药物合成反应-缩合反应.ppt

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1、授授授授课课人:人:人:人:孙孙斌斌斌斌第四章第四章 缩合合反应反应 Condensation Reaction ,环氧氧烷基化反基化反应Contents 亚甲基化反甲基化反应 羟烷基,基,羰烷基化反基化反应 羟烷基,基,卤烷基,氨基,氨烷基化反基化反应 环加成反加成反应-羟烷基化反应羟烷基化反应 羰基羰基羰基羰基位碳原子的位碳原子的羟烷基化羟烷基化 (Aldol缩合)缩合)在稀酸或稀碱催化下在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱通常为稀碱),一分子醛,一分子醛(或酮或酮)的的 氢原子加到另一分子醛氢原子加到另一分子醛(或酮或酮)的氧原子上,其余部分加到羰的氧原子上,其余部分加到羰基碳上,生成基碳上,

2、生成-羟基醛羟基醛(或酮或酮),这个增长碳链的反应称为,这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应缩合反应。属于亲核加成属于亲核加成消除反应机理消除反应机理;Aldol缩合反应缩合反应生成生成-羟基醛羟基醛(或酮或酮),进而发生消除,进而发生消除形成形成,不饱和醛酮;不饱和醛酮;反应机理反应机理 醛酮羰基的吸电子效应使其醛酮羰基的吸电子效应使其 位氢原子具有弱酸性,在碱性条件下,位氢原子具有弱酸性,在碱性条件下,易易失去一个氢质子形成一个电子离域的稳定负离子;失去一个氢质子形成一个电子离域的稳定负离子;迅速与另一分子的迅速与另一分子的醛酮羰基发生亲核加成醛酮羰基发生亲核加成,生成碱性氧负离子生成

3、碱性氧负离子迅速与另一分子的迅速与另一分子的醛酮羰基发生亲核加成醛酮羰基发生亲核加成,生成碱性氧负离生成碱性氧负离 子,获得一个氢原子,得到子,获得一个氢原子,得到-羟基醛羟基醛(或酮或酮)化合物;化合物;-羟基醛羟基醛(或酮或酮)化合物中化合物中 位氢原子具有弱酸性位氢原子具有弱酸性,在碱作用下,在碱作用下,容易和容易和 位羟基发生脱水消除,生成更稳定的位羟基发生脱水消除,生成更稳定的,不饱和醛酮不饱和醛酮 影响因素影响因素-醛酮结构的影响醛酮结构的影响 反应活性:反应活性:酮酮 BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5 碘碘代酸酯代酸酯的活性大,但却不稳定;的活性大,但却不稳定;氯

4、氯代酸酯代酸酯的活性的活性小,一般以小,一般以 溴溴代酸酯代酸酯使用较多;使用较多;醛酮均可进行醛酮均可进行Reformatsky反应反应,醛的活性一般比酮大;,醛的活性一般比酮大;影响因素影响因素-催化剂催化剂的影响的影响锌粉必粉必须活化,常用活化,常用20%盐酸酸处理,再用丙理,再用丙酮、乙、乙醚洗洗涤,真空干燥真空干燥亦可用亦可用K、Na、Li等等还原无水原无水氯化化锌,此法活性,此法活性较高高 制成制成ZnCu复合物或以石墨为载体的复合物或以石墨为载体的ZnAg复合物,活性更高复合物,活性更高反应可以在低温进行,后处理方便;反应可以在低温进行,后处理方便;除除Zn以外,还可用以外,还可

5、用Mg、Li、Al等金属等金属(81%)(91%)影响因素影响因素-溶剂极性溶剂极性的影响的影响无水操作;无水操作;常用的有机溶剂:乙醚,苯,四氢呋喃,二氧六环,二常用的有机溶剂:乙醚,苯,四氢呋喃,二氧六环,二甲氧基甲(乙)烷,甲氧基甲(乙)烷,DMSO,DMF等等 Reformatsky的应用的应用 合成合成-羟基羧酸酯、合成羟基羧酸酯、合成-酮酸酯、内酰胺酮酸酯、内酰胺 醛、酮增长碳链的方法之一。醛、酮增长碳链的方法之一。活性锌存在下,溴乙酸乙酯与环己酮在室温下反应生成活性锌存在下,溴乙酸乙酯与环己酮在室温下反应生成 -羟基基羧酸酸酯、有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化(

6、Grignard反应反应)p137 Grignard试剂(格式(格式试剂):通常是由有机):通常是由有机卤素化合物(素化合物(卤代代烷,活性,活性卤代芳代芳烃)与金属)与金属镁在无水在无水醚(乙(乙醚,丁,丁醚等)存等)存在下生成格式在下生成格式试剂RMgX,后者再与,后者再与羰基化合物基化合物(醛、酮)反反应,生成相生成相应的醇的醇类的反的反应 格式试剂中带有正电荷的镁离子与羰基氧结合;格式试剂中带有正电荷的镁离子与羰基氧结合;另一分子格式试剂中的烃基进攻羰基碳原子,形成环状过另一分子格式试剂中的烃基进攻羰基碳原子,形成环状过渡态;渡态;经单电子转移生成醇盐,再水解得到产物;经单电子转移生成

