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1、已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则无菌制剂相关2017.09.20概述1本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。对象：已上市化学药品支撑：长期的数据累积概述1生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。这些变化可能影响药品：安全性有效性质量可控性什么是生产工艺变更研究？1概述对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响1I类变更-微小变更2需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响II类变更-中等变更3需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、
2、有效性和质量可控性没有产生负面影响III类变更-重大变更分类：本指导原则对所述及的变更划分为三类参考：药品注册管理办法、国外技术要求概述1概述1变更前I类变更II类变更III类变更往后点鼠标有惊喜哦2022/11/30PS：本指导原则不是法规，没有强制性，如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。2基本原则1、持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响3、研究用样品的选择4、关联变更的研究2基本原
3、则1、持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进行变更并开展相应的研究工作全面和准确的了解产品的研发和生产、产品的性质当考虑对产品生产工艺进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响2基本原则持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。1、持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体研究工作一般应
4、从以下方面考虑：1、评估生产工艺变更对药品的影响2、评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响2基本原则2基本原则1、评估生产工艺变更对药品的影响化学、物理学微生物学、生物学、生物等效性稳定性2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响2基本原则研究工作应进行综合考虑后才决定生产工艺变更的具体情况和变更的类别原料药及/或制剂的性质变更对产品影响程度2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响2基本原则例如：生产工艺变更前后产品杂质变化的考察1、选择或建立合理的分析方法，对变
5、更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析；2、如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的化学药物杂质研究的技术指导原则附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作；3、除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响2基本原则2、评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性化学、物理学微生物学、生物学、生物等效性稳定
6、性分析，评估是否影响安全性有效性质量可控性2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响2基本原则一般的做法：1、对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品进行比较研究，判定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同的；2、这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目的比较，也可包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析；3、变更前后产品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模样品和变更后13批样品进行。重大变更通常采用变更后3批样品进行对比研究，微小变更可采用变更后1批样品进行研究；2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响2基本原则关
7、于稳定性实验：进行36个月加速实验和长期留样考察，并与变更 前3批生产规模样品稳定性数据进行比较；根据变更级别的不同，重大变更一般采用3批样品 进行稳定性试验，微小变更可采用1批样品进行试 验；对于重大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间；注射剂稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合 相关技术要求；2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响2基本原则当变更不能等同或等效时，但是仍希望变更能实施，我们该怎么办？通过生物学、药学等一系列研究工作，来证明变更不会对产品质量产生负面影响。例如：改变API供应商，由于合成工艺的不同，杂质会有改
8、变，但是通过进一步的研究，这些杂质不会与制剂工艺中的其他物质产生化学、物理反应，不会引起药品的质量和安全性方面的担忧，这种变更仍可实施。？2、全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响2基本原则3、研究用样品的选择已上市化学药品变更是发生的时间：在产品获准上市后的生产阶段应采用：在实际商业化生产线上生产的样品；原料药变更，应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况通知制剂生产企业。2基本原则4、关联变更的研究原则生产工艺某一项变更往往不是独立发生的例如：生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药
