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1、模块三模块三 微生物次级代谢调节微生物次级代谢调节一、微生物次级代谢的特征一、微生物次级代谢的特征1.次级代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而在随后的次级代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而在随后的2.生产期形成；生产期形成；2.种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物；如：抗生素、种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物；如：抗生素、3.毒素、色素和生物碱等，如氨基糖、苯醌、香豆素、麦角毒素、色素和生物碱等，如氨基糖、苯醌、香豆素、麦角生生4.物碱、萜烯、四环类抗生素等；物碱、萜烯、四环类抗生素等；3.含有少见的化学键；如：吩嗪、吡咯、喹啉、聚乙烯和多烯含有少见的化学键；如：吩嗪、吡咯、喹啉
2、、聚乙烯和多烯4.的不饱和键等；的不饱和键等；微生物次级代谢调节微生物次级代谢调节4.一种微生物所含有的次级代谢产物往往是一组结构相似一种微生物所含有的次级代谢产物往往是一组结构相似 的化合物；（的化合物；（P73）5.一种微生物的不同菌株可以产生分子结构迥异的次级代谢一种微生物的不同菌株可以产生分子结构迥异的次级代谢 物；不同种类的微生物也能产生同一种次级代谢物；物；不同种类的微生物也能产生同一种次级代谢物；6.次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。如菌体生次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。如菌体生 长，磷酸盐浓度长，磷酸盐浓度0.3300mmol/L；产物合成；产物合成，磷酸盐
3、浓度磷酸盐浓度 0.110mmol/L，微生物次级代谢调节微生物次级代谢调节7.一簇抗生素中各组分的多少取决于遗传因素和环境因素一簇抗生素中各组分的多少取决于遗传因素和环境因素;如初级代谢的特异性很高，而次级代谢合成所涉及的酶的如初级代谢的特异性很高，而次级代谢合成所涉及的酶的 特异性较低。特异性较低。次级代谢的差错对细胞的生长无关紧要，而初级代谢的次级代谢的差错对细胞的生长无关紧要，而初级代谢的 差错却会导致致命后果。差错却会导致致命后果。8.由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有所变化；由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有所变化；9.次级代谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的次级代
4、谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的10.代谢过程；这些基因不仅位于微生物的染色体中也位于质代谢过程；这些基因不仅位于微生物的染色体中也位于质粒粒11.中，且后者的基因在次级代谢产物的合成过程中往往起主中，且后者的基因在次级代谢产物的合成过程中往往起主导导12.作用。作用。次级代谢产物的次级代谢产物的生物合成生物合成二、次级代谢产物的二、次级代谢产物的构建单位构建单位的的生源说生源说生源说生源说和和生物合成生物合成生物合成生物合成 生源说指的是代谢产物分子中构建单位的各种原子的起源；生源说指的是代谢产物分子中构建单位的各种原子的起源；（有机化学）（有机化学）生物合成指的是各构建单位在
