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1、抗菌抗菌药药物物PKPD的的临临床床应应用用-20160416赖赖国祥国祥课课件件 细菌耐药情况比较严峻，但细菌耐药情况比较严峻，但给药方式对耐药产生的影响给药方式对耐药产生的影响我们我们却关注甚少；却关注甚少；优化给药方式优化给药方式，可以减少耐药产生！，可以减少耐药产生！新常态下，如何阻止细菌耐药的进展？Clinical Infectious Diseases 2003;36(Suppl 1):S42502005年年4月月The New England Journal of Medicine 杂志提出了杂志提出了 优化抗菌治疗优化抗菌治疗的概念的概念旨在优化抗菌药物旨在优化抗菌药物给药方案
2、给药方案根据根据PK/PD原理，制定给药方案的意义原理，制定给药方案的意义更有效地清除病原菌，更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果提高临床治疗效果防止防止在治疗过程中出现在治疗过程中出现细菌产生耐药性细菌产生耐药性 优化抗菌药物使用是防止细菌耐药的有效策略PK:药代动力学 PD:药效动力学2010IDSA 2003新英格兰杂志短期：短期：MICMIC长期：长期：MPCMPC优化给药方式带来的获益增加给药剂量增加给药剂量增加给药频率增加给药频率延长延长输注时间输注时间优化给药方式临床获益提高临床治愈提高临床治愈减少耐药发生减少耐药发生降低不良反应降低不良反应抗菌药物细 菌人 体 耐药性耐药性药效
3、学药效学感染感染抗感染（免疫）抗感染（免疫）不良反应不良反应体内处置体内处置抗菌药物、细菌、人体相关示意图药物药物血浆血浆蛋白质结合药物游离药物代谢物肾脏肾脏排泄作用部位作用部位游离药物受体结合药理学效应组织贮存组织贮存游离药物组织结合肝脏肝脏代谢物吸收重吸收药药 物物的体内过程的体内过程剂量方案剂量方案血清药物浓度血清药物浓度 vs.时间时间吸收吸收分布分布清除清除 -代谢代谢 -排泄排泄感染部位的药物浓度 vs.时间组织和其他体液中的药物浓度 vs.时间药物动力学药物动力学(PK)抗微生物效应 vs.时间药理学或毒理学作用药效学药效学(PD)Adapted from Craig WA.Cl
4、in Infect Dis 1998;26:1-12.药代动力学与药效动力学(PK/PD)9药代动力学(PK)lCmax(血药峰浓度)lCmin(血药谷浓度)lAUC24h(药时曲线下面积)lT1/2(半衰期)lV(分布容积)lCL(清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90%TMIC90抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌
5、药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一PK/PDPK/PD参数决定临床疗效浓浓度度TimeCmax=峰浓度Cmin=谷浓度MICMICPAET MICAUC/MICCmax/MICBeta-内酰胺类四环素恶唑烷酮类氨基糖甙类喹诺酮类大环内酯类酮内酯类糖肽类Rybak MJ.AUC=area under the curve;Cmax=maximal plasma concentration after drug dose;MIC=minimum inhibitory concentration;PAE=postan
6、tibiotic effect.PK/PD的重要意义n治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，度和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的还应参考抗菌药物的PK/PDPK/PD参数制定给药方案参数制定给药方案n有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相结合的原则制定，缺一不可相结合的原则制定，缺一不可n只有将药代动力学和药效学只有将药代动力学和药效学(PK/PD)(PK/PD)两者结合，才能制定两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学
7、疗效有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版基于PK/PD的抗菌药物管理IDSA和SHEA指南：基于患者特点、导致感染的病原体、感染部位及抗菌药物的药代动力学和药效学特点的抗菌药物给药剂量优化是抗菌药物管理的重要组成部分(A)Dellit TH et al.Clinical Infectious Diseases 2007;44:15977IDSA:美国感染性疾病学会美国感染性疾病学会;SHEA:美国健康护理流行病学会美国健康护理流行病学会抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的：主要目的：