7、醇盐,再水解得到产物;二、二、-卤烷基化反应卤烷基化反应(Blanc(Blanc反应反应)Blanc氯甲基化反应氯甲基化反应:芳香化合物用甲醛、氯化氢及芳香化合物用甲醛、氯化氢及无水无水ZnCl2或或AlCl3或质子酸处理时,在环上引入氯甲基的反应称或质子酸处理时,在环上引入氯甲基的反应称为为Blanc氯甲基化反应氯甲基化反应。多聚甲醛多聚甲醛/氯化氢,氯甲基甲醚氯化氢,氯甲基甲醚/氯化锌,双氯甲基醚等均可氯化锌,双氯甲基醚等均可以作为氯甲基化试剂以作为氯甲基化试剂 用溴化氢,碘化氢代替氯化氢,则发生溴甲基化和碘甲基化用溴化氢,碘化氢代替氯化氢,则发生溴甲基化和碘甲基化反应反应氯甲基化反甲基化

8、反应为亲电取代反取代反应 甲醛在氯化氢存在下,形成一种稳定的正离子;甲醛在氯化氢存在下,形成一种稳定的正离子;正离子与芳环发生亲电取代,生成的羟甲基物在氯化氢存在下,正离子与芳环发生亲电取代,生成的羟甲基物在氯化氢存在下,得到氯甲基产物得到氯甲基产物苯环上供电子基苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行进行两个吸两个吸电子基,芳香子基,芳香烃活性减小,采用活性减小,采用氯甲基甲醚试剂氯甲基甲醚试剂 活性较小的芳香化合物常用氯甲基甲醚试剂活性较小的芳香化合物常用氯甲基甲醚试剂 反应温度的升高,可引入两个或多个氯甲基基团反应温度的升高,可引入两个或多

9、个氯甲基基团引入引入氯甲基可以甲基可以转化化为其它的基其它的基团Blanc氯甲基化反甲基化反应可用于延可用于延长碳碳链三、三、-氨烷基化反应氨烷基化反应 p140 Mannich(曼尼奇)曼尼奇)反应反应:含有:含有活泼氢原子活泼氢原子的化合物和的化合物和甲甲醛醛及及胺胺进行缩合作用,结果活泼氢原子被进行缩合作用,结果活泼氢原子被 氨甲基取代,得到氨甲基取代,得到 氨基酮类化合物氨基酮类化合物(常称为常称为Mannich碱碱)的反应称为的反应称为Mannich氨甲氨甲基化反应。基化反应。含活泼氢原子的化合物有:含活泼氢原子的化合物有:酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、

10、酚及杂环化合物炔、酚及杂环化合物醛可以是:醛可以是:甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛和芳香醛胺可以是:胺可以是:仲胺、伯胺及氨仲胺、伯胺及氨亲核性较强的胺与甲醛反应,生成亲核性较强的胺与甲醛反应,生成N羟甲基加成物;羟甲基加成物;在酸催化下脱水生成亚甲铵离子;在酸催化下脱水生成亚甲铵离子;进而向烯醇式的酮作亲电进攻得到产物进而向烯醇式的酮作亲电进攻得到产物 酸催化机理酸催化机理甲醛与胺的反应产物甲醛与胺的反应产物N羟甲基胺在碱性条件下,与酮的羟甲基胺在碱性条件下,与酮的碳碳负离子进行缩合负离子进行缩合 碱催化机理碱催化机理 Mannich

11、反反应影响因素影响因素:胺胺:仲胺氮上只有一个仲胺氮上只有一个氢,反,反应产物物单一,而氨或伯胺,一,而氨或伯胺,产物复物复杂,伯胺,伯胺发生两次反生两次反应。当活性氢化合物与甲醛过量,则所有氨上的氢均可以参与缩当活性氢化合物与甲醛过量,则所有氨上的氢均可以参与缩合反应;合反应;当反应物具有两个或两个以上活性氢时,则在甲醛,胺过量当反应物具有两个或两个以上活性氢时,则在甲醛,胺过量的情况下生成多氨甲基化产物的情况下生成多氨甲基化产物 Mannich(曼尼奇)曼尼奇)反应反应中还需要一定浓度的质子;中还需要一定浓度的质子;有利于形成亚甲铵碳正离子;有利于形成亚甲铵碳正离子;反应所用的胺常为盐酸盐

12、,所需的质子和活性氢化合物的酸反应所用的胺常为盐酸盐,所需的质子和活性氢化合物的酸度有关;度有关;二乙胺盐酸盐,聚甲醛,丙酮,少量浓盐酸在甲醇中反应生成二乙胺盐酸盐,聚甲醛,丙酮,少量浓盐酸在甲醇中反应生成1二乙氨基二乙氨基3丁酮丁酮 改进的改进的Mannich(曼尼奇)曼尼奇)反反应用碱作用形成的碳用碱作用形成的碳负离离子直接与子直接与亚胺离子反胺离子反应 应用特点应用特点-区域选择性合成区域选择性合成Mannich(曼尼奇)曼尼奇)碱碱 p141烯氧基硼烷与碘化二甲基铵盐反应,提供了区域选择性合成烯氧基硼烷与碘化二甲基铵盐反应,提供了区域选择性合成Mannich(曼尼奇)曼尼奇)碱碱 环己

