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1、NAFLD的发病机制、研究进展及相关药物治疗u脂肪性肝病脂肪性肝病(FLD)(FLD)，简称脂肪肝，系遗传，简称脂肪肝，系遗传-环境环境-代谢应急相关因素所致的脂代谢应急相关因素所致的脂肪在肝细胞中过度蓄积。其中肪在肝细胞中过度蓄积。其中NAFLDNAFLD的患病率明显超过乙型肝炎、丙型肝炎及酒精性的患病率明显超过乙型肝炎、丙型肝炎及酒精性肝病，已成为最常见的肝病，威胁人类健康的第二大隐形杀手肝病，已成为最常见的肝病，威胁人类健康的第二大隐形杀手。u临床上以临床上以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征为主要特征的临床病理综合征。脂肪性肝病脂肪性肝病二次打击
2、理论二次打击理论IR肝脏脂肪沉积肝脏脂肪沉积肝脏脂肪沉积肝脏脂肪沉积氧应激氧应激氧应激氧应激脂质过氧化损伤脂质过氧化损伤脂质过氧化损伤脂质过氧化损伤一次打击一次打击肝脏炎症肝脏炎症肝脏炎症肝脏炎症二次打击二次打击肝脏肝脏肝脏肝脏ApoB100ApoB100合成减少合成减少合成减少合成减少 VLDLVLDL形式输出减少形式输出减少形式输出减少形式输出减少IRIR糖酵解糖酵解糖酵解糖酵解促进肝细胞内促进肝细胞内促进肝细胞内促进肝细胞内FFAFFA的合成的合成的合成的合成造成造成造成造成肝内肝内肝内肝内脂质脂质脂质脂质TGTGTGTG蓄蓄蓄蓄积产积产积产积产生肝生肝生肝生肝细胞细胞细胞细胞脂肪脂肪脂
3、肪脂肪变性变性变性变性 导致导致导致导致 造成肝内氧化应激的造成肝内氧化应激的造成肝内氧化应激的造成肝内氧化应激的增强，激活增强，激活增强，激活增强，激活IKK-IKK-干扰胰岛素干扰胰岛素干扰胰岛素干扰胰岛素IRS/PI-3KIRS/PI-3K信号传导通路信号传导通路信号传导通路信号传导通路激活激活激活激活NF-BNF-B 诱导诱导诱导诱导 氧化应激及脂质过氧化氧化应激及脂质过氧化氧化应激及脂质过氧化氧化应激及脂质过氧化 (TNF-)(TNF-)(TNF-)(TNF-)水平升高水平升高水平升高水平升高 肝脏炎症肝脏炎症肝脏炎症肝脏炎症 二二二二次次次次打打打打击击击击瘦素抵抗瘦素抵抗瘦素抵抗
4、瘦素抵抗 IR与与NAFLD的关系的关系花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢 白三烯等类脂质白三烯等类脂质白三烯等类脂质白三烯等类脂质线粒体线粒体线粒体线粒体-氧化氧化氧化氧化ROSROS（反应性氧化物）（反应性氧化物）（反应性氧化物）（反应性氧化物）氧氧氧氧应应应应激激激激转化生长因子（转化生长因子（转化生长因子（转化生长因子（TGF-TGF-）肝星状细胞肝星状细胞肝星状细胞肝星状细胞 脂质过氧化物脂质过氧化物脂质过氧化物脂质过氧化物 中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞刺激刺激趋化趋化趋化趋化刺激刺激刺激刺激 上调上调上调上调 炎症坏死炎症坏死炎症坏死炎症坏死 纤维
5、化纤维化纤维化纤维化恶恶恶恶性性性性循循循循环环环环血清血清血清血清FFAFFAFFAFFA氧应激及脂质过氧化损伤与氧应激及脂质过氧化损伤与NAFLD当肝细胞氧化应激反应所产生的损害当肝细胞氧化应激反应所产生的损害 肝脏自身防御能力时，肝脏肝脏自身防御能力时，肝脏就会从单纯脂肪病变发展成为就会从单纯脂肪病变发展成为NAFLDNAFLDNAFLD的药物治疗的药物治疗2.9.一、胰岛素增敏剂：一、胰岛素增敏剂：对抗对抗“一次打击一次打击”IR二甲双胍：二甲双胍：减少肝糖生成，增加外周组织对葡萄糖的利用IR及外周器官对胰岛素的敏感型促进脂肪酸氧化改善抑制脂肪酸合成噻唑烷二酮：噻唑烷二酮：PPAR-的