8、优化临床结果，使抗菌药物所导致的不良后果(如毒性、二重感染和病原体耐药性)降至最低次要目的：减少治疗费用依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时与时间有关，但抗菌活性持续时间较长间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类氨基糖苷类、氟喹诺酮类酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B daptomycin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类内酰胺类林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素链阳霉素、四环素碳青霉烯类、糖肽类碳青霉烯类、糖肽类 大环内酯类
9、、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数TMIC和t1/2主要参数 TMIC、PAE、T1/2浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性抗菌药物的应用l包括氟喹诺酮类、包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉素氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉素B B等等l其对致病菌的杀菌活性取决于峰浓度其对致病菌的杀菌活性取决于峰浓度l可以通过提高可以通过提高CmaxCmax来提高疗效，但不能超过最低毒性来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量剂量l其体内细菌清除率和临床有效率与其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MICAUC/MIC、Cmax/MICCmax/
10、MIC呈正相关呈正相关l多数药物具有较长的多数药物具有较长的PAEPAE该类药物的PK/PD特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法时间依赖性抗菌素的应用l这类药物疗效的评价参数为这类药物疗效的评价参数为TMIC(TMIC(或或%TMIC%TMIC）l要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MICMIC以上，以上，维持的时间即浓度在维持的时间即浓度在MICMIC以上的时间甚为关键以上的时间甚为关键l在一般情况下，在临床当在一般情况下，在临床当40406060时间体内血药浓度时间体内血药浓度超过了超过了MICMIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各时，
11、药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异有差异肺泡上皮细胞肺泡上皮细胞毛细血管壁毛细血管壁肺泡肺泡-毛细血管屏障的结构图毛细血管屏障的结构图抗菌药物的组织分布l肺肺泡泡上上皮皮细细胞胞间间连连接接致致密密，是是抗抗菌菌药药物物进进入入肺肺部部组组织织的的主主要要屏障。屏障。l肺肺泡泡-毛毛细细血血管管屏屏障障的的存存在在，可显著降低水溶性抗生素可显著降低水溶性抗生素（如（如-内酰胺类）在肺部的浓度内酰胺类）在肺部的浓度43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:12101220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesth
12、esiol 2011;28:318-324.-组织药物浓度是决定感染治疗成功的关键组织药物浓度是决定感染治疗成功的关键组织药物浓度是决定感染治疗成功的关键组织药物浓度是决定感染治疗成功的关键肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素l肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗菌药物必须通过血抗菌药物必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织。肺泡屏障才能够到达肺部组织。l抗菌药物被动扩抗菌药物被动扩散通过肺泡上皮散通过肺泡上皮细胞间紧密连接细胞间紧密连接的影响因素的影响因素感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症感染部位的pH值抗菌药物的极性和扩散性
13、：脂溶性抗菌药物能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗菌药物通过肺泡上皮细胞较困难蛋白连接的程度：仅游离的抗菌药物能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗菌药物浓度43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:1210-1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.特性和影响因素按照理化溶解特性抗菌药物的分类43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220.44.TuLien Textoris
