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1、微生物第微生物第6 6章细菌的耐药章细菌的耐药性课件性课件一一、抗菌药物概念、抗菌药物概念1.1.抗菌药物抗菌药物:指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物，防和治疗细菌性感染的药物，防和治疗细菌性感染的药物，防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素包括抗生素包括抗生素包括抗生素（antibioticsantibioticsantibioticsantibiotics）和化学合成的药物。）和化学合成的药物。）和化学合成的药物。）和化学合成的药物。2.2.抗生素抗生素:微生
2、物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，发挥其生物活性，发挥其生物活性，发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。有天然和人工半合成两类。有天然和人工半合成两类。有天然和人工半合成两类。第一节第一节 抗菌药物的种类及其作用机制抗菌药物的种类及其作用机制氨基糖苷类氨基糖苷
3、类氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类四环素类四环素类氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类3.3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 抗抗抗抗生生生生素素素素可可可可影影影影响响响响细细细细菌菌菌菌蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成，作作作作用用用用部部部部位位位位及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。细菌蛋白质合成受阻。细菌蛋白质合成受阻。细菌蛋白质合成受阻。细菌蛋白质合成受阻。30S30S亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药50S50S亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制
4、药4 4.抑制核酸抑制核酸（DNA/RNADNA/RNA）合成）合成喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类：作用于作用于作用于作用于DNADNADNADNA旋转酶，抑制细菌繁殖。旋转酶，抑制细菌繁殖。旋转酶，抑制细菌繁殖。旋转酶，抑制细菌繁殖。利利利利福福福福平平平平（RFPRFPRFPRFP）：与与与与依依依依赖赖赖赖DNADNADNADNA的的的的RNARNARNARNA多多多多聚聚聚聚酶酶酶酶结结结结合合合合，抑抑抑抑制制制制mRNAmRNAmRNAmRNA的的的的转录。转录。转录。转录。磺磺磺磺胺胺胺胺类类类类药药药药物物物物：与与与与对对对对氨氨氨氨基基基基苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸（PAB
5、APABAPABAPABA）的的的的化化化化学学学学结结结结构构构构相相相相似似似似，竞竞竞竞争争争争二二二二氢氢氢氢叶叶叶叶酸酸酸酸合合合合成成成成酶酶酶酶，使使使使二二二二氢氢氢氢叶叶叶叶酸酸酸酸合合合合成成成成减减减减少少少少，影影影影响响响响核核核核酸酸酸酸的的的的合成，抑制细菌繁殖。合成，抑制细菌繁殖。合成，抑制细菌繁殖。合成，抑制细菌繁殖。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。第二节第二节 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 细菌耐药性（细菌耐药性（细菌耐药性
6、（细菌耐药性（drug resistancedrug resistancedrug resistancedrug resistance）亦亦亦亦称称称称抗抗抗抗药药药药性性性性，是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物（抗抗抗抗生生生生素素素素或或或或消消消消毒毒毒毒剂剂剂剂）的相对抵抗性。的相对抵抗性。的相对抵抗性。的相对抵抗性。耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的程程程程度度度度：用用用用某某某某药药药药物物物物对对对对细细细细菌菌菌菌的的的的最最最最小小小小抑抑抑抑菌菌菌菌浓浓浓浓度度度度（MICMICMICMIC）表表表表示示示示。临临临临床床床床上
7、上上上有有有有效效效效药药药药物物物物治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量在在在在血血血血清清清清中中中中浓浓浓浓度度度度大大大大于于于于最最最最小小小小抑抑抑抑菌菌菌菌浓浓浓浓度称为敏感，反之称为耐药。度称为敏感，反之称为耐药。度称为敏感，反之称为耐药。度称为敏感，反之称为耐药。一、细菌耐药性分类：一、细菌耐药性分类：遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。药性。药性。药性。v固有耐药性（固有耐药性（intrinsic resistanceintrinsic re