13、酮转变成环己酮转变成烯醇锂盐烯醇锂盐,分批投入,分批投入亚胺三氟乙酸盐,可以实亚胺三氟乙酸盐,可以实现区域选择性合成现区域选择性合成Mannich(曼尼奇)曼尼奇)碱碱 2甲酰氨基丙二酸二乙酯与甲醛。仲胺反应,水解获得甲酰氨基丙二酸二乙酯与甲醛。仲胺反应,水解获得环环己胺取代的丙氨酸己胺取代的丙氨酸取代吡咯与甲醛、二甲胺反应,可以获得取代吡咯与甲醛、二甲胺反应,可以获得Mannich(曼尼奇碱(曼尼奇碱 制备手性的制备手性的Mannich碱(自学)碱(自学)p142 Mannich碱不碱不稳定,加定,加热后易消除一分子胺而形成后易消除一分子胺而形成烯酮(键)PictetSpengler(皮克特

14、皮克特-施彭格勒施彭格勒)反应反应 p142 -芳基乙胺芳基乙胺和羰基化合物在和羰基化合物在酸性溶液酸性溶液中缩合生中缩合生1,2,3,4-四氢四氢 异喹啉的反应称为异喹啉的反应称为PictetSpengler反应反应;是是Mannich反应的特殊例子反应的特殊例子;常用的羰基化合物为甲醛或甲醛缩二甲醇常用的羰基化合物为甲醛或甲醛缩二甲醇反应机理:反应机理:芳乙胺与芳乙胺与醛首先作用得首先作用得-羟基胺基胺,再脱水生成,再脱水生成亚胺;胺;在酸催化在酸催化下下发生分子内生分子内亲电取代反取代反应而而闭环,所得四,所得四氢异异喹啉啉以以钯碳脱碳脱氢而得异而得异喹啉啉 芳环上电子云密度增加则有利于

15、反应进行;芳环上电子云密度增加则有利于反应进行;芳环上均需要有活化基团如烷氧基,羟基等存在芳环上均需要有活化基团如烷氧基,羟基等存在影响因素:芳乙胺影响因素:芳乙胺结构影响构影响 p143 苯甲醛等其他醛与芳乙胺环合时,根据反应温度不用,苯甲醛等其他醛与芳乙胺环合时,根据反应温度不用,顺反异构体的比例也不一反异构体的比例也不一样低温反应有较高的选择性;低温反应有较高的选择性;利用利用PictetSpengler反应制备取代四氢异喹啉,区域选择性可经反应制备取代四氢异喹啉,区域选择性可经芳环上环合部位取代基的诱导获得芳环上环合部位取代基的诱导获得 3甲氧基苯乙胺与甲醛甲氧基苯乙胺与甲醛甲酸反应,

16、主要生成甲酸反应,主要生成6甲氧基四氢异喹甲氧基四氢异喹啉,引入三甲基硅烷基后,生成啉,引入三甲基硅烷基后,生成8甲氧基四氢异喹啉甲氧基四氢异喹啉影响因素:区域影响因素:区域选择性制性制备四四氢异异喹啉啉Strecker氨基酸合成反氨基酸合成反应(了解了解)p144 醛或酮醛或酮与与氰化氢和过量氨氰化氢和过量氨(可用氰化钠及氯化铵水溶液代可用氰化钠及氯化铵水溶液代)作用得到作用得到 氨基腈氨基腈,经酸或碱水解生成,经酸或碱水解生成 氨基酸氨基酸的反应称为的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备氨基酸合成反应。该反应是制备 氨基酸的方便方法氨基酸的方便方法 亲核机理亲核机理可以用氰

17、化三甲基硅烷代替剧毒的氰化氢进行可以用氰化三甲基硅烷代替剧毒的氰化氢进行Strecker反应反应 制备具有光学活性的制备具有光学活性的 氨基酸(腈),手性源可以来自胺,氨基酸(腈),手性源可以来自胺,醛,酮,或手性催化剂醛,酮,或手性催化剂,环氧氧烷基化反基化反应Contents 亚甲基化反甲基化反应 羟烷基,基,羰烷基化反基化反应 羟烷基,基,卤烷基,氨基,氨烷基化反基化反应 环加成反加成反应-羟烷基化反应羟烷基化反应 p145 在在Lewis酸酸(如如AlCl3、SnCl4等等)催化下,芳烃催化下,芳烃或活性亚甲基或活性亚甲基与与环氧乙烷发生环氧乙烷发生FriedelCrafts反应,生成

18、反应,生成 羟烷基类化合物;羟烷基类化合物;芳烃的芳烃的-羟烷基化羟烷基化属于芳环或活性亚甲基化合物的亲电取代反应;属于芳环或活性亚甲基化合物的亲电取代反应;Lewis酸酸存在下,环氧乙烷与存在下,环氧乙烷与Lewis酸酸形成鎓盐并生成碳正离形成鎓盐并生成碳正离子,进而碳正离子向苯环亲电进攻后,失去一个质子生成子,进而碳正离子向苯环亲电进攻后,失去一个质子生成 芳芳基乙醇基乙醇区域区域选择性:性:单取代取代环氧乙氧乙烷进行反行反应的的时候,往往芳候,往往芳烃基基连在已有取代的碳原子在已有取代的碳原子(苯环连在取代基多的苯环连在取代基多的C上上););氯取代的副产物;氯取代的副产物;立体立体选择