14、,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.水溶性抗菌药物：脂溶性抗菌药物：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌不能杀灭细胞内的病原菌，ELF/ELF/血浆浓度比率血浆浓度比率111脂溶性抗生素脂溶性抗生素VdVd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例 有较大的有较大的VdVd值；主要在肝脏代谢值；主要在肝脏代谢主要内容l 基本概念、药物体内
15、过程基本概念、药物体内过程l 抗感染治疗的基本要点抗感染治疗的基本要点l 碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物PK/PDPK/PD特点特点l 碳青霉烯类药物的比较碳青霉烯类药物的比较Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71感染的部位感染的部位抗生素抗生素致病菌致病菌MIC病人的病理病人的病理生理学状况生理学状况抗感染治疗基本要点抗感染治疗基本要点脓毒血症病理生理学以及抗生素药理学脓毒血症脓毒血症增加心指数增加心指数毛细血管漏以及蛋白结合毛细血管漏以及蛋白结合的改变的改变终末器官机能终末器官机能障碍障碍增加清除率增加清除率分布容积
16、增加分布容积增加清除率降低清除率降低低血清浓度低血清浓度高血清浓度高血清浓度Roberts&Lipman Clin pharmacokinet 2006病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水胸水大量输液大量输液腹水腹水纵隔炎纵隔炎 水肿水肿术后引流术后引流低蛋白血症低蛋白血症药物滥用药物滥用增加血流动力学的药物增加血流动力学的药物烧伤烧伤肌活动过度肌
17、活动过度 白血病白血病低蛋白血症低蛋白血症肾功能障碍肾功能障碍透析透析增加增加增加增加减少减少抗生素稀析或流失抗生素稀析或流失考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄加快考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄减少抗生素肾排泄减少考虑减少剂量考虑减少剂量危重病人危重病人细胞外液改变细胞外液改变肾脏清除率肾脏清除率重症感染重症感染抗菌药物治治疗的的10大大误区区忽视了药物的PK/PD特性忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响分布容积改变者，未调整剂量忽视当地耐药现状不必要地延长抗菌治疗时间Description of the contents仅根据体外活性选择抗菌药物低估了急性败血症患者的
18、肌酐清除率使用高蛋白结合率抗菌药物时未考虑血清白蛋白水平在重症患者中使用标准剂量和治疗方案，可能存在剂量不足未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程10大误区Thiago Lisboa,et al.Rev Bras Ter Intensiva,2011,23(2):120-124.主要内容l 基本概念、药物体内过程基本概念、药物体内过程l 抗感染治疗的基本要点抗感染治疗的基本要点l 碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物PK/PDPK/PD特点特点l 碳青霉烯类药物的比较碳青霉烯类药物的比较碳青霉烯疗效最大化所需要的%TMIC1.Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl
19、 1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787碳青霉烯优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间增加给药次数或延长静脉滴注时间药物药物获得较好杀菌活性获得较好杀菌活性所需所需%TMIC%TMIC碳青霉烯类30-40%青霉素50%头孢菌素60-70%延长-内酰胺类药物TMIC时间可获得更好的疗效 内酰胺类药物治疗重症感染内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴粒缺伴发热发热)时，应维持时，应维持TMICTMIC时间达时间达66%-
20、66%-100%100%对于耐药菌感染，当对于耐药菌感染，当 内酰胺类药物内酰胺类药物TMICTMIC时间达时间达90%-100%90%-100%时可获得更好时可获得更好杀菌效应杀菌效应碳青霉烯的杀菌作用与%TMIC 30%增殖抑制增殖抑制 Bacterial stasis 50%最大杀菌效果最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100%耐药耐药 Mutant pervertion 比较比较1000010000例例 ，美平，美平0.5g,q6h0.5g,q6h与亚胺培南与亚胺培南0.5g,q6h 0.5g,q6h 给药时对给药时对肠内细菌科、鲍氏不动杆菌和铜绿假
