药物合成反应缩合反应.ppt

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1、Original slide prepared for the关于药物合成反应缩合反应1现在学习的是第1页,共74页Original slide prepared for the2缩合反应:两个分子作用,失去一个小分子,生成较大的分子。本章讨论:具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应现在学习的是第2页,共74页Original slide prepared for the3第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化 1 Aldol缩合缩合(羟醛缩合)(羟醛缩合)定义:含有-H的醛或酮,在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应(醛、酮之间的缩合)现在学习的是第3

2、页,共74页Original slide prepared for the4 无机碱:NaOH,Na2CO3 有机碱:EtONa,NaH第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 机 理 a:碱催化 RH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RH2CCRORHCCRORCHCROB:慢RH2CCCCRROHRHORH2CCCCRRRO-H2OBH现在学习的是第4页,共74页Original slide prepared for the5H2SO4 HCl TsOH第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Ald

3、ol缩合缩合 机 理 b:酸催化RH2CCCHCRRROH2OCCCRRH-H2O-HORRH2CR CH2CRORCH2CROHRCH2C RHOH+RH2CC CHCRRROHORCH2CRHO+RHCCROH现在学习的是第5页,共74页Original slide prepared for the6第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 1 1)自身缩合)自身缩合 (一般用碱性催化剂)(一般用碱性催化剂)CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH8

4、0OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+现在学习的是第6页,共74页Original slide prepared for the7第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 1 1)自身缩合)自身缩合 (一般用碱性催化剂)(一般用碱性催化剂)应用:2-乙基己醇(异辛醇)的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2现在学习的是第7页,共74页Original slide prepared for the8第

5、一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii)不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合RH2CCRORH2CCRO+a 与含-H醛酮的反应(羟甲基化Tollens)H CHOCH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3现在学习的是第8页,共74页Original slide prepared for the9第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii)不同的醛酮

6、之间的缩合不同的醛酮之间的缩合卡尼查罗反应:位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-或KOH(或醇)作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季 戊 四 醇应用现在学习的是第9页,共74页Original slide prepared for the10第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii)不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen

7、-Schimidt))CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH-H2O肉桂醛(反式)H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH现在学习的是第10页,共74页Original slide prepared for the11第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii)不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHHCCCH3OCHCCH3+KOHH+13SOSOHCO2NCHONO2+H2SO4现在学习的是第11页,共74页Original slide

8、prepared for the12第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应a a 与LDA作用定向生成动力学盐(低温强碱)OCH3OCH3H3CHCLDA /-78反 应 受 动 力 学 控 制CH3CHOC3H7COCH3R C RORC CH2HORC CH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78LDA二异丙胺锂LDA现在学习的是第12页,共74页Original slide prepared for the13第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟

9、烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应b b 烯胺法:(想让哪个-H活化就让它与 反应)N H2NH2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2CCHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHO现在学习的是第13页,共74页Original slide prepared for the14第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化(羟烷基化(PrinsPrins普林斯)普林斯)(1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛)缩醛)H2

10、CCHRCH H2CRHOCH2OHH2CH2COCH2ORorH+HCHO+HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2C OHRCHH2CH2C OHOHOORH2OHCHO现在学习的是第14页,共74页Original slide prepared for the15第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化(羟烷基化(PrinsPrins)如果用HCl作催化剂则生成CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中间体HCCH2CH CH2OH CH2OHOO+HCHOH2OHCOOHHCHO现在学习的是第15页,共74页

11、Original slide prepared for the16第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化(安息香缩合)羟烷基化(安息香缩合)芳醛在含水乙醇中,以氰化钠(钾)芳醛在含水乙醇中,以氰化钠(钾)为催化剂,加热后发生双分子缩合生成为催化剂,加热后发生双分子缩合生成-羟基酮羟基酮 机理(关键:如何来制造一个碳负离子)ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHO

12、CNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHArArCCOOHHAr+CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲 核 加 成COArH现在学习的是第16页,共74页Original slide prepared for the17第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化当R为吸电子基团时有利于反应COHCNR中 间 体NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=78 NH3CH3CArCHO+CHO现在学习的是第17页,共74页Original slide prepared for the18第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一

13、、一、-羟烷基化羟烷基化4 4 ReformatskReformatsky y(雷福尔马特斯基)雷福尔马特斯基)反应反应 醛或酮与醛或酮与a-a-卤代卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基酸酯。羟基酸酯。现在学习的是第18页,共74页Original slide prepared for the19第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化机理现在学习的是第19页,共74页Original slide prepared for the20第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化应用现在学习的是第2

14、0页,共74页Original slide prepared for the21第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化(卤烷基化(BlancBlanc反应,氯甲基化反应)反应,氯甲基化反应)机理机理:(:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应)ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2Cl 作用与意义ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl现在学

15、习的是第21页,共74页Original slide prepared for the22第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化(卤烷基化(BlancBlanc反应,氯甲基化反应)反应,氯甲基化反应)Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解现在学习的是第22页,共74页Original slide prepared for the23第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷

16、基化(卤烷基化(BlancBlanc反应,氯甲基化反应)反应,氯甲基化反应)COCH3OHH3COCOHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位 阻 小现在学习的是第23页,共74页Original slide prepared for the24第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应(氨烷基化反应(Mannich反应)反应)RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式:醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及