19、性性:反应中,环氧乙烷开环,伴随着碳原子构型的反应中,环氧乙烷开环,伴随着碳原子构型的反转;反转;类似于类似于SN2反应;反应;(+)环氧丙烷与苯反应时,能立体专一地生成环氧丙烷与苯反应时,能立体专一地生成R(+)2苯苯基基1丙醇丙醇制备环内酯制备环内酯:不:不对称称环氧乙氧乙烷与活性与活性亚甲基反甲基反应,烯醇醇负离离子常常子常常进攻攻环氧乙氧乙烷中取代基中取代基较少的一少的一边;活性亚甲基具有酯基情况,经由分子内的醇解环合成活性亚甲基具有酯基情况,经由分子内的醇解环合成内内酯乙酰乙酸乙酯在醇钠的催化下与氯代环丙烷反应,得到乙酰乙酸乙酯在醇钠的催化下与氯代环丙烷反应,得到内内酯衍生物衍生物-

20、羰烷基化反应羰烷基化反应 p145 Michael反应反应(自学)(自学):活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物在在碱催碱催化作用下,和化作用下,和,-不饱和酮、酯或腈不饱和酮、酯或腈的活泼碳的活泼碳-碳双键的加成反应称为碳双键的加成反应称为Michael反应反应;亲核加成反应;亲核加成反应;Michael供电体:供电体:在碱催化下能形成碳负离子的亚甲基化合在碱催化下能形成碳负离子的亚甲基化合物称为物称为Michael供电体供电体(丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等)Michael受电体:受电体:,不饱和羰基化合物及其衍生物

21、称为受电不饱和羰基化合物及其衍生物称为受电体。体。,烯醛类、烯醛类、,烯酮类、烯酮类、,炔酮类、炔酮类、,炔酯类、炔酯类、,烯腈类、烯腈类、,烯酯类、烯酯类、,烯酰胺类、杂环烯酰胺类、杂环,烯烃类、烯烃类、,不饱和硝基化合物以及对醌类等不饱和硝基化合物以及对醌类等;B:醇钠醇钠(钾钾)、氢氧化钠、氢氧化钠(钾钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺及季铵碱等;哌啶、三乙胺及季铵碱等;,环氧氧烷基化反基化反应Contents 亚甲基化反甲基化反应 羟烷基,基,羰烷基化反基化反应 羟烷基,基,卤烷基,氨基,氨烷基化反基化反应 环加成反加成反应羰基烯化反应羰基烯化反应-

22、Wittig反应反应 p148 Wittig反应反应:醛或酮与醛或酮与Wittig试剂(含磷试剂试剂(含磷试剂烃代亚甲基三苯烃代亚甲基三苯基磷)反应,醛、酮分子中的羰基氧原子被亚甲基取代基磷)反应,醛、酮分子中的羰基氧原子被亚甲基取代生成相应的烯类化合物及氧化三苯磷)生成相应的烯类化合物及氧化三苯磷)Wittig 试剂:周期表的第三周期元素周期表的第三周期元素,特特别是硫和磷,当它是硫和磷,当它们与碳与碳结合合时,碳,碳带负电荷,硫或磷荷,硫或磷带正正电荷彼此相荷彼此相邻,这种种结构构的化合物称的化合物称为Ylide(叶立德叶立德)由由磷形成的磷形成的Ylide称称为磷磷Ylide,又称,又称

23、为Wittig试剂,其,其结构可表示如下:构可表示如下:反应在无水条件下进行,反应在无水条件下进行,Wittig 试剂对水,空气都不水,空气都不稳定,定,合成一般不分离出来,直接合成一般不分离出来,直接进行下一步反行下一步反应;Wittig试剂的制备试剂的制备三苯基磷与有机三苯基磷与有机卤化物作用生成季磷化物作用生成季磷盐(烃代三苯基代三苯基卤化磷化磷盐),再在非),再在非质子溶子溶剂中加碱(中加碱(强碱)碱)处理,失去一分子理,失去一分子卤化化氢而得而得卤化物化物:RI RBr RCl.常用RBr。溶溶 剂:乙乙醚、苯、苯、DMF、THF、DMSO.碱碱:PhLi,n-BuLi、NaH、Na

24、NH2、EtONa、NaOH Wittig反应机理反应机理Wittig试剂中中带负电荷的碳荷的碳对醛、酮作作亲核核进攻,形成内攻,形成内鎓 盐或氧磷或氧磷杂环丁丁烷中中间体,体,进而而进行行顺式消除分解成式消除分解成烯烃及及氧化三苯氧化三苯膦。影响因素影响因素Witting试剂的影响试剂的影响 当当R1,R2为为H,脂烃基,脂环烃时,脂烃基,脂环烃时,稳定性差,反应活性高稳定性差,反应活性高,其制备反应要求在无水条件下、其制备反应要求在无水条件下、N2保护中进行。保护中进行。当当R1,R2为吸电基为吸电基(COOR,CN,SO2Ph,COR,CHO,Ph)时,它可以通过共轭效应或诱导效应而使时

25、,它可以通过共轭效应或诱导效应而使碳上的碳上的负电荷减弱或分散,从而使其亲核性降低,但其稳定性却增负电荷减弱或分散,从而使其亲核性降低,但其稳定性却增大。共轭效应愈强,则其大。共轭效应愈强,则其稳定性增加而反应活性降低稳定性增加而反应活性降低对硝硝亚基基苄基三苯基基三苯基膦稳定性比定性比亚乙基三苯基乙基三苯基膦稳定定 影响因素影响因素羰基化合物结构的影响:羰基化合物结构的影响:醛醛 酮酮 酸酸 ,脂肪族,脂肪族 芳香族芳香族醛反应最快,收率也高,酮次之,酯最慢;醛反应最快,收率也高,酮次之,酯最慢;利用羰基活性的差别,可以进行选择性亚甲基化反应利用羰基活性的差别,可以进行选择性亚甲基化反应 酮

