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1、第45章抗恶性肿瘤药 chapter45 Antineoplastic Agents韩国柱45.1 概述概述 introduction45.1.1 细胞增殖周期的概念 concepts of cell cycle of proliferation l增殖细胞群：M期，G1期，S期和G2期。生长比率（growth fraction,GF）l非增殖细胞群 静止（G0）期细胞 无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞 l45.1.2 抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类l周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、
2、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素。l周期特异性药物（cell cycle specific agents）作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇 l452常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物 45.2.1 抗代谢药（Antimetalotites）l定义：化学结构与正常机体代谢物质相似，能够与代谢物竞争酶系统，从而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。l共性：干扰DNA合成，主要作用于S期，属周期特异性药物l也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，使进入S期细胞减少，降低肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性，称之为自限作
3、用。l瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢药产生耐药性。l选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。l图45-3 几种药物阻断DNA合成的作用环节l甲氨喋呤（甲氨喋呤（methotrexate,MTX）药理作用 化学结构与叶酸相似，称为抗叶酸药 影响DNA合成 dUMP叶酸 FH2 FH4 5,10甲撑FH4 dTMP MTX DNA干扰RNA和蛋白质的生物合成，有自限作用 FH2还原酶（）用途 l儿童急性白血病l绒毛膜上皮癌l牛皮癣 不良反应l骨髓抑制l胃肠道不良反应l救援疗法：为减少MTX的毒性，有人主张对某些肿瘤在肿瘤区动脉给予MTX，然后im醛氢叶酸，可提高疗效，减少不良
4、反应，称为救援疗法。l6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（mercaptopurine,6-MP）药理作用：嘌呤拮抗剂 HGPRT （）肌苷酸6-MP T-IMP 腺苷酸 鸟苷酸T-IMP:硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶DNA代谢 肝6-MP 硫尿酸（无活性）黄嘌呤氧化酶 （）别嘌呤醇l别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，从而提高6-MP的疗效与毒理，二者合用时应注意减量。应用：儿童急性淋巴性白血病（疗效较好）绒毛膜上皮癌（有一定疗效）l氟脲嘧啶（氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU）作用：抗嘧啶药 dUMP 5-FU 5-F-dUMP dTMP DNA 5-FU 5-FUR 掺入RN
5、A 干扰蛋白质合成（5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸）脱氧胸苷酸合成酶应用：抗癌谱广，对多种肿瘤有效l消化道癌症和乳腺癌（疗效较好）l卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌（有一定疗效）l阿糖胞苷（阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c）作用：抗嘧啶药 掺入DNA 干扰DNA复制细胞死亡脱氧胞苷激酶（二磷酸胞苷三磷酸胞苷）多聚酶（）Ara-CDP/Ara-CTPAra-C脱氧核糖核苷酸DNAAra-C用途：急性粒细胞白血病（缓解急性粒细胞性白血病单独应用最有效药物）单核细胞白血病l羟基脲（羟基脲（Hydroxyurea,HU）作用：核糖胞苷酸核糖核苷酸还原酶HU脱氧胞苷酸DNA（）用途：l黑色素瘤慢性
6、髓性白血病（疗效较好）l头颈部癌、肺癌、宫颈癌（有一定疗效）不良反应：l骨髓抑制（巨幼红细胞贫血）l胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）l烷化剂（烷化剂（alkylatingagents）定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。典型的烷化剂：氮芥，环磷酰胺 CH2CH2Cll共同化学结构：R-N CH2CH2Cll氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子，具高度抗癌活性：RNCH2CH2Cl RNCH2CH2+Cl+CH2 RN+CH2l环磷酰胺环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX作用
7、与用途：l抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤有效。l恶性淋巴溜（疗效显著）l多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌（有效）代谢活化 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 DNA烷化交叉联结肝微粒体酶（氧化裂环）（癌组织内）分解p450不良反应：l消化系统反应l脱发l造血系统反应（骨髓抑制）l化学性膀胱炎 l噻替哌噻替哌Thio-TEPA 特点：l选择性高l抗癌谱广l主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱瘤l主要不良反应为骨髓抑制。l马利兰（白消安）（马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan）特点：l主要用于慢性粒细胞性白血病l对急性白血病无效l对其他肿瘤作用不明显l对骨髓有抑制
8、作用 l抗癌抗生素类抗癌抗生素类多柔比星（doxorubicin）,又称阿霉素（adriamycin）.l 作用：抗癌谱较广主要用于急性白血病和淋巴瘤实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显效）子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、头颈部癌（有效）不良反应：l骨髓抑制l心脏毒性较柔红霉素轻博来霉素bleomycinl作用：主要用于磷状上皮癌（头颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）淋巴瘤和睾丸癌、卵巢癌银屑病和寻常疣l不良反应：过敏性休克样反应、发烧间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）造血系统影响很少丝裂霉素（丝裂霉素（mifomycin）l作用与用途：抗癌谱较广，选择性不高用于子宫颈癌（与博来霉素、长春新碱合用）胃、胰腺和肺癌（与阿霉素、5-FU合用）慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤不良反应：l毒性较大l胃肠道反应l肾脏毒性和间质性肺炎l迟发的骨髓抑制 l激素类（激素类（hormones）特点：l影响体内激素平衡而发挥抗癌作用l仅能治疗某些与内分泌有关的组织的肿瘤不少内分泌组织癌复发仍保留与原发组织类似的激素依赖性l无骨髓抑制作用l必须选用适当，否则有促进肿瘤生长的危险。肾上腺皮质激素。