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1、ADC药物发展历程及市场发展空间分析 ADC药物（抗体偶联药物）由单克隆抗体、偶联链和细胞毒性小分子药物三部分组成. 小分子药物通过偶联链连接至单抗, ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性, 达到肿瘤细胞, 并通过内吞作用进入细胞, 偶联链在细胞内低PH值或溶酶体蛋白作用下断裂, 释放出细胞毒药物. ADC药物的出现填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白, 提高了药物的特异性并改善了治疗窗口. ADC药物的概念早在1960s就已经出现, 目前全球共有5种ADC药物获得FDA和EMA批准上市, 其中T-DMI是唯一一种获批用于实体瘤治疗的ADC药物, 2018年销售额为9.79亿
2、瑞士法郎. 一、发展历程 ADC药物发展至今已经经历了三代, 第一代为2000年FDA批准的首个ADC药物gemtuzumabozogamicin, 该药物由靶向CD33的单抗和calicheamicin偶联形成, 适应症为急性髓性白血病（AML）,但由于该药物的linker中含有在酸性环境下不稳定的腙键且靶点的特异性不强, 在上市后的临床研究中发现, 与化疗相比, 该药物与化疗联合治疗并没有提高生存率, 致死毒性反而更高, 因此该药物于2010年被辉瑞主动撤市. 但在经历剂量调整/补充临床数据后于2017年重新获得FDA批准上市. 第二代ADC药物为2011年上市的brentuximabve
3、dotin（靶向CD30）和2013年上市的trastuzumabemtansine（即T-DM1, 靶向HER2）, 这两个药物也是目前仅有的被FDA和EMDA批准上市的药物. 其中T-DMI为FDA批准的首个用于实体瘤治疗的ADC药物. 与第一代ADC药物相比, 第二代ADC采用了结构更为稳定的linker, 安全性更好；同时也选择了毒性更高的小分子药物, 有效性更好. 但第二代ADC药物仍存在着DAR值不均一的问题, 由于药物实际上是包含了未结合小分子的抗体、部分结合小分子的抗体和过结合小分子的抗体的混合物. 未结合小分子的抗体会与其他抗体竞争抗原结合位点, 从而降低ADC药物的活性；另
4、一方面药物与抗体的过度结合也会导致抗体聚集、稳定性下降、非特异性毒性增长, 半衰期降低等问题. 此外第二代ADC药物还存在治疗窗口（即最低有效剂量和最高耐受剂量间的差值）狭窄的问题, 主要是由脱靶后毒性产生. 目前有多个第三代ADC药物如Vadastuximabtalirine、IMGN779和MEDI4276等陆续进入到不同临床阶段. 与第二代ADC药物相比, 第三代ADC药物DAR值多为2-4, 不含有未结合小分子的抗体, 药物的稳定性和药代动力学性质均有所提高, 在血液中的解离减少, 药物的“治疗窗口”（即最低有效剂量和最高耐受剂量）也得到了延长. 药物的疗效得到提高, 而毒性得到降低.
5、 二、市场发展空间预测 2018年全球有超过600个涉及ADC药物的临床试验在进行之中, 其中有40%处于临床I期, 32%处于临床I/II期,17%处于临床II期. 9%处于临床III期, 2%处于注册前阶段. 当年有近202个ADC药物已进入临床试验, 其中116个正在积极进展中, 在过去的12个月里, 大约出现了23个新的ADC药物, 增速达30%. 大约有70%的药物处于临床前/发现阶段. 在临床阶段的候选药物中, 超过12%的用于治疗乳腺癌, 而大约10%正在开发用于非霍奇金淋巴瘤的治疗. 以AML和多发性骨髓瘤为靶点的候选药物占临床总药物量的14%(各占7%). ADC药物的靶点呈
6、现出多元化的态势, 除了传统的HER2以外, TROP2、Nectin-4等靶点也逐步得到重视. 不同靶点ADC药物基本情况 中国新发病乳腺癌患者约30.4万人, 占比8%；死亡约7.0万人, 占比3%. 死亡/发病的比例约为23%, 是一种相对预后较好的癌种, 早期、中期发现的患者比例相对较高. 中国各瘤种发病人数占比中国各瘤种死亡人数占比假设二线治疗持续用药为12万元/年；辅助治疗的用药方案为21天/周期, 共14周期, 对应用药费用约为10万元；预计国内HER2-ADC用于新发乳腺癌的辅助治疗市场空间约为8亿元, 二线治疗市场空间约为9亿元, 合计空间约为17亿元. 国内HER2-ADC市场空间测算 Adcetris已经获批的适应症包括经典霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性的蕈样肉芽肿. Adcetris适应症亚型占比