8、sistance）：）：指细菌对指细菌对某些抗菌药物天然不敏感，亦称为天然耐药性。某些抗菌药物天然不敏感，亦称为天然耐药性。固有耐药性细菌的耐药基因来自亲代，存在于其染色体上，固有耐药性细菌的耐药基因来自亲代，存在于其染色体上，具有具有种属特异性，种属特异性，如肠道杆菌对青霉素的耐药如肠道杆菌对青霉素的耐药。固有耐药性始终如一并可预测。固有耐药性始终如一并可预测。抗菌药物对细菌起作用的首要条件是细菌必须具有该药物抗菌药物对细菌起作用的首要条件是细菌必须具有该药物的的靶位。靶位。如：二性霉素如：二性霉素B B可与可与真菌真菌细胞膜的固醇类结合，改变细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用
9、。细菌细胞膜则无固醇类，故对二其通透性，发挥抗真菌作用。细菌细胞膜则无固醇类，故对二性霉素性霉素B B具有固有耐药性。具有固有耐药性。v获得耐药性（获得耐药性（acquired resistanceacquired resistance）1 1 1 1.获得耐药性概念获得耐药性概念获得耐药性概念获得耐药性概念：指细菌指细菌DNADNA的改变导致其获得了耐药性表的改变导致其获得了耐药性表型。型。细菌的耐药基因来源于细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因（基因突变或获得新基因（作用方式为作用方式为接合、转导或转化接合、转导或转化）。正常情况下，在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌正常情况下，
10、在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株，药物有耐药性的菌株，这是获得耐药与固有耐药的重要区别。这是获得耐药与固有耐药的重要区别。二、二、细菌耐药的遗传学机制细菌耐药的遗传学机制 染色体突变：染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。其中有些突变赋予细菌耐药性。可传递的耐药性：可传递的耐药性：耐药基因能在质粒、转座子和整合子等耐药基因能在质粒、转座子和整合子等可转移的遗传元件介导下进行传播。可转移的遗传元件介导下进行传播。1 1）R R质粒的转移：质粒的转移：几乎所有致病菌均有耐药性
11、质粒，可通过几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通过接合、接合、转化的方式传递，转化的方式传递，环境中的抗生素又可间接促进耐药菌的存活。环境中的抗生素又可间接促进耐药菌的存活。质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。2 2）转座子介导的耐药性：）转座子介导的耐药性：转座子（转座子（TnTn）带有耐药基因和插入序）带有耐药基因和插入序列，列，实现菌间基因转移或交换，实现菌间基因转移或交换，转移细菌的耐药性。转移细菌的耐药性。3 3）整合子与多重耐药：）整合子与多重耐药：整合子可捕获外源基因整合子可捕获外源基因，同一类整合子同一类整合子可携带不同
12、的耐药基因盒，介导多重耐药。可携带不同的耐药基因盒，介导多重耐药。三、三、细菌耐药的生化机制细菌耐药的生化机制（一）产生钝化酶使抗菌药物失效（一）产生钝化酶使抗菌药物失效（一）产生钝化酶使抗菌药物失效（一）产生钝化酶使抗菌药物失效 钝化酶是一类由耐药菌株产生的、钝化酶是一类由耐药菌株产生的、钝化酶是一类由耐药菌株产生的、钝化酶是一类由耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修
13、饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性的结构使其失去活性的结构使其失去活性的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶如分解青霉素的酶如分解青霉素的酶如分解青霉素的酶（-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶）或改变氨基糖苷）或改变氨基糖苷）或改变氨基糖苷）或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶（类抗生素结构的酶（类抗生素结构的酶（类抗生素结构的酶（氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶）等。等。等。等。（二）药物作用靶位的结构和数量改变（二）药物作用靶位的结构和数量改变（二）药物作用靶位的结构和数量改变（二）药物作用靶位的结构和数量改变抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌
