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1、微生物6 细菌的耐药性 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望目目 的的 要要 求求掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。熟悉：熟悉：细菌耐药性的分类。细菌耐药性的分类。了解：了解：细菌耐药性的控制策略。细菌耐药性的控制策略。2常见耐药菌株34在发达国家，抗生素院内使用率在在发达国家，抗生素院内使用率在20%20%左右；而我左右；而我国在国
2、在60%60%以上，绝大部分地区的人已经出现对青霉以上，绝大部分地区的人已经出现对青霉素耐药。素耐药。在我国在我国75%75%的季节性流感，被误用抗生素治疗。的季节性流感，被误用抗生素治疗。我国医院内感染的致病菌有我国医院内感染的致病菌有40%40%为耐药菌为耐药菌,耐药菌耐药菌的增长率达的增长率达26%26%，居世界首位。，居世界首位。我国每年有我国每年有8 8万人直接或间接死于滥用抗生素。万人直接或间接死于滥用抗生素。5第一节 抗菌药物的种类及其作用机制antibacterial agents/antibiotics1.-内酰胺类：青霉素、头孢菌素2.大环内酯类：红霉素、螺旋霉素等。3.氨
3、基糖苷类：链霉素、庆大霉素4.四环素类：四环素、强力霉素等。5.氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素。6.化学合成的抗菌药物：磺胺嘧啶、复方新诺明等；喹诺酮类。7.其他6抗抗 菌菌 药药 物物 的的 作作 用用 机机 制制抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成（-内酰胺类内酰胺类）损伤细胞膜损伤细胞膜（多粘菌素、制霉菌素）（多粘菌素、制霉菌素）影响蛋白质合成影响蛋白质合成(氯霉素、氨基糖苷类氯霉素、氨基糖苷类)抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成（利福平、喹诺酮类）（利福平、喹诺酮类）抑制叶酸代谢抑制叶酸代谢（磺胺类）（磺胺类）7(一一)概念：概念：耐药性耐药性（drug resistance）指细菌对药物所具有的相
4、对抵）指细菌对药物所具有的相对抵抗性。以该药对细菌的抗性。以该药对细菌的最小抑菌浓度最小抑菌浓度(MIC)表示。表示。如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为敏感敏感,反之则为反之则为耐药耐药。第二节第二节 细菌的耐药机制细菌的耐药机制MIC测定测定512g/ml8MIC测定测定无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度9一、细菌耐药的遗传机制一、细菌耐药的遗传机制固有耐药性固有耐药性获得耐药性获得耐药性10固有耐药性固有耐药性细菌对某种抗菌药物的天然耐受性。细菌对某种抗菌药物的天然耐受性。特点：特点：始终如一始终如一,
5、细菌种属决定。细菌种属决定。可能的机制：可能的机制：细菌没有药物的靶位细菌没有药物的靶位。如两性霉素如两性霉素B B作用于真菌胞膜上固醇类物质而杀真菌作用于真菌胞膜上固醇类物质而杀真菌,而对而对细菌无效细菌无效;革兰阳性菌胞壁肽聚糖有四肽链与五肽桥连接革兰阳性菌胞壁肽聚糖有四肽链与五肽桥连接,对青霉素敏对青霉素敏感，而阴性菌则否。感，而阴性菌则否。1.1.固有耐药性固有耐药性 指在正常情况下指在正常情况下,敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。的菌株。机制机制:1.1.染色体突变：染色体突变：突变株细菌的耐药性相对稳定，保持多代；突突变株细菌的耐药性相
6、对稳定，保持多代；突变株细菌可回复突变，成为敏感菌。变株细菌可回复突变，成为敏感菌。2.2.可传递的耐药性可传递的耐药性 2.2.获得耐药性获得耐药性 12 链霉素作用于链霉素作用于30S亚基上的亚基上的P12蛋白，当染色体蛋白，当染色体上的上的str 基因突变，基因突变，P12蛋白构型改变，链霉素不能蛋白构型改变，链霉素不能与其结合而产生耐药。与其结合而产生耐药。基因突变基因突变13细细 菌菌 变变 异异 的的 机机 制制基因的转移与重组：基因的转移与重组：转化转化接合接合转导转导溶原性转换溶原性转换14R R 质粒质粒R质粒包括质粒包括耐药传递因子（耐药传递因子（resistance tr
7、ansfer factor,RTF）：）：编码编码性菌毛的产生和通过接合转移性菌毛的产生和通过接合转移耐药（耐药（r）决定子：）决定子：能编码对能编码对抗菌药物的耐药性，可由几个抗菌药物的耐药性，可由几个转座子连接相邻排列，如转座子连接相邻排列，如Tn9带有氯霉素耐药基因，带有氯霉素耐药基因，Tn4带带有氨苄青霉素、磺胺、链霉素有氨苄青霉素、磺胺、链霉素的耐药基因，的耐药基因，Tn5带有卡那霉带有卡那霉素的耐药基因。素的耐药基因。Tn 9Tn 4Tn 5Tn 8RTFR determinant15ACDBR R 质粒接合质粒接合16二、细菌耐药的生化机制二、细菌耐药的生化机制钝化酶钝化酶药物作
