裂是是生生物物有有性性生生殖殖的的基基础础,是是遗遗传传、发育和遗传多样性的重要保证发育和遗传多样性的重要保证医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控一、细胞周期的基本概念一、细胞周期的基本概念从一次细胞分裂结束开始到下一次细胞分从一次细胞分裂结束开始到下一次细胞分裂结束为止所经历的整个过程裂结束为止所经历的整个过程.细胞周期分为细胞周期分为：物质积累期：物质积累期(间期或
13、静止期间期或静止期)和细胞分裂期和细胞分裂期(M期期).医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控Cell Cycle有丝分裂期有丝分裂期（M期）期）前期前期中期中期后期后期末期末期分裂间期分裂间期G1期期S期期G2期期G0期期准备准备DNA复制，复制，合成多种蛋白质合成多种蛋白质DNA复制复制准备细胞准备细胞分裂分裂医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控同种细胞间周期时间长短相似或相同同种细胞间周期时间长短相似或相同;不同不同种类细胞间种类细胞间,周期长短差别很大周期长短差别很大.S+GS+G2 2+M+M 的时间变化较小的时间变化较小,细胞周期时间长短细胞周
14、期时间长短差别在差别在G G1 1期期.部分细胞的细胞周期没有部分细胞的细胞周期没有G G1 1、G G2 2期期医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控二、细胞周期各时的动态变化与生物大分二、细胞周期各时的动态变化与生物大分子的合成子的合成（一）（一）G1期：期：1.活跃的活跃的RNA和蛋白质合成，为和蛋白质合成，为S期期DNA复制复制起始和延伸所必须的酶和其他蛋白质。起始和延伸所必须的酶和其他蛋白质。2.多种蛋白质磷酸化修饰，包括组蛋白、非多种蛋白质磷酸化修饰，包括组蛋白、非组蛋白和激酶组蛋白和激酶3.物质转运作用加强物质转运作用加强医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调
15、控细胞周期及调控（二）（二）S期：期：1.DNA复制复制2.合成组蛋白和非组蛋白合成组蛋白和非组蛋白3.组蛋白持续磷酸化组蛋白持续磷酸化4.中心粒复制中心粒复制（三）（三）G2期：期：1.合成大量合成大量RNA,ATP及相关蛋白质，如微管蛋白，成熟及相关蛋白质，如微管蛋白，成熟促进因子等促进因子等2.中心粒分离并向细胞两极移动中心粒分离并向细胞两极移动（四）（四）M期：期：1.有丝分裂期，形态结构显著改变。有丝分裂期，形态结构显著改变。2.蛋白含量低，蛋白含量低，RNA合成受抑制。合成受抑制。医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控三、细胞周期的调控三、细胞周期的调控（一）细胞
16、周期蛋白与细胞周期蛋白依赖激酶（一）细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖激酶(Cyclin-CDK)构成细胞周期调控系统的核心构成细胞周期调控系统的核心1.细胞周期蛋白细胞周期蛋白(Cyclin)真核细胞中随着不同细胞周期有规律地出现及真核细胞中随着不同细胞周期有规律地出现及消失的一类蛋白家族。消失的一类蛋白家族。医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控Cyclin的降解：的降解：CyclinA,B：蛋白：蛋白N端的破坏框端的破坏框CyclinC,D,E：蛋白：蛋白C端的端的PEST序列序列泛素化降解：泛素化降解：泛素活化酶泛素活化酶E1活化活化转移到泛素结合酶转移到泛素结合酶E2泛