6、配体，能活化 PPAR-改善IR参与糖脂代谢抑制瘦素及TNF-TNF-的表达减少抑制肝脏脂质沉积肝脏炎症及纤维化的形成n代表药物：代表药物：罗格列酮、吡格列酮n作用：作用：降低 NASH 患者的血清转氨酶、改善胰岛素抵抗及肝组织炎症坏死，但对肝纤维化逆转无明显作用n缺点：缺点：水钠潴留、体重增加、停药后血清转氨酶和胰岛素抵抗的加重，并且具有增加心血管疾病的潜在风险二、抗氧化剂和肠道微生态制剂：二、抗氧化剂和肠道微生态制剂：预防预防“二次打击二次打击”n抗氧化剂：抗氧化剂：目前研究较为明确的是维生素 E，美国肝病学会脂肪肝诊疗指南推荐维生素E为成年无糖尿病的 NASH 患者的首选用药，但暂不推荐
7、维生素 E 治疗合并糖尿病的 NASH；nVitE联合吡格列酮用药更能显著地改善肝脏脂肪病变、炎症和纤维化n熊去氧胆酸(UDCA):通过抑制细胞凋亡来控制由脂肪变 性向脂肪炎症转变肠道微生态制剂减少肠源性内毒素的产生和减少肠源性内毒素的产生和内源性乙醇的产生内源性乙醇的产生减少脂肪的从头合成减少脂肪的从头合成修改食欲和饱腹修改食欲和饱腹感感改善血糖控制改善血糖控制改善能量新改善能量新陈代谢陈代谢减少炎症减少炎症损伤损伤改善肠道上改善肠道上皮屏障皮屏障其他分类药物n降脂药物：降脂药物：NASH 患者并非均需要进行降脂，伴有血脂异常的 NASH 患者进行综合治疗 36 个月无效则需要进行降脂治疗，
8、以降低发生心脑血管疾病的危险性；n减肥药：减肥药：奥利司他、西布曲明 奥利司他：目前全球唯一的目前全球唯一的 OTC OTC 减肥药，它是一种特异性胃肠道脂肪酶减肥药，它是一种特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过减少脂肪吸收达到减轻体重的作用；抑制剂，通过减少脂肪吸收达到减轻体重的作用；西布曲明：是一种中枢神经抑制剂，通过抑食达到降低体重的作用是一种中枢神经抑制剂，通过抑食达到降低体重的作用n中药：中药：丹参丹参 活血化瘀、改善微循环、抑制胶原纤维增生、抗纤维化，抗自由基和抗脂质过氧化何首乌何首乌 改善脂肝功损害及减少肝脏过氧化脂含量，富含磷脂能促进肝内胆固醇、类脂的代谢，减少肝内脂肪堆积泽泻泽泻
9、改善肝脏脂肪代谢，抑制肝内胆固醇的形成和外源性胆固醇吸收，达到治疗脂肪肝的作用小结n当前的治疗综合了生活方式的干预和有潜在疗效的药物的治疗,但是与肝脏相关的结果的改善仍然缺乏高水平数据的支持；n平衡饮食,饮食结构上应注意减少食盐、甜食、肥肉以及饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入，增加对单不饱和脂肪酸、水果、蔬菜、粗粮、膳食纤维、鱼类的摄入n健康的生活方式是预防各种疾病的关键。NAFLD的研究进展的研究进展3.11.n线粒体功能障碍是NASH的主要诱因；nNASH的肝线粒体中观察到超微结构损伤，线粒体DNA损伤，-氧化受损；n提高线粒体活动/呼吸率就成为治疗NASH的主要策略；nTarget:sirt
10、uins(SIRTS)nSIRTS:依赖于NAD+的去乙酰化酶，SIRT1/SIRT3分别位于细胞溶质和线粒体中nSIRT1/SIRT3均能提高线粒体的生物源和功能，也能导致各种代谢途径的改变，包括NAFLDn研究NAD+作为辅酶在新陈代谢中的作用烟酰胺核甘：烟酰胺核甘：NAD+NAD+合合成前体成前体非蛋白折叠反应：细胞非蛋白折叠反应：细胞应对蛋白折叠错误的一应对蛋白折叠错误的一系列信号传递过程系列信号传递过程4.22.小结小结 当前的治疗综合了生活方式的干预和有潜在疗效的药物的治疗,但是与肝脏相关的结果的改善仍然缺乏高水平数据的支持；随着对NAFLD研究的不断进展,治疗也将会越来越完善,对于有代谢综合征等高危因素者应尽早重视,加强相应的生活干预可达到很好的结果。