9、品包装材料的变更等。2基本原则关联变更的研究原则对于关联变更的基本思路根据对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度的不同，将变更归属不同类别，分别进行。例如：变更药品产品生产地址，在本规范中属于重大变更；关联的变更：说明书、标签的变更属于微小变更；检验人员、设备的变更属于一般变更；所以：需要根据上述关联变更，分别进行变更生产地址的重大变更，说明书标签的微小变更，检验人员、设备的一般变更分别开展相应的研究工作。变更药品制剂生产工艺3化学药品生产工艺变更主要包括哪些？1、变更辅料（生产商、型号、级别、用量、种类等）2、变更生产设备3、变更制备工艺4、生产过程质量控制方法及其限度变更药品制剂生产工艺
10、3变更药品制剂生产工艺 制剂处方变更分类31、制剂处方发生变更后，我们做什么？评估：药品安全性有效性质量可控性2、如何做？从以下方面综合考虑：变更的具体情况变更对药品的影响程度制剂的特性3、重点是什么？第一，辅料的性质变更涉及的辅料是否为影响药物溶解，塑形等的“关键性”辅料。第二，制剂的特性对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。变更药品制剂生产工艺3制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。处方中变更，需使用符合药用
11、要求的辅料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。变更药品制剂生产工艺 制剂处方变更分类 辅料生产商、型号或级别变更：变更药品制剂生产工艺 制剂处方变更分类 辅料生产商、型号或级别变更：微小变更3前提条件：改变对产品质量和性能不产生任何影响。辅料供应商变更，辅料的型号、级别以及质量标准仍相同。如果改变可引起药物发生显著变化，建议按照中等或重大变更进行研究验证。非固体制剂：结构主要为单一化学实体（纯度95%）的赋形剂供应商的变更，或者其他辅料供应商的变更。变更药品制剂生产工艺 制剂处方变更 辅料生产商、型号
12、或级别变更：中等变更3前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致。u这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改变，但辅料的来源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变u此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响变更药品制剂生产工艺 制剂处方变更分类 辅料生产商、型号或级别变更：重大变更3不包含在微小和中等变更情况中的，对药品质量可能产生较显著影响的变更均属于重大变更。PS：如果辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，可能影响药物在体内的吸收，此时建议按
13、照重大变更进行研究验证。变更药品制剂生产工艺 制剂处方变更分类 辅料种类变更 中等变更3变更辅料种类没有微小变更前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。此类变更一般只存在于非无菌制剂。变更药品制剂生产工艺 制剂处方变更分类 辅料种类变更 重大变更3对于辅料种类的变更，如果不包含中等变更的情况，对药品质量可能产生较显著影响的，涉及增加或减少辅料种类的变更被归入重大变更。例如一个品种以前不用调节PH的，现在增加一个NaOH2调节PH。即使在生产过程中会被除去的辅料变更，也会从质和量上改变药品的组成，属于
14、重大变更。变更药品制剂生产工艺 制剂处方变更分类 辅料用量变更3对于注射剂而言，辅料用量的变更均属于重大变更变更药品制剂生产工艺 制剂生产工艺变更分类 变更生产设备 微小变更3u将运送物料的非自动化或非机械化的设备改为自动化或机械化的设备；u设计和工作原理的相同，但容量相同或不同的设备的变更，前提是批量在申报/验证范围内。（仅适用于非无菌制剂）变更药品制剂生产工艺 制剂生产工艺变更分类 变更生产设备 中等变更3无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；并且变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。变更药品制剂生产工艺 制剂生产工艺变更分类 变更生产设备 重大变更3不包含在其他两种
15、变更之内，对药品质量可能产生较显著的影响的生产设备变更。例如：无菌过滤中滤器孔径、材质变更；延长总冻干时间的冻干设备的替换或增加等。变更药品制剂生产工艺 制剂生产工艺变更分类 变更制剂生产过程 中等变更3无菌制剂此类变更无微小变更，既然变肯定是中等开始中等变更的前提条件：不应引起制剂生产工艺的根本性改变；对于无菌产品，生产工艺变更无菌保证水平不得降低；药品质量标准没有改变或更加严格。3变更药品制剂生产工艺 制剂生产工艺变更分类 变更制剂生产过程 中等变更无菌制剂中等变更包括：对采用终端灭菌工艺生产的，取消中间过程的滤过环节变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔
16、径不变）从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或药液重复过滤的过滤工艺变更等3变更药品制剂生产工艺 制剂生产工艺变更分类 变更制剂生产过程 重大变更此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺或者相反的变更；终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法或者相反的变更；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等；用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜；变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的；无菌生产工艺中使用的过滤器
17、材料或孔径的变更；使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变；无菌工艺步骤的增加、减少或替代。3变更药品制剂生产工艺 制剂生产工艺变更分类 变更制剂生产过程 重大变更3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （一）品种概述1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的批准信息等内容。3简述变更事项简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的
18、原因。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求注射剂 （二）立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （三）变更内容及变更理由1处方变更：以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。变更前处方变更后处方主要变化及原因范例：3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （三）变更内容及变更理由2工艺变更：以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。变更前工艺变更后工艺主要变化及原因注：对于工艺