26、基羧酸酯类化合物进行酮基羧酸酯类化合物进行witting反应时,反应时,仅酮基参与反应,仅酮基参与反应,酯羰基不受影响酯羰基不受影响 Wittig反应条件温和,收率较高反应条件温和,收率较高 生成烯键处于原来的羰基位置,一般不发生异构化,可生成烯键处于原来的羰基位置,一般不发生异构化,可以制得能量上不利的环外双键以制得能量上不利的环外双键 当用当用稳定性大的定性大的Wittig试剂与与对甲氧基苯甲甲氧基苯甲醛在苯溶在苯溶剂中,无中,无盐条件下反条件下反应,主要得到主要得到E型异构体型异构体 当用当用活性大的活性大的Wittig试剂时,Z型异构体增加型异构体增加溶剂对溶剂对Z,E的影响的影响反应

27、条件 稳定的活性较小的试剂 不稳定的活性较大的试剂 极性溶剂 无质子选择性差,但以(E)式为主 选择性差 有质子生成(Z)式异构体的选择性增加 生成(E)式异构体的选择性增加 非极性溶 剂 无 盐 高度选择性,(E)式占优势 高度选择性,(Z)式占优势 有 盐 生成(Z)式异构体的选择性增加 生成(E)式异构体的选择性增加 和和不饱和醛或酮反应,不饱和醛或酮反应,一般不发生一般不发生1,4-加成加成,可利用此性,可利用此性质来合成共轭多烯化合物,如叶红素、维生素质来合成共轭多烯化合物,如叶红素、维生素A等的合成等的合成 Wittig试剂尚可与烯酮、异腈酸酯、酸酐、亚胺、试剂尚可与烯酮、异腈酸酯

28、、酸酐、亚胺、亚硝基物反应,生成亚硝基物反应,生成Wittig产物,例如:产物,例如:可采用膦酸酯、硫代膦酸酯、膦酰胺代替内翁盐与醛酮类化合物可采用膦酸酯、硫代膦酸酯、膦酰胺代替内翁盐与醛酮类化合物在碱的作用下生成烯烃的反应在碱的作用下生成烯烃的反应 WittigHorner反应反应通过亚磷酸酯在卤代烃作用下异构化得到通过亚磷酸酯在卤代烃作用下异构化得到,不饱和醛,双酮,烯酮均能发生不饱和醛,双酮,烯酮均能发生WittigHorner反应反应 反应特点反应特点:1、反应性较、反应性较Wittig试剂强。试剂强。2、产物以、产物以E式为主式为主3、便宜且操作简单、便宜且操作简单利用利用膦酸酸酯反

29、反应进行行Wittig反反应,其,其产物物烯烃主要是主要是E-式异构式异构体。但金属离子、溶体。但金属离子、溶剂、反、反应温度及温度及膦酸酸酯中醇的中醇的结构均可影响构均可影响其立体其立体选择性性如如膦酸酸酯(55)与苯甲)与苯甲醛在溴化在溴化锂存在下可得存在下可得单一一E式异构体式异构体(56)。而)。而膦酸酸酯(57)与与醛(58)在低温下反在低温下反应,产物主要是物主要是Z式异式异构体(构体(59)羰基羰基-位亚甲基化反应位亚甲基化反应 p151 活泼亚甲基化合物的亚甲基化反应活泼亚甲基化合物的亚甲基化反应-Knoevenagel(克诺维纳盖尔克诺维纳盖尔)活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合

30、物在弱碱的催化下(在弱碱的催化下(氨、胺、吡氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其二乙胺、及其盐类、氢氧化氧化钠等等)与醛、酮发生与醛、酮发生羟醛缩合羟醛缩合,脱脱水水而的而的,不饱和化合物的反应不饱和化合物的反应结果是在羰基结果是在羰基 碳上引入了亚甲基碳上引入了亚甲基一种机理是羰基化合物在伯胺,仲胺,铵盐的催化下形成亚一种机理是羰基化合物在伯胺,仲胺,铵盐的催化下形成亚胺过渡态,然后与活性亚甲基的碳负离子加成;胺过渡态,然后与活性亚甲基的碳负离子加成;另一种机理是在极性溶液中,在碱催化剂(另一种机理是在极性溶液中,在碱催化剂(B:)的存在下,的存在下,活性亚甲基形成碳负离子,然后与醛,酮缩合;活

31、性亚甲基形成碳负离子,然后与醛,酮缩合;影响因素影响因素反应底物活性,位阻的影响反应底物活性,位阻的影响 p152 Knoevenagel(克诺维纳盖尔克诺维纳盖尔)反应的收率与反应底物的活性,反应的收率与反应底物的活性,位阻密切相关位阻密切相关亚甲基甲基组分的分的结构:构:常用有:乙常用有:乙酰乙酸及其乙酸及其酯、丙二酸及其、丙二酸及其酯、丙二、丙二腈、丙二、丙二酰胺、胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等;、脂肪族硝基化合物等;同一条件下,位阻大的醛,酮比位阻小的醛酮反应要困难,同一条件下,位阻大的醛,酮比位阻小的醛酮反应要困难,收率较低收率较低 影响因素影响因素催化剂催化剂 p152 反应常用的碱