21、单胞菌的药效学肠内细菌科、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳碳青青霉霉烯烯给药方案：0.5g q8h,分别点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值值 1小时小时 2小时小时 3小时小时32 0.0 0.0 0.016 6.9 0.0 0.08 18.8 22.3 21.64 29.6 35.8 42.62 41.5 48.3 55.91 54.0 61.0 68.80.5 66.5 73.7 81.60.25 79.0 86.3 94.30.125 91.5 98.8 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100美平每日剂量：美平每日剂量：1.5g红色
22、是红色是TMIC%达到达到40以上以上推荐推荐给药方案1：每日4次0.5g q6h，分别点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值值 1小时小时 2小时小时 3小时小时32 0.0 0.0 0.016 9.3 0.0 0.08 25.3 30.3 30.24 39.8 48.3 57.82 55.5 64.8 75.31 72.3 81.8 92.60.5 88.9 98.7 1000.25 100 100 1000.125 100 100 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100美平每日剂量：美平每日剂量：2g推荐推荐红色是红色是TMIC%达到达到4
23、0以上以上给药方案2：每日2次1g,q12h,分别点滴1小时，2小时，3小时美平每日剂量：美平每日剂量：2g TMIC MIC值值 1小时小时 2小时小时 3小时小时32 4.6 0.0 0.016 12.5 14.8 14.28 19.8 23.8 28.34 27.6 32.2 37.22 35.9 40.6 45.81 44.3 49.1 54.30.5 52.7 57.4 62.80.25 60.9 65.8 71.10.125 69.2 74.1 79.40.0625 77.5 82.3 87.70.0313 85.8 90.7 95.9红色是红色是TMIC%达到达到40以上以上给药
24、方案：1g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值值 1小时小时 2小时小时 3小时小时32 6.9 0.0 0.016 18.8 22.3 21.68 29.6 35.8 42.64 41.5 48.3 55.92 54.0 61.0 68.81 66.5 73.7 81.60.5 79.0 86.3 94.30.25 91.5 98.8 1000.125 100 100 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100美平每日剂量：美平每日剂量：3g推荐推荐红色是红色是TMIC%达到达到40以上以上给药方案1：每日4次1g q6h，分别点滴
25、1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值值 1小时小时 2小时小时 3小时小时32 9.3 0.0 0.016 25.3 30.3 30.28 39.8 48.3 57.84 55.5 64.8 75.32 72.3 81.8 92.61 88.9 98.7 1000.5 100 100 1000.25 100 100 1000.125 100 100 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100美平每日剂量：美平每日剂量：4g推荐推荐红色是红色是TMIC%达到达到40以上以上给药方案2：每日2次2g q12h，分别点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MI
26、C值值 1小时小时 2小时小时 3小时小时32 12.5 14.8 14.216 19.8 23.8 28.38 27.6 32.2 37.24 35.9 40.6 45.82 44.3 49.1 54.31 52.7 57.4 62.80.5 60.9 65.8 71.10.25 69.2 74.1 79.40.125 77.5 82.3 87.70.0625 85.8 90.7 96.00.0313 94.1 98.9 100美平每日剂量：美平每日剂量：4g红色是红色是TMIC%达到达到40以上以上给药方案1：每日3次2g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值值 1小