5、多种酶的作用下合成次级代生物合成指的是各构建单位在多种酶的作用下合成次级代 谢产物的过程。谢产物的过程。（生物化学）（生物化学）三、次级代谢产物的三、次级代谢产物的生物合成生物合成生物合成生物合成步骤步骤 养分的摄入；养分的摄入；通过中枢代谢途径（初级代谢）养分转化为中间体；通过中枢代谢途径（初级代谢）养分转化为中间体；次级代谢产物的次级代谢产物的生物合成生物合成 小分子建筑单位（前体，进入次级代谢）的形成；小分子建筑单位（前体，进入次级代谢）的形成；u 中间体中间体：对初级代谢而言；：对初级代谢而言；有时二者是同一物质，有时前体在中间体的基础上结构略有有时二者是同一物质，有时前体在中间体的基
6、础上结构略有 改变。改变。u 前体：前体：对次级代谢而言；对次级代谢而言；前体进入次级代谢生物合成途径；前体进入次级代谢生物合成途径；在次级代谢的主要骨架形成后作最后的修饰，成为产物。在次级代谢的主要骨架形成后作最后的修饰，成为产物。由初级代谢物衍生次级代谢物的途径由初级代谢物衍生次级代谢物的途径加入到发酵培养基中的某些化合物，能被微生物直接结合到加入到发酵培养基中的某些化合物，能被微生物直接结合到产物分子中去，而自身的结构无多大变化，且具有促进产物产物分子中去，而自身的结构无多大变化，且具有促进产物合成的作用。合成的作用。u 前体：前体：是指养分或基质进入一途径后被转化为一种或多种不同的物质
7、，是指养分或基质进入一途径后被转化为一种或多种不同的物质，它们均被进一步代谢，最终获得该途径的终产物。它们均被进一步代谢，最终获得该途径的终产物。u 中间体中间体四、由初级代谢物衍生次级代谢物的途径四、由初级代谢物衍生次级代谢物的途径1.莽草酸途径（芳香中间体）：莽草酸，对氨基苯甲酸，色莽草酸途径（芳香中间体）：莽草酸，对氨基苯甲酸，色 2.氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸。氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸。由初级代谢物衍生次级代谢物的途径由初级代谢物衍生次级代谢物的途径莽草酸途径负责大多数放线菌和许多植物次生代谢物的生莽草酸途径负责大多数放线菌和许多植物次生代谢物的生 物合成；而大多数真菌产生的芳香代谢物是由乙
8、酸通过物合成；而大多数真菌产生的芳香代谢物是由乙酸通过 聚酮（聚酮（polyketide）途径合成。）途径合成。2.葡萄糖碳架掺入途径：差向异构化、氨化、去羟基、重排、葡萄糖碳架掺入途径：差向异构化、氨化、去羟基、重排、3.脱羧、氧化和还原。脱羧、氧化和还原。3.甲羟戊酸途径：异戊二烯单位，甲羟戊酸由乙酰甲羟戊酸途径：异戊二烯单位，甲羟戊酸由乙酰CoA合成。合成。4.短链脂肪酸途径：乙酸、丙酸、丙二酸、甲基丙二酸，短链脂肪酸途径：乙酸、丙酸、丙二酸、甲基丙二酸，形成乙酰形成乙酰 CoA、丙二酰、丙二酰 CoA、甲基丙二酰、甲基丙二酰 CoA 等前体，等前体，作为抗生素建筑材料进入次级代谢途径。