32、性催化剂有吡啶,哌啶,二乙胺,氨或它们的反应常用的碱性催化剂有吡啶,哌啶,二乙胺,氨或它们的 羧酸盐;羧酸盐;若用若用TiCl4-吡吡啶作催化作催化剂,则用于位阻用于位阻较大的大的酮类化合物化合物 反应时常有甲苯,苯等有机溶剂共沸带水,促使反应安全反应时常有甲苯,苯等有机溶剂共沸带水,促使反应安全;应用特点应用特点-制备制备,不饱和酸不饱和酸丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧,是合成丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧,是合成,不不饱和酸的较好方法之一饱和酸的较好方法之一 微波反应能极大地促进反应进行,缩短时间,提高收率微波反应能极大地促进反应进行,缩短时间,提高收率在相转移催化条件下用在相

33、转移催化条件下用Knoevenagel(克诺维纳盖尔克诺维纳盖尔)制备芪式制备芪式化合物;化合物;芪芪类化合物广泛存在于植物界化合物广泛存在于植物界,从低等的苔从低等的苔藓植物到高等被植物到高等被子植物都有分布。近年来子植物都有分布。近年来这类化合物的化合物的药理活性已引起理活性已引起药理学理学家和天然家和天然药物化学家的重物化学家的重视。芪。芪类化合物的化合物的结构特点是构特点是具有二具有二苯乙苯乙烯母核的一母核的一类化合物化合物总称称 在药物及其中间体合成中,主要用于制备在药物及其中间体合成中,主要用于制备,不饱和羧酸不饱和羧酸 及其衍生物、及其衍生物、,不饱和腈和硝基化合物不饱和腈和硝基

34、化合物等。等。羰基羰基-位亚甲基化反应位亚甲基化反应 丁二酸酯丁二酸酯或取代丁二酸酯在或取代丁二酸酯在碱性碱性条件下与条件下与羰基化合物羰基化合物缩合得,缩合得,-烷基(或芳基)亚甲基丁二酸烷基(或芳基)亚甲基丁二酸单酯单酯的反应为的反应为Stobbe反应。反应。该反应常用的碱性试剂是醇钠,叔丁醇钾,氢化钠,三苯甲该反应常用的碱性试剂是醇钠,叔丁醇钾,氢化钠,三苯甲烷钠等烷钠等 Stobbe(斯陶柏斯陶柏)反应反应 p153 了解自学了解自学 强碱作用下,丁二酸酯经烯醇化后与羰基化合物发生强碱作用下,丁二酸酯经烯醇化后与羰基化合物发生Aldol缩合,失去一分子乙醇后形成内酯;缩合,失去一分子乙

35、醇后形成内酯;再经开环后生成产物再经开环后生成产物制制备烯酸酸羰基羰基-位亚甲基化反应位亚甲基化反应 芳香醛和脂肪酸酐芳香醛和脂肪酸酐在相应的在相应的脂肪酸碱金属盐的催化脂肪酸碱金属盐的催化下缩合,下缩合,生产生产-芳基丙烯酸类化合物的反应芳基丙烯酸类化合物的反应本反本反应的的实质是酸是酸酐的的亚甲基与甲基与醛进行行羟醛型型缩合。合。Perkin反应反应 p154在碱的作用下,酸酐经烯醇化后与芳醛发生在碱的作用下,酸酐经烯醇化后与芳醛发生Aldol缩合;缩合;经酰基转移、消除、水解得经酰基转移、消除、水解得芳基丙烯酸类化合物芳基丙烯酸类化合物 影响因素影响因素芳香醛的结构芳香醛的结构局限于芳香

36、族醛类局限于芳香族醛类 给电子取代基时,反应速率减慢,收率降低;甚至有时不发给电子取代基时,反应速率减慢,收率降低;甚至有时不发 生反应生反应碘番酸中间体碘番酸中间体吸吸电子活性增子活性增强,反,反应易于易于进行;行;制制备芳丙芳丙烯酸酸类化合物化合物 催化剂的影响催化剂的影响相相应羧酸的酸的钾盐、钠盐;铯盐催化效果更好,反催化效果更好,反应速率快,收速率快,收 率高率高 羧酸酐是活性比较弱的亚甲基化合物,催化剂羧酸盐是弱碱,羧酸酐是活性比较弱的亚甲基化合物,催化剂羧酸盐是弱碱,反反应的温度要求是的温度要求是较高(高(150C以上)以上)反应的立体选择性反应的立体选择性 Perkin反应优先生

37、成反应优先生成大基团与羧基处于反式的产物大基团与羧基处于反式的产物 当三氟乙酰苯与醋酐在醋酸钠存在下可以得到当三氟乙酰苯与醋酐在醋酸钠存在下可以得到E型产物型产物 2乙酰基乙酰基4硝基苯氧乙酸在吡啶的条件下与酸酐共热,可以硝基苯氧乙酸在吡啶的条件下与酸酐共热,可以发生发生分子内的分子内的Perkin反应反应,生成苯并呋喃甲酸的衍生物,生成苯并呋喃甲酸的衍生物当结构含有邻羟基,邻氨基的芳香醛进行反应的时候常会当结构含有邻羟基,邻氨基的芳香醛进行反应的时候常会发发 生闭环反应生闭环反应,环氧氧烷基化反基化反应Contents 亚甲基化反甲基化反应 羟烷基,基,羰烷基化反基化反应 羟烷基,基,卤烷基