27、时小时 2小时小时 3小时小时32 16.7 22.3 21.616 26.7 35.8 42.68 38.4 48.3 55.94 50.7 61.0 68.82 63.2 73.7 81.61 75.6 86.3 94.30.5 88.0 98.8 1000.25 100 100 1000.125 100 100 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100美平每日剂量：美平每日剂量：6g推荐推荐红色是红色是TMIC%达到达到40以上以上给药方案2：每日2次3g q12h，分别点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值值 1小时小时 2小时小时 3小时
28、小时32 16.7 20.3 24.016 24.3 28.7 33.68 32.5 37.2 42.24 40.8 45.6 50.82 49.2 54.0 59.31 57.5 62.3 67.60.5 65.8 70.7 76.00.25 74.1 78.9 84.30.125 82.3 87.3 92.50.0625 90.6 95.5 1000.0313 98.9 100 100美平每日剂量：美平每日剂量：6g红色是红色是TMIC%达到达到40以上以上MIC=4 g/ml时，美平不同的给药方案TaM1.5g/day2g/day3g/dayMIC=8 g/ml时，美平不同的给药方案Ta
29、M2g/day3g/day4.5g/day4g/dayMIC=16 g/ml时，美平不同的给药方案TaM3g/day4g/day6g/day4.5g/day6g/dayu对于对于MICMIC 2 2 g/mlg/ml的细菌，通常为的细菌，通常为肠杆菌科细菌，肠杆菌科细菌，推荐：美平推荐：美平0.5g q8h 0.5g q8h 或或q6h,q6h,一般不需要延长点滴一般不需要延长点滴时间。时间。u对于对于MICMIC 4 4 g/mlg/ml的细菌，通常为绿脓杆菌、不的细菌，通常为绿脓杆菌、不动杆菌动杆菌，推荐：美平单次剂量从，推荐：美平单次剂量从1g1g起，起，1-2g,q8h 1-2g,q8
30、h 或或q6h,q6h,建议延长点滴时间。建议延长点滴时间。u在没有肾功能障碍时，不推荐在没有肾功能障碍时，不推荐q12q12的给药方法。的给药方法。美平每日最大剂量可达美平每日最大剂量可达6g，而不良反应增加不明显。，而不良反应增加不明显。l2525 CC时，美平与生理盐水配伍后，可保持时，美平与生理盐水配伍后，可保持2424小时效价在小时效价在9090以上。以上。l延长点滴时间，美平的给药方法：延长点滴时间，美平的给药方法：连续连续2424小时静脉点滴小时静脉点滴先给与负荷量，先给与负荷量，然后再把然后再把2424小时的量应用静小时的量应用静脉泵连续输入脉泵连续输入。延长点滴时间延长点滴时
31、间同样的剂量和给药间隔，用同样的剂量和给药间隔，用100-250ml100-250ml的液体，的液体，点滴时间延长至点滴时间延长至3 3小时小时美平美平0.5g,q6h与与1g,q8h给药时给药时l两种给药方法的两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量多次给药，同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间可得到同等的最适宜的作用时间。l5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期在整个治疗期美平的总给药量较少美平的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05）但有效率与
32、但有效率与1g,q8h相同相同 Kotapati,et al.Am J Health Syst Pharm,2004;61(12):1264-70.不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果抗菌药用法抗菌药用法累积有效达（目）标（值）率累积有效达（目）标（值）率(%)(%)达标率达标率 (%)(%)3030分钟输注分钟输注延长输注延长输注*头孢吡肟头孢吡肟 1g q8h1g q8h67.167.171.271.2+4.1+4.1头孢吡肟头孢吡肟 2g q8h2g q8h74.474.479.279.2+4.8+4.8亚胺培南亚胺培南 1g q8h1g q8h69.369.37
33、2.072.0+2.7+2.7美罗培南美罗培南 1g q8h1g q8h77.177.183.883.8+6.7+6.7美罗培南美罗培南 2g q8h2g q8h84.184.188.188.1+4.0+4.0哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g q8h4.5g q8h56.456.480.780.7+24.3+24.3哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g q6h4.5g q6h72.472.481.381.3+8.9+8.9亚胺培南及美罗培南输注亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注他唑巴坦输注4小时，杀菌目标值，碳青霉烯小时，