8、用的靶位改变药物作用的靶位改变抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍主动外排机制主动外排机制其他其他17 耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失去耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。抗菌活性。1.-内酰胺酶（内酰胺酶（-lactamase）：）：可特异性的打开药物分子结可特异性的打开药物分子结构中的构中的-内酰胺环而使其失去抗菌活性。主要灭活青霉素内酰胺环而使其失去抗菌活性。主要灭活青霉素类和头孢菌素类抗生素。由细菌染色体编码，也可以是质类和头孢菌素类抗生素。由细菌染色体编码，也可以是质粒编码。粒编码。2.氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：产生磷酸产生磷酸/乙酰转移酶
9、使抗生素（链乙酰转移酶使抗生素（链霉素）磷酸化霉素）磷酸化/乙酰化而失活。乙酰化而失活。3.氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：使氯霉素乙酰化而失效。使氯霉素乙酰化而失效。4.甲基化酶：甲基化酶：金黄色葡萄球菌携带的质粒编码甲基化酶，金黄色葡萄球菌携带的质粒编码甲基化酶，使使50SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。(一一)钝化酶（钝化酶（modified enzyme）18细菌结构与抗菌药物作用部位抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成（青霉素、头孢菌素）（青霉素、头孢菌素）损伤细胞膜损伤细胞膜（多粘菌素、制霉菌素）（多粘菌素、制霉菌素）影响蛋白质合成影响蛋白质
10、合成(氯霉素、氨基糖苷类氯霉素、氨基糖苷类)抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成（利福平、喹诺酮类）（利福平、喹诺酮类）抑制叶酸代谢抑制叶酸代谢（磺胺类）（磺胺类）(二二)药物作用的靶位改变药物作用的靶位改变19(二二)药物作用的靶位改变药物作用的靶位改变20 链霉素作用的细菌核糖体链霉素作用的细菌核糖体30S、红霉素作用的、红霉素作用的50S、利福平作用的利福平作用的RNA聚合酶的聚合酶的亚基及细菌（金葡菌）细亚基及细菌（金葡菌）细胞膜上特异的青霉素结合蛋白（胞膜上特异的青霉素结合蛋白（PBPs）发生变异，导致）发生变异，导致抗生素因无靶位而失效；抗生素因无靶位而失效；21 革兰阴性杆菌细胞壁外
11、革兰阴性杆菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白膜屏障作用是由一类孔蛋白决定的。由于细菌基因突变，决定的。由于细菌基因突变，造成孔蛋白丢失或降低表达，造成孔蛋白丢失或降低表达，影响药物从细胞外向细胞内影响药物从细胞外向细胞内的运输。的运输。如如-内酰胺抗生素、喹诺内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素酮类药物、氯霉素、四环素等，不能通过孔蛋白运输而等，不能通过孔蛋白运输而形成耐药。形成耐药。(三三)抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍22（1）铜绿假单胞菌对）铜绿假单胞菌对-内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素等，从细胞内排出细胞外的主动外排机制，形霉素、四
12、环素等，从细胞内排出细胞外的主动外排机制，形成固有耐药性。成固有耐药性。（2）大肠埃希菌，由质粒编码的）大肠埃希菌，由质粒编码的Tet细胞膜蛋白，其合成受细胞膜蛋白，其合成受四环素诱导，也是四环素外排系统。四环素诱导，也是四环素外排系统。(四四)主动外排机制主动外排机制2324合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物:确定病原、药敏试验、缩短疗程、严确定病原、药敏试验、缩短疗程、严格掌握局部用药、预防用药、和联合用药。格掌握局部用药、预防用药、和联合用药。严格消毒隔离制度严格消毒隔离制度加强药政管理：加强药政管理：防止动物滥用抗菌药物。防止动物滥用抗菌药物。研发新抗菌药物研发新抗菌药物破坏耐药基因破坏
13、耐药基因第三节第三节 细菌耐药性的控制策略细菌耐药性的控制策略25抗菌药物的选择流程抗菌药物的选择流程明确病因明确病因感染患者感染患者 发热、腹痛发热、腹痛等不明病因等不明病因怀疑感染的怀疑感染的患者患者选选用用抗抗生生素素成功成功失败失败无菌生长或正常菌群无菌生长或正常菌群送微生物室送微生物室培养和药敏培养和药敏 肠杆菌科肠杆菌科？铜绿假单胞和不动属铜绿假单胞和不动属？葡萄球菌属葡萄球菌属？肠球菌属肠球菌属？肺炎链球菌肺炎链球菌？嗜血杆菌属嗜血杆菌属？淋病奈瑟球菌淋病奈瑟球菌？除肺链外的其它链球菌除肺链外的其它链球菌？什么药？什么药？什么药？什么药？经验用药经验用药26目目 的的 要要 求求
14、掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。熟悉：熟悉：细菌耐药性的分类。细菌耐药性的分类。了解：了解：细菌耐药性的控制策略。细菌耐药性的控制策略。27思考题思考题1.1.何谓耐药性何谓耐药性?MIC?MIC表示什么表示什么?2.2.什么是固有耐药性什么是固有耐药性?什么是获得耐药性什么是获得耐药性?3.3.何谓钝化酶何谓钝化酶?常见的钝化酶有那些常见的钝化酶有那些?它与细菌耐药性有何它与细菌耐药性有何关系关系?4.4.常见的抗生素作用的细菌靶位有那些常见的抗生素作用的细菌靶位有那些?5.5.影响抗生素作用的细菌胞壁通透性与什么结构有关影响抗生素作用的细菌胞壁通透性与什么结构有关?6.6.细菌耐药性的产生是否与长期用药细菌耐药性的产生是否与长期用药,细菌成瘾有关细菌成瘾有关?为什为什么么?7.7.如何合理使用抗菌药物如何合理使用抗菌药物?28