14、结合抗菌药不易与细菌结合 细菌能改变抗生素作用靶位的结构和数量，导致与抗生素结合的有效细菌能改变抗生素作用靶位的结构和数量，导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响与药物的结合，对抗生素不再敏感。部位发生变异，影响与药物的结合，对抗生素不再敏感。如红霉素的靶位是如红霉素的靶位是核糖体上核糖体上50S50S亚基的亚基的L4L4和和L12L12蛋白，当染色体上的某基因突变时，可使该蛋白蛋白，当染色体上的某基因突变时，可使该蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药。改变，红霉素失去靶位而耐药。（三）抗菌药物的渗透障碍（三）抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内药物不易进入菌体内 细菌细胞壁的障碍和细菌细胞壁的
15、障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部，到达作用靶位发挥抗菌效能。内部，到达作用靶位发挥抗菌效能。铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌对对抗抗生生素素的的通通透透性性比比其其他他G G菌菌差差是是该该菌菌对对多多种种抗抗生生素素固固有耐药的主要原因之一。有耐药的主要原因之一。（四四）主主动动外外排排机机制制药药物物被被泵泵出出菌菌体体外外 已已已已发发发发现现现现数数数数十十十十种种种种细细细细菌菌菌菌外外外外膜膜膜膜上上上上有有有有特特特特殊殊殊殊的的的的药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排系系系系统统统统，药药药药物物物物主主主主动
16、动动动外外外外排排排排使使使使菌菌菌菌体体体体内内内内抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药浓浓浓浓度度度度下下下下降降降降，难难难难以以以以发发发发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。（五）细菌自身代谢状态改变等，（五）细菌自身代谢状态改变等，如呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐药如呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐药如呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐药如呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐药。1 1.合理使用抗
17、菌药物合理使用抗菌药物病人用药前应尽可能进行药敏试验，病人用药前应尽可能进行药敏试验，选择敏感的抗生素。选择敏感的抗生素。掌握适当的剂量和疗程掌握适当的剂量和疗程联合用药以降低耐药性突变频率，但联合用药以降低耐药性突变频率，但一种抗菌药物可以控制的一种抗菌药物可以控制的感感染染则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。严格根据适应症选用药物严格根据适应症选用药物，病毒性感染和发烧原因不明者，除并，病毒性感染和发烧原因不明者，除并发细菌感染或病情严重者，不宜轻易采用抗生素。发细菌感染或病情严重者，不宜轻易采用抗生素。2 2 2 2.严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔
18、离制度严格执行消毒隔离制度 隔离耐药菌感染患者隔离耐药菌感染患者医务人员检查病人前严格洗手医务人员检查病人前严格洗手定期检查医生、护士、护工带菌情况定期检查医生、护士、护工带菌情况第三节第三节 细菌耐药性的防治细菌耐药性的防治3 3.加强药政管理加强药政管理 加加强强细细菌菌耐耐药药性性的的检检测测，掌掌握握本本地地区区、本本单单位位重重要要致致病病菌菌和和抗抗菌菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。农农牧牧业业应应尽尽量量避避免免供供临临床床应应用用的的抗抗菌菌药药物物作作为为动动物物生生
19、长长促促进进剂剂或或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。细细菌菌耐耐药药性性一一旦旦产产生生后后，在在停停用用有有关关药药物物一一段段时时期期后后敏敏感感性性有有可可能逐步恢复能逐步恢复（让让抗菌药物抗菌药物“轮休轮休”）。4 4.研发新抗菌药物研发新抗菌药物 根据细菌耐药性的机制研制对耐药菌有活性的新型抗菌药物；根据细菌耐药性的机制研制对耐药菌有活性的新型抗菌药物；同时针对耐药菌产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。同时针对耐药菌产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。5 5.破坏耐药基因破坏耐药基因 通通过过破破坏坏耐耐药药基基因因可可使使细细菌菌恢恢复复对对抗抗菌菌药药物物的的敏敏感感性性。如如：寻寻找找质质粒消除剂。粒消除剂。思考题思考题1 1试解释耐药性、固有耐药性、获得耐药性。试解释耐药性、固有耐药性、获得耐药性。2 2简述抗菌药物作用机制简述抗菌药物作用机制.3 3简述细菌耐药性产生机制。简述细菌耐药性产生机制。4.4.简述控制细菌耐药性策略简述控制细菌耐药性策略.结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！19