34、杀菌目标值，碳青霉烯=40%fTMIC，头孢吡肟及哌拉西林，头孢吡肟及哌拉西林/他唑他唑巴坦巴坦=50%fTMIC 5000 个个Monte Carlo 模型与模型与180 例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较Ludwig E,et al.Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438 主要内容l 基本概念、药物体内过程基本概念、药物体内过程l 抗感染治疗的基本要点抗感染治疗的基本要点l 碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物PK/PDPK/PD特点特点l 碳青霉烯类药物的比较碳青霉烯类药物的比较第1类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴
35、性杆菌 (如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱,尤适用于刚入院的感染患者(如厄他培南)第2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效，尤适用于院内感染(如帕尼培南、亚胺培南、美罗培南和比阿培南)第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类(多尼培南)碳青霉烯类药物的分类*Shah PM&Isaacs RD.J Antimicrob Chemother 2003;52:538-542碳青酶烯类抗菌药碳青酶烯类抗菌药分为两分为两类类 4 4碳青酶烯类碳青酶烯类 4-碳青酶烯类碳青酶烯类（对包括对包括PRSPPRSP在内的革兰氏阳性菌作用在内的革兰氏阳性菌作用强强）亚胺培南、亚胺培南、帕尼培南帕尼培南
36、4 4 甲基碳青酶烯类甲基碳青酶烯类 4-甲基碳青甲基碳青酶烯类酶烯类（对对包括包括绿脓绿脓杆菌在内的革杆菌在内的革兰兰阴性菌作用阴性菌作用强强）美罗培南、美罗培南、厄他厄他培南培南结构上的差异碳青霉烯类药物的结构式帕尼培南亚胺培南美罗培南厄他培南NHH3COHH OO O CSNOHNC H3C O OHHNa独特的反式-羟乙基结构使其对内酰胺酶稳定4-甲基能减缓肾脏的水解作用，可用于单药治疗苯甲酸酯改变整个分子电荷；增加亲脂性和蛋白结合力；半衰期延长仅需每日给药一次Hammond ML Hammond ML J Antimicrob Chemother J Antimicrob Chemo
37、ther 2004;53(suppl S2):ii72004;53(suppl S2):ii7ii9ii9.绿脓杆菌的耐药机制绿脓杆菌的耐药机制OprD2OprMMexAMexBPBPs-内酰胺酶内酰胺酶肽聚糖层肽聚糖层细胞细胞膜膜外外 膜膜碱性碱性氨基氨基酸酸美平美平美平美平亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南?菌体外膜菌体外膜通通透性透性模式图模式图Mueller-Hinton 培养基培养基 D2D2透透过孔孔绿脓杆菌外膜杆菌外膜通通过量少量少靶靶的的酶 (P P B B P PS S)碱性氨基酸碱性氨基酸帕尼培南帕尼培南机体机体内内D2D2透透过孔孔绿脓杆菌外膜杆菌外膜通通过量多量多靶靶的的
38、酶(P P B B P PS S)碱性氨基酸碱性氨基酸帕尼培南帕尼培南 游离碱性氨基酸浓度游离碱性氨基酸浓度2020151510105 50 0MHMH培养基培养基人血清人血清15.2115.210.3530.353浓度度(mM)(mM)Gitlitz,PH.etGitlitz,PH.etal:Clin.Chem.20,1305(1974)al:Clin.Chem.20,1305(1974)组氨酸氨酸精氨酸精氨酸赖氨酸氨酸在在1/40 稀释稀释 Mueller-Hinton 培养基中的抗绿脓杆菌活性培养基中的抗绿脓杆菌活性10010080806060404020200 00.0060.0060
39、.0250.0250.10.10.390.391.561.566.256.252525100100累累积积百百分分率率MIC(g/mL)(%)(%)in1/40MHin1/40MH培养基培养基inMHinMH培养基培养基临床分离株床分离株2424株株PAPMPAPMIPMIPM第一三共（株）第二生物研究所第一三共（株）第二生物研究所抗菌谱特点 对肠杆菌科的抗菌活性的敏感率均在对肠杆菌科的抗菌活性的敏感率均在95%上。上。对对G-性杆菌：性杆菌：帕尼培南帕尼培南亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南比阿培南比阿培南。美罗培南对美罗培南对G-性菌及厌氧菌的效力是亚胺培南性菌及厌氧菌的效力是亚胺培南2-1
40、6倍。倍。对对G+性球菌：性球菌：帕尼培南帕尼培南亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南。对金葡菌和肠球菌亚胺培南是美罗培南的对金葡菌和肠球菌亚胺培南是美罗培南的2-4倍。倍。对所有的厌氧菌都有抗菌活性对所有的厌氧菌都有抗菌活性碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物其他特点比较其他特点比较特点亚胺培南帕尼培南美罗培南厄他培南比阿培南配伍西司他丁倍他米隆无无无半衰期1h1h1h4.3-4.6h1hCSF浓度低达治疗浓度达治疗浓度NA达治疗浓度胃肠道反应较多少少NA少癫痫0.4%1.5%0.03%0.08%0.5%(AE)-给药方法IM,ivgttivgttIV,ivgttIM,ivgttivgtt日最大剂量4g