17、素连接酶泛素连接酶E3将其连接到蛋白质赖氨酸残基将其连接到蛋白质赖氨酸残基处处重复依次将泛素连接重复依次将泛素连接蛋白酶体识别蛋白酶体识别并降解被泛素修饰的蛋白并降解被泛素修饰的蛋白医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控2.细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)：必须与相应的必须与相应的Cyclin相结合，暴露活性位点相结合，暴露活性位点必须被多重磷酸化（必须被多重磷酸化（14Thr,15Tyr,161Thr）CKI蛋白对于蛋白对于CDK活性负调节活性负调节医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控3.Cyclin/CDK复合物的调节作用复合物的
18、调节作用1).G1期期Cyclin D/CDK4,6磷酸化转录因子磷酸化转录因子G1向向S期转变期转变Cyclin E/CDK2磷酸化转录因子磷酸化转录因子S期起期起始始磷酸化磷酸化S期期CKIS期期CKI被泛素化降解被泛素化降解S期期Cyclin/Cdk复合物活性被激活复合物活性被激活医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控2).S期期Cyclin D,E/Cdk复合物不可逆降解复合物不可逆降解Cyclin A/Cdk复合物形成复合物形成启动启动DNA复制，阻止已复制，阻止已复制复制DNA再复制再复制3).G2/M期期Cyclin B/Cdk1（成熟促进因子（成熟促进因子,M
19、PF）形成）形成促进促进细胞向细胞向M期转换期转换Cdk1:本身为激酶，被去磷酸化激活本身为激酶，被去磷酸化激活Cyclin B：调节活性，选择底物：调节活性，选择底物MPF：磷酸化组蛋白，染色体凝集蛋白，核纤层蛋：磷酸化组蛋白，染色体凝集蛋白，核纤层蛋白，白，APC，肌动蛋白和肌球蛋白。，肌动蛋白和肌球蛋白。医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控（二）细胞周期检测点：（二）细胞周期检测点：细胞中存在着一系列监控系统，对细胞周期发生的重要事件及细胞中存在着一系列监控系统，对细胞周期发生的重要事件及出现的故障加以检测，只有当这些事件完成或故障修复后，才出现的故障加以检测，只有当
20、这些事件完成或故障修复后，才允许细胞周期进一步运行，该监控系统即为检测点允许细胞周期进一步运行，该监控系统即为检测点(Checkpoint)。1.未复制未复制DNA检测点：检测点：ATR与与Chk1识别未复制完成的识别未复制完成的DNA磷磷酸化酸化(抑制抑制)cdc25抑制抑制CyclinA/B-Cdk1复合物复合物2.纺锤体组装检测点：纺锤体组装检测点：Mad2识别未与纺锤体微管相连的动粒识别未与纺锤体微管相连的动粒抑制抑制cdc20抑制抑制APC活性活性securin降解受阻降解受阻3.染色体分离检测点：分裂后期子代细胞中特有的染色体分离检测点：分裂后期子代细胞中特有的GEF作用并活作用并
21、活化化Tem1，水解，水解GTP激活激活Cdc14，促使，促使Cyclin B磷酸化后被泛素化磷酸化后被泛素化降解，使降解，使MPF失活。（出芽酵母中）失活。（出芽酵母中）4.DNA损伤检测点：损伤检测点：DNA损伤，激活损伤，激活Chk2磷酸化磷酸化Cdc25，泛，泛素化降解素化降解Cdk2无法去磷酸化无法去磷酸化Cyclin E/A-Cdk2失活失活细细胞周期停止；胞周期停止；ATM/ATR激活激活磷酸化磷酸化p53激活如激活如p21表达表达抑制细胞周期抑制细胞周期医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控（三）多种因素与细胞周期调控密切相关（三）多种因素与细胞周期调控密切相
22、关1.生长因子：通过与特异性受体结合，经信号转导和传递影生长因子：通过与特异性受体结合，经信号转导和传递影响周期，大多影响位点在响周期，大多影响位点在G1/S期，可产生促进或抑制效应。期，可产生促进或抑制效应。2.抑素：细胞自身分泌的抑制细胞周期的糖蛋白，抑素：细胞自身分泌的抑制细胞周期的糖蛋白，主要影响位点在主要影响位点在G1期末（期末（S因子）或因子）或G2期末（期末（M因因子），具有组织特异性。子），具有组织特异性。3.cAMP与与cGMP：cAMP抑制，抑制，cGMP促进细胞周期，促进细胞周期，两者相互拮抗。两者相互拮抗。4.RNA间接因子间接因子SR蛋白及蛋白及SR蛋白特异的激酶：蛋