19、变更的补充申请，应同时提供处方，明确说明处方是否发生变更。生产设备需列明设备原理、型号、最大及最小批量等信息。范例：3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （三）变更内容及变更理由3关联变更：说明关联变更的具体事项和理由。例如：因处方中某辅料发生变更，变更后的辅料与目前使用的过滤器材质在相容性上有冲突，故引起过滤材质的变更。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究1变更的合理性评价和风险分析 基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更
20、研究2处方变更研究（1）原料药）原料药提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究2处方变更研究（2）辅料）辅料提供辅料来源、级别、批准信息、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究2处方变更研究（3）处方筛选研究）处方筛选研究结合变更情况和参比样品处方，
21、简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究3工艺变更研究（1）生产工艺完整描述变更后的生产工艺。（2）工艺筛选研究结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。（3）生产工艺验证和灭菌工艺验证结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。范例：本品采用*灭菌柜，灭菌工艺为*
22、，灭菌工艺验证包括空载热分布、满载热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为*，规格*，采用*包装，装载方式为*，共设置*个温度探头，分布位置为*。空载热分布试验结果显示冷点为*，热点为*，温度波动为*，各点与平均温度的差最高为*，符合*的要求。满载热分布试验结果显示冷点为*，热点为*，温度波动为*，各点与平均温度的差最高为*，符合*的要求。热穿透试验结果显示F0值为*，各点与平均F0值的差最高为*，符合*的要求。生物指示剂试验采用*菌，规格为*，来源为*，试验结果为*。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究3工艺变更研究3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息
23、要求 注射剂 （四）变更研究4包装材料/容器 a、变更供应商；b、变更材质；c、变更供应商和材质。包装材料/容器如果变更，以文字或者列表的方式说明变更前后包装材料/容器的变化情况、原因以及支持变化的研究验证情况。相容性，迁移性，稳定性3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究5质量研究（1）质量标准说明原批准质量标准和本次拟定的新质量标准，此次有无因处方工艺变更所导致的关联变更项目。说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原批准质量标准、现行版中国药典标准以及现行版国外主流药典标准进行比较。对原批准质量标准/拟定新质量标准是否符合现行技术要求进行自我评价，如不符
24、合现行技术要求，应进行系统的方法学研究和修订。检查项目拟定新质量标准原批准质量标准CPUSP BP/EP性状鉴别pH溶液澄清度与颜色无菌热原/细菌内毒素含量范例：3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究5质量研究（2）方法学研究和验证 根据处方工艺变更情况及拟定的质量标准变更情况，对变更的项目进行相应的方法学研究和验证，对有关物质、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。在杂质谱分析的基础上评价有关物质检查方法的合理性，以列表的方式列明可能存在的杂质。如涉及到方法学的变更，提供方法学筛选和
25、验证的总结信息。杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否订入质量标准及依据项目验证结果专属性系统适用性线性和范围已知杂质和主成分灵敏度已知杂质和主成分的检测限和定量限准确度已知杂质回收率精密度溶液稳定性耐用性相对响应因子验证已知杂质相对保留时间验证如已知杂质采用相对保留时间定位本品的杂质谱分析如下：根据上述杂质谱分析，在参考*标准基础上，采用*、*、*杂质对照品进行检测方法筛选研究，对*色谱柱、*检测波长、*流动相等进行了筛选，对*系统适用性试验进行了研究，基本确定了检测条件，进一步进行验证如下：3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究5质量研究（3）质量对比研究1）
26、质量对比样品说明质量对比研究中所采用的参比样品（应为原研品），以及参比样品的生产商、批号、规格等信息。如参比样品非原研品，说明参比样品的选择依据(质量标准更高，市场认可度更高，工艺更先进)。说明自制样品的批次、批量、批号、生产地点等相关信息。2）质量对比研究根据变更具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，选择适当的项目与参比样品进行质量比较研究。杂质对比研究应列出杂质谱比较研究结果。自制样品参比样品放样条件和时间已知杂质1（%/RRT）已知杂质2（%/RRT）未知杂质1（%/RRT）未知杂质2（%/RRT）杂质个数总杂质（%）范例：3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）
27、变更研究6批检验报告说明三个连续批次（批号：*、*、*）的检验情况，提供样品的生产时间、地点、批量等信息。提供三个连续批次（批号：*、*、*）的省检报告（注册管理办法）。3变更药品制剂生产工艺 变更研究及信息要求 注射剂 （四）变更研究7稳定性研究以文字或列表的方式提供与参比样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）的比较研究情况。说明变更前后样品批号和批量。对关键项目，如有关物质、含量等，列出具体检测数据，比较变化趋势。提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。最后友情提示：在研究过程中切记主观行事，不是你认为他是他就是而是需要你证明他是他才是。Thank You!此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