41、2g6g1g1.8g单价（元）214/0.5g205/0.5g227/0.5g398/1g275/0.3gPK/PD 优化抗菌药物应用的注意点l时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的分类是相对的，任何抗菌时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的分类是相对的，任何抗菌药物的临床效应都离不开药物作用的时间与浓度。药物的临床效应都离不开药物作用的时间与浓度。l时间依赖性抗菌药物必须在一定浓度的基础上，血药浓度应在时间依赖性抗菌药物必须在一定浓度的基础上，血药浓度应在MIC MIC 的的4-5 4-5 倍。倍。l浓度依赖性抗菌药物与浓度依赖性抗菌药物与AUCAUC有很大的相关性。有很大的相关性。l无论时间依赖性与浓
42、度依赖性抗菌药物都与无论时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物都与PAEPAE有密切关系。有密切关系。lMICMIC是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参数，但是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参数，但不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程。不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程。l抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果和一些抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果和一些其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的l我们知道测定我们知道测定MICMIC，知道计算血药浓度，可如果感染不在血液，知道计算血药浓度
43、，可如果感染不在血液，而在组织中，应怎样处理？而在组织中，应怎样处理？l如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物浓度监测如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物浓度监测 。PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点l PK/PDPK/PD理论应用于抗感染个体化治疗难度比较大理论应用于抗感染个体化治疗难度比较大 患者间个体差异的存在患者间个体差异的存在不同疾病之间的差别不同疾病之间的差别不同器官功能状态之间的差别不同器官功能状态之间的差别 不同地域研究的结果不尽相同不同地域研究的结果不尽相同l在个体化用药和规范化用药之间，有时候会出现矛盾，在个体化用药和规范化用药之间，有时候会出现矛盾，这时就需要进行权衡
44、和评估这时就需要进行权衡和评估 。PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点l肝肾功能障碍时肝肾功能障碍时 根据肝功能分级和肌酐清除率调整剂量根据肝功能分级和肌酐清除率调整剂量 一般原则：一般原则：时间依赖型抗生素：时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。减次数，不减剂量。l进行肾脏替代治疗时进行肾脏替代治疗时间断血液透析间断血液透析or or 连续性肾脏替代治疗连续性肾脏替代治疗?情况更复杂情况更复杂如比阿培南，间断血液透析建议透析后用药，如比阿培南，间断血液透析建议透析后用药，0.3g qd0.3g qd；连续静；连续静-静脉血液
45、透析静脉血液透析应用比阿培南应注意增加给药间隔并避免低剂量，推荐应用比阿培南应注意增加给药间隔并避免低剂量，推荐0.6g q12h0.6g q12h剂量。剂量。PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点lPK/PDPK/PD是优化抗菌药物给药方案时重要的参考依据。是优化抗菌药物给药方案时重要的参考依据。l优化抗菌药物给药方法提高临床疗效。优化抗菌药物给药方法提高临床疗效。l防止耐药菌株产生并合理使用抗菌药物。防止耐药菌株产生并合理使用抗菌药物。l临床医生只有充分掌握各种抗菌药物武器的性质，在临床医生只有充分掌握各种抗菌药物武器的性质，在PK/PDPK/PD理论指导下选择最佳用药方案，在避免耐药菌理论指导下选择最佳用药方案，在避免耐药菌 产生的同时战胜疾病。产生的同时战胜疾病。总 结合理用药此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