38、,氨基,氨烷基化反基化反应 环加成反加成反应Darzens 反应反应 p156 醛或或酮在碱存在的条件下和在碱存在的条件下和-卤代代酯缩合生成合生成,-环氧氧羧酸酸酯(缩水甘油酸水甘油酸酯)的反的反应称称为Darzens缩水甘油酸水甘油酸酯的合成反的合成反应碱作用下,反碱作用下,反应物物卤代代酯失去失去质子,生成子,生成稳定的定的碳碳负离子离子。碳碳负离子离子与与醛/酮羰基基进行行亲核加成核加成,得到一个,得到一个烷氧氧负离子,离子,氧上的氧上的负电荷以分子内荷以分子内SN2机理机理进攻攻碳,碳,卤离子离去,形成离子离去,形成,环氧酸氧酸酯。环氧酸氧酸酯在温和条件下水解,生成不在温和条件下水解

39、,生成不稳定的游离酸,很容易定的游离酸,很容易失去二氧化碳,失去二氧化碳,变为烯醇醇,再,再经酮烯醇互醇互变异构异构生成生成醛或或酮。影响因素及反应条件影响因素及反应条件羰基化合物的结构:脂肪醛的收率不高羰基化合物的结构:脂肪醛的收率不高,芳香醛,脂肪酮,脂芳香醛,脂肪酮,脂环酮以及环酮以及,不饱和酮均可以发生不饱和酮均可以发生Darzens反应反应 卤代酸酯的结构:卤代酸酯的结构:氯代酸酯,氯代酸酯,卤代酮、卤代酮、卤代腈、卤代腈、卤代亚砜和砜、苄卤代亚砜和砜、苄基卤化物等均能进行类似反应生成基卤化物等均能进行类似反应生成,环氧烷基化合物环氧烷基化合物催化剂催化剂 醇钠最常用,叔丁醇钾效果最

40、好。醇钠最常用,叔丁醇钾效果最好。对于活性差的反应物常用对于活性差的反应物常用叔丁醇钾和氨基钠叔丁醇钾和氨基钠溶剂溶剂 卤代酸酯和催化剂均易水解,故需在卤代酸酯和催化剂均易水解,故需在无水条件无水条件下进行下进行。Darzens反应的结果主要是得到反应的结果主要是得到,环氧酸酯环氧酸酯,可经水解,可经水解,脱羧,转变成比脱羧,转变成比原有反应物醛酮多一个碳原子的醛酮原有反应物醛酮多一个碳原子的醛酮布洛芬的合成布洛芬的合成 酮和和-卤代代酯缩合生成合生成,-环氧氧羧酸酸酯后水解生成最后水解生成最终产物物不不对称称Darzens反反应手性的相转移催化剂可以催化手性的相转移催化剂可以催化不对称不对称

41、Darzens反反应;通过对称或不对称酮与通过对称或不对称酮与-氯乙酸乙酸-(-)-8-苯基薄荷苯基薄荷酯在叔丁醇在叔丁醇钾下反下反应,得到,得到产物的非物的非对映映选择性在性在77%-96%之之间对映体映体过量量(enantiomeric excess,ee)手性分子的两个手性分子的两个对映体中,各映体中,各对映体都把平面偏振光旋映体都把平面偏振光旋转到到一定的角度,其数一定的角度,其数值相同但方向相反,相同但方向相反,这种性种性质称称为光学活性。光学活性。化合物化合物样品的品的对映体映体组成可用成可用术语“对映体映体过量量(enantiomeric excess)”或或“e.e.”来描述。

42、它表示一个来描述。它表示一个对映体映体对另一个另一个对映体映体的的过量,通常用百分数表示。量,通常用百分数表示。即在手性合成中,生成目即在手性合成中,生成目标产物(某一种特定的立体异构体)物(某一种特定的立体异构体)的百分含量减去副的百分含量减去副产物(另一种异构体)的百分含量。物(另一种异构体)的百分含量。例如,例如,ee%为98%,即表示生成的目,即表示生成的目标产物的含量物的含量为99%。,环氧氧烷基化反基化反应Contents 亚甲基化反甲基化反应 羟烷基,基,羰烷基化反基化反应 羟烷基,基,卤烷基,氨基,氨烷基化反基化反应 环加成反加成反应 DielsAlder反应反应含有一个活泼的

43、双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生体系发生1,4-加成,形成六员环状化合物的反应称为加成,形成六员环状化合物的反应称为 DielsAlder反应反应(狄狄尔斯阿斯阿尔德反德反应)。该反应易进行且反应。该反应易进行且反应速度快,应用范围广,是合成环状化合物的一个非常重要的速度快,应用范围广,是合成环状化合物的一个非常重要的方法。方法。电电子从丁二子从丁二烯烯流向乙流向乙烯烯,因此,因此带带有吸有吸电电子基子基团团的的亲亲双双烯烯体的活体的活性高。性高。R1为吸吸电子基有利子基有利:如:如CHO,COR,COOR,CN等等,R为供供电子基

44、有利子基有利,给电子能力越子能力越强,反,反应速率越快速率越快二二烯体体亲二二烯体体 六个六个电子参与的电子参与的【4+2】环加成协同反应;环加成协同反应;起决定作用的是反应物的前线轨道,包括最高占用轨道起决定作用的是反应物的前线轨道,包括最高占用轨道(HOMO)和最低空轨道(和最低空轨道(LUMO)丁二烯的(丁二烯的(HOMO)和乙烯的(和乙烯的(LUMO),丁二烯的(,丁二烯的(LUMO)和乙和乙烯的(烯的(HOMO),分子轨道都发生相位相符,分子轨道都发生相位相符,对称允许反应;对称允许反应;催化剂催化剂自发进行,一般不用催化剂;自发进行,一般不用催化剂;室温下难以进行时,可加入室温下难