9、作为抗生素建筑材料进入次级代谢途径。由初级代谢物衍生次级代谢物的途径由初级代谢物衍生次级代谢物的途径乙酰乙酰CoA与几个分子丙二酰与几个分子丙二酰CoA或甲基丙二酰或甲基丙二酰CoA线性缩线性缩 合生成合生成聚酮聚酮（polyketide）代谢物。如：四环素簇，大环）代谢物。如：四环素簇，大环 内酯和多烯大环内酯环骨架。内酯和多烯大环内酯环骨架。5.与核苷有关的途径：嘌呤和嘧啶碱。与核苷有关的途径：嘌呤和嘧啶碱。6.由氨基酸衍生物的途径：丙酮酸由氨基酸衍生物的途径：丙酮酸 丙氨酸、缬氨酸、丙氨酸、缬氨酸、7.亮氨酸和异亮氨酸。亮氨酸和异亮氨酸。7.甲基化：四氢叶酸甲基化：四氢叶酸 甲硫氨酸甲硫
10、氨酸 S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸；形式：形式：N-甲基化；甲基化；O-甲基化甲基化前体聚合作用前体聚合作用五、前体聚合作用五、前体聚合作用u 前体一旦形成，便流向次级代谢生物合成的专用途径。前前体一旦形成，便流向次级代谢生物合成的专用途径。前 体聚合作用是次级代谢特有的、普遍的合成机制。体聚合作用是次级代谢特有的、普遍的合成机制。通过前体聚合作用的次级代谢物有四环类、大环内酯类、通过前体聚合作用的次级代谢物有四环类、大环内酯类、安莎霉素类、真菌芳香化合物的聚酮类和肽类、聚醚和聚安莎霉素类、真菌芳香化合物的聚酮类和肽类、聚醚和聚 异戊二烯类抗生素。异戊二烯类抗生素。六、次级代谢物结构的后几步修
11、饰：氧化、氯化、氨化、六、次级代谢物结构的后几步修饰：氧化、氯化、氨化、甲基化和羟基化。甲基化和羟基化。次级代谢产物生物合成的主要调节机制次级代谢产物生物合成的主要调节机制七、次级代谢产物生物合成的主要调节机制七、次级代谢产物生物合成的主要调节机制1.酶合成的诱导调节；酶合成的诱导调节；2.反馈反馈调节；调节；3.磷酸盐的调节；（磷酸盐的调节；（P81，82）4.ATP的调节作用；（的调节作用；（P85，86）磷酸盐调节抗生素生物合成的机制磷酸盐调节抗生素生物合成的机制 磷酸盐影响抗生素生物合成中的磷酸酯酶和前体形成中磷酸盐影响抗生素生物合成中的磷酸酯酶和前体形成中 某种酶的活性（直接作用某种
12、酶的活性（直接作用)）；）；次级代谢产物生物合成的主要调节机制次级代谢产物生物合成的主要调节机制磷酸盐调节胞内其它效应剂（如磷酸盐调节胞内其它效应剂（如ATP、腺苷酸能量负荷、腺苷酸能量负荷 和和cAMP），进而影响抗生素合成（间接作用）。），进而影响抗生素合成（间接作用）。u ATP的调节作用的调节作用 能量供应不足是启动寡聚酮化合物合成的关键因素。如在金能量供应不足是启动寡聚酮化合物合成的关键因素。如在金 霉素合成期高产菌株胞内霉素合成期高产菌株胞内ATP浓度比低产菌株的低许多；浓度比低产菌株的低许多；ATP浓度的降低与浓度的降低与ATP-二磷酸酯酶活性的增加有关；二磷酸酯酶活性的增加有关
13、；ATP对初级代谢产物的某些酶，如柠檬酸合成酶与对初级代谢产物的某些酶，如柠檬酸合成酶与PEP 羧羧 化酶的活性有变构抑制作用。低浓度的化酶的活性有变构抑制作用。低浓度的ATP促进促进PEP羧化形羧化形 成草酰乙酸，并由此生成丙二酰成草酰乙酸，并由此生成丙二酰CoA；次级代谢产物生物合成的主要调节机制次级代谢产物生物合成的主要调节机制 金霉素的高产菌株的腺苷酸的合成能力低，故其能量代谢金霉素的高产菌株的腺苷酸的合成能力低，故其能量代谢 活性较低。活性较低。磷酸盐是一些次级代谢的限制因素，高浓度磷酸盐表现出较磷酸盐是一些次级代谢的限制因素，高浓度磷酸盐表现出较 强的抑制作用。强的抑制作用。几类抗