23、白特异的激酶：SRPK1特异性磷酸化修饰并调控特异性磷酸化修饰并调控SR活性，与细胞周期呈相活性，与细胞周期呈相关性变化。关性变化。医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控四、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用四、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用病毒癌基因病毒癌基因(V-onc):逆转录病毒基因组中具有的异常逆转录病毒基因组中具有的异常活化可使细胞无限增殖而癌变的活化可使细胞无限增殖而癌变的DNA序列。序列。细胞癌基因细胞癌基因(C-onc):脊椎动物正常细胞中与病毒癌基脊椎动物正常细胞中与病毒癌基因同源的一类显性基因。正常状态下表达较少，但因同源的一类显性基因。正常
24、状态下表达较少，但为正常生长、增殖所必须。突变或过度表达可引起为正常生长、增殖所必须。突变或过度表达可引起细胞增殖异常，发生癌变。细胞增殖异常，发生癌变。生长因子类蛋白或生长因子受体类蛋白：模拟生长生长因子类蛋白或生长因子受体类蛋白：模拟生长因子激活胞内相关信号转导因子激活胞内相关信号转导信号转到相关癌基因：通过激酶等活性调控信号转信号转到相关癌基因：通过激酶等活性调控信号转导途径导途径转录因子类癌基因：直接参与周期相关基因调控。转录因子类癌基因：直接参与周期相关基因调控。医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及调控细胞周期及调控（二）抑癌基因（二）抑癌基因正常细胞所具有的，能抑制细胞恶性增殖的
25、一正常细胞所具有的，能抑制细胞恶性增殖的一类基因，为隐性基因，多为转录因子或能和转类基因，为隐性基因，多为转录因子或能和转录因子结合。录因子结合。Rb基因：其产物可随着细胞周期被基因：其产物可随着细胞周期被Cyclin/Cdk复合复合物规律性的磷酸化修饰，从而控制转录因子（如物规律性的磷酸化修饰，从而控制转录因子（如E2F）活性，影响周期相关基因表达。）活性，影响周期相关基因表达。p53基因：转录因子，也可与其他转录因子相基因：转录因子，也可与其他转录因子相结合，调控多种基因表达，其自身受调控机制结合，调控多种基因表达，其自身受调控机制非常复杂。非常复杂。医学细胞生物学第二节第二节 细胞周期及
26、调控细胞周期及调控五、卵母细胞减数分裂及其调控五、卵母细胞减数分裂及其调控两个调控位点：第一次减数分裂的双线期两个调控位点：第一次减数分裂的双线期和第二次减数分裂的中期和第二次减数分裂的中期也是由也是由Cdk1/cyclin B复合物活性调控复合物活性调控在后期在后期Cdk1活性下降，并不消失，进入第活性下降，并不消失，进入第二次减数分裂时再次升高二次减数分裂时再次升高细胞静止因子细胞静止因子(CSF)，引起细胞停止在中期，引起细胞停止在中期，防止防止Cdk1失活。通过失活。通过MEK-ERK途径促进途径促进cyclin B合成，抑制其降解。合成，抑制其降解。医学细胞生物学第三节第三节 细胞周
27、期与医学的关系细胞周期与医学的关系一、细胞周期与组织再生一、细胞周期与组织再生生理性再生：干细胞继续分裂并分化生理性再生：干细胞继续分裂并分化补偿性再生：损伤后局部生长因子等胞外补偿性再生：损伤后局部生长因子等胞外信号刺激周期进行。信号刺激周期进行。医学细胞生物学第三节第三节 细胞周期与医学的关系细胞周期与医学的关系二、细胞周期与肿瘤二、细胞周期与肿瘤1.肿瘤细胞周期特点肿瘤细胞周期特点G1期较长期较长增殖细胞所占比例较高增殖细胞所占比例较高周期调控出现诸多异常（周期相关基因异常表周期调控出现诸多异常（周期相关基因异常表达或突变）达或突变）2.针对肿瘤细胞周期特点的治疗思路针对肿瘤细胞周期特点的治疗思路不同化疗药物针对不同细胞周期不同化疗药物针对不同细胞周期三、细胞周期与其他医学问题三、细胞周期与其他医学问题