45、以进行时,可加入Lewis酸提高反应效率;酸提高反应效率;溶剂溶剂非极性有机溶剂;非极性有机溶剂;水和其他强极性溶剂可以催化反应水和其他强极性溶剂可以催化反应 发生环加成反应的时候,两个双键必须是顺型的,或者能够发生环加成反应的时候,两个双键必须是顺型的,或者能够通过单键旋转形成顺式反应通过单键旋转形成顺式反应 双键处于反式结构,不能发生(双键处于反式结构,不能发生(狄狄尔斯阿斯阿尔德反德反应);顺式加成顺式加成二烯及亲二烯的立体化学构型仍然保留在加成物中二烯及亲二烯的立体化学构型仍然保留在加成物中反式取代的亲二烯生成的加成物仍保留取代基的反反式取代的亲二烯生成的加成物仍保留取代基的反式构型式

46、构型 内向加成原理内向加成原理环状二烯与环状亲二烯反应,优先生成内向加成物环状二烯与环状亲二烯反应,优先生成内向加成物 1,3-偶偶环加成反加成反应(自学)(自学)碳烯及氮烯对不饱和键的环加成反应碳烯及氮烯对不饱和键的环加成反应(自学)(自学)Thank You!Thank You!-羟烷基化反应羟烷基化反应 羰基羰基羰基羰基位碳原子的位碳原子的羟烷基化羟烷基化 (Aldol缩合)缩合)在稀酸或稀碱催化下在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱通常为稀碱),一分子醛,一分子醛(或酮或酮)的的 氢原子加到另一分子醛氢原子加到另一分子醛(或酮或酮)的氧原子上,其余部分加到羰的氧原子上,其余部分加到羰基碳上,

47、生成基碳上,生成-羟基醛羟基醛(或酮或酮),这个增长碳链的反应称为,这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应缩合反应。属于亲核加成属于亲核加成消除反应机理消除反应机理;Aldol缩合反应缩合反应生成生成-羟基醛羟基醛(或酮或酮),进而发生消除,进而发生消除形成形成,不饱和醛酮;不饱和醛酮;反应活性:反应活性:酮酮 BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5 碘碘代酸酯代酸酯的活性大,但却不稳定;的活性大,但却不稳定;氯氯代酸酯代酸酯的活性的活性小,一般以小,一般以 溴溴代酸酯代酸酯使用较多;使用较多;醛酮均可进行醛酮均可进行Reformatsky反应反应,醛的活性一般比酮大;,醛的活性一

48、般比酮大;Reformatsky的应用的应用 合成合成-羟基羧酸酯、合成羟基羧酸酯、合成-酮酸酯、内酰胺酮酸酯、内酰胺 醛、酮增长碳链的方法之一。醛、酮增长碳链的方法之一。活性锌存在下,溴乙酸乙酯与环己酮在室温下反应生成活性锌存在下,溴乙酸乙酯与环己酮在室温下反应生成 -羟基基羧酸酸酯、有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化(Grignard反应反应)p137 Grignard试剂(格式(格式试剂):通常是由有机):通常是由有机卤素化合物(素化合物(卤代代烷,活性,活性卤代芳代芳烃)与金属)与金属镁在无水在无水醚(乙(乙醚,丁,丁醚等)存等)存在下生成格式在下生成格式试剂RMgX,

49、后者再与,后者再与羰基化合物基化合物(醛、酮)反反应,生成相生成相应的醇的醇类的反的反应二、二、-卤烷基化反应卤烷基化反应(Blanc(Blanc反应反应)Blanc氯甲基化反应氯甲基化反应:芳香化合物用甲醛、氯化氢及芳香化合物用甲醛、氯化氢及无水无水ZnCl2或或AlCl3或质子酸处理时,在环上引入氯甲基的反应称或质子酸处理时,在环上引入氯甲基的反应称为为Blanc氯甲基化反应氯甲基化反应。多聚甲醛多聚甲醛/氯化氢,氯甲基甲醚氯化氢,氯甲基甲醚/氯化锌,双氯甲基醚等均可氯化锌,双氯甲基醚等均可以作为氯甲基化试剂以作为氯甲基化试剂 用溴化氢,碘化氢代替氯化氢,则发生溴甲基化和碘甲基化用溴化氢,

50、碘化氢代替氯化氢,则发生溴甲基化和碘甲基化反应反应氯甲基化反甲基化反应为亲电取代反取代反应 甲醛在氯化氢存在下,形成一种稳定的正离子;甲醛在氯化氢存在下,形成一种稳定的正离子;正离子与芳环发生亲电取代,生成的羟甲基物在氯化氢存在下,正离子与芳环发生亲电取代,生成的羟甲基物在氯化氢存在下,得到氯甲基产物得到氯甲基产物苯环上供电子基苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行进行两个吸两个吸电子基,芳香子基,芳香烃活性减小,采用活性减小,采用氯甲基甲醚试剂氯甲基甲醚试剂 反应温度的升高,可引入两个或多个氯甲基基团反应温度的升高,可引入两个或多个氯甲基基团

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