14、生素的生物合成几类抗生素的生物合成6.氮分解产物的调节作用；氮分解产物的调节作用；5.碳分解产物的调节作用；碳分解产物的调节作用；7.产生菌生长速率的调节：生长期和生产期产生菌生长速率的调节：生长期和生产期八、几类抗生素的生物合成（前体、组成、调节机制）八、几类抗生素的生物合成（前体、组成、调节机制）1.以短链脂肪酸为前体的抗生素以短链脂肪酸为前体的抗生素 活性乙酸和丙二酸单体的依次结合，形成聚酮（聚乙酰）活性乙酸和丙二酸单体的依次结合，形成聚酮（聚乙酰）链。单体的头尾缩合，形成结构复杂的抗生素。链。单体的头尾缩合，形成结构复杂的抗生素。几类抗生素的生物合成几类抗生素的生物合成1）大环内酯类：
15、红霉素大环内酯类：红霉素结构：一大环内酯和两种糖，脱氧氨基己糖和红霉糖；结构：一大环内酯和两种糖，脱氧氨基己糖和红霉糖；u由由7个丙酸单位按照与脂肪酸合成过程相似的机制形成；个丙酸单位按照与脂肪酸合成过程相似的机制形成；以丙酰以丙酰CoA为引物，依次以甲基丙二酰为引物，依次以甲基丙二酰 CoA 作为延伸单作为延伸单 位接上位接上6个丙酸单位。个丙酸单位。前体：活化丙酸单位；前体：活化丙酸单位；调节机制：调节机制：红霉素红霉素A（终产物）对转甲基酶有强烈抑制作用。（终产物）对转甲基酶有强烈抑制作用。丙醇既可作前体，又可起诱导；丙醇既可作前体，又可起诱导；几类抗生素的生物合成几类抗生素的生物合成l
16、泰乐菌素、螺旋霉素、麦迪霉素、雷帕霉素的前体、合成泰乐菌素、螺旋霉素、麦迪霉素、雷帕霉素的前体、合成 途径及调节机制。（途径及调节机制。（P81）2）四环素类：）四环素类：u 母核由乙酸或丙二酸单位缩合形成四联环，其氨甲酰基和母核由乙酸或丙二酸单位缩合形成四联环，其氨甲酰基和 N-甲基分别来自甲基分别来自CO2和甲硫氨酸；和甲硫氨酸；葡萄糖或葡萄糖或PEP转化为乙酰转化为乙酰CoA，再与，再与8个丙二酰个丙二酰CoA 依次缩合成聚九酮化合物，部分闭环形成三环化合物，依次缩合成聚九酮化合物，部分闭环形成三环化合物，随后转化为终产物。随后转化为终产物。调节机制：调节机制：几类抗生素的生物合成几类抗
17、生素的生物合成 糖代谢糖代谢EMP、HMP的影响；的影响；磷酸盐、丙酮酸的影响；磷酸盐、丙酮酸的影响；前体的供应；前体的供应；ATP的水平等。的水平等。2.以氨基酸为前体的抗生素以氨基酸为前体的抗生素-内酰胺类抗生素，内酰胺类抗生素，肽类抗生素肽类抗生素。1）-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素；内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素；几类抗生素的生物合成几类抗生素的生物合成 前体或中间体（前体或中间体（P86）；合成途径（）；合成途径（P88）；调节）；调节 机制机制（P87。88）2 2）肽类抗生素：不用蛋白质合成所用的转录肽类抗生素：不用蛋白质合成所用的转录转译机构，转译机构，故故 无需核糖体、
18、无需核糖体、tRNA和和mRNA。环孢菌素环孢菌素A：结构：结构：3个罕见的氨基酸（个罕见的氨基酸（P90）；合成：从）；合成：从 D-Ala开始，生产环二肽，依次加上组成氨基酸，延伸形开始，生产环二肽，依次加上组成氨基酸，延伸形 成线状十一肽。成线状十一肽。3.以经修饰的糖为前体的抗生素：氨基糖苷类、大环内酯类以经修饰的糖为前体的抗生素：氨基糖苷类、大环内酯类4.和蒽环类。和蒽环类。链霉素：结构（链霉素：结构（P90）；合成（）；合成（P90，91）；调节机制）；调节机制（P92，93）微生物初级代谢调节、次级代谢调节和代谢工程理论微生物初级代谢调节、次级代谢调节和代谢工程理论代谢代谢调控调控育种育种生产中解除分解生产中解除分解代谢产物阻遏，代谢产物阻遏，反馈阻遏反馈阻遏