17、胺(伯胺、仲胺或氨)反应,结果一个a-活泼氢被胺甲基取代,此反应又称为胺甲基化反应,所得产物称为Mannich(曼尼奇)碱三三-氨烷基化反应(氨烷基化反应(Mannich反应)反应)现在学习的是第24页,共74页Original slide prepared for the25第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应(氨烷基化反应(Mannich反应)反应)机理CH2O+R2NHH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+现在学习的是第25页,共74页Original slide prepared for

18、 the26第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应(氨烷基化反应(Mannich反应)反应)影响因素:最 常 用二 乙 胺哌 啶吗 啉吡 咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、胺:仲 胺 氮 上 只 有 一 个 氢,反 应 产 物 单 一,而 氨 或 伯 胺,产 物 复 杂,伯 胺 发 生 两 次 反 应。含 有 两 种-H的 不 对 称 酮 反 应 发 生 在 多 取 代 碳 上。,-不 饱 和 酮 的 反 应 发 生 在 饱 和 的 碳 上酚类和活化芳杂环,氨甲基进入电荷密度较高的位置现在学习的是第26页,共74页Original slide prepared for

19、 the27第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应(氨烷基化反应(Mannich反应)反应)例:H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3C C CH3O+HCHO+CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2O现在学习的是第27页,共74页Original slide prepared for the28第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应(氨烷基化反应(Mannich反应)反应)例 取代基定位效应OHOCH3H

20、3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强 极 性 供 电 基中 等 极 性 供 电 基现在学习的是第28页,共74页Original slide prepared for the29第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应(氨烷基化反应(Mannich反应)反应)抗疟疾药常洛林NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2现在学习的是第29页,共74页Original slide prepared for the30第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应(氨烷基化反应(Mannich反应)反应)Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂反应

21、改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂现在学习的是第30页,共74页Original slide prepared for the31氟西汀(Fluoxetine),选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药 OONOHNONCF3ONCNCF3ONHCF3abc,defScheme 6.1.Reagents:(a)H2C=O,NHMe2;(b)B2H6,THF,rt,16 h;(c)HCl gas in CHCl3,SOCl2,reflux,5 h;(d)p-CF3-C6H4-OH,NaOH MeOH,reflux,5 days;(e)CNBr,PhH,PhMe,5 then rt 16 h;(f)

22、KOH,water,ethylene glycol,130,20 h.现在学习的是第31页,共74页Original slide prepared for the32第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应芳烃的-羟烷基化,芳烃F-C烷基化的一种CH3CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OH现在学习的是第32页,共74页Original slide prepared for the33第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应二、-羰烷基化反应1、Michael(迈克尔)加成,-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行

23、共轭加成,称为Micheal加成CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3电子给体:活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体:-不饱和醛、酮、酯,不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂:醇钠(钾)、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱现在学习的是第33页,共74页Original slide prepared for the34第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应不对称酮的Micheal加成 OCOOHOROR+H2C CHC

24、OCH3OCH2CH2COCH3OOCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应现在学习的是第34页,共74页Original slide prepared for the35第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOCH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONa先生成现在学习的是第35页,共74页Original slide prepared for the36第二节 -羟烷基、-羰烷基化

25、反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 OOHOOOHONO2CHCH2COCH3+O2NCH=CH-COCH3130OOOH3CO+EtNEtCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2O现在学习的是第36页,共74页Original slide prepared for the37第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应:(羰基烯化反应:(Wittig 反应)反应)WittigWittig试剂试剂R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+R3CR4PP

26、h3Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应,形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应,形成烯烃硫和磷与碳结合时,碳带负电荷,硫或磷带正电荷彼此相邻,这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide,又称为Wittig试剂,其结构可表示如下:现在学习的是第37页,共74页Original slide prepared for the38第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应:(羰基烯化反应:(Witting 反应)反应)制备制备R3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P+n-BuLi RXRX:RBr RBr 溶

27、剂:溶剂:EtEt2 2O O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱:碱:NaNHNaNH2 2 RONa n-BuLi RONa n-BuLi现在学习的是第38页,共74页Original slide prepared for the39第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应:(羰基烯化反应:(Witting 反应)反应)Witting Witting 反应机理反应机理 Ph3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1+III+Ph3P=O现在学习的是第39页,共74页Original slide prepared for

28、 the40第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应:(羰基烯化反应:(Witting 反应)反应)Witting Witting 反应的应用(增长碳链)反应的应用(增长碳链)CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%现在学习的是第40页,共74页Original slide prepared for the41第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应:(羰基烯化反应:(Witting 反应)反应)Witting Witting 反应的应用(增长碳链)反应的应用(增长碳链)OCHOCH3CHO+

29、Ph3P=CHOCH3H2OH+金刚利 用 此 结 构 可 制 醛醚水解O+Ph3PCHCOEtO位阻大,不反应现在学习的是第41页,共74页Original slide prepared for the42合成实例 抗艾滋病药:叠氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,Top Drugs Top Synthetic Routes,p73现在学习的是第42页,共74页Original slide prepared for the43CH2OHHOHOOHOHCH2OHONHOHNOON3OOCHOOOCOOEtOOHOOOTBDMSON3OOAcTBDMSON3ONTBDMSOHN

30、OON3a,bcde,fg,hijScheme 9.3.Reagents:(a)Me2CO,H+,reflux;(b)Pb(OAc)4;(c)Ph3P=CHCO2Et,MeOH,0;(d)HCl;(e)t-Bu(Me)2SiCl,imidazole,DMF;(f)LiN3,THF,AcOH,H2O;(g)DIBAL,DCM,-78;(h)Ac2O,pyridine;(i)di-TMS-thymine,TMS-triflate,EDC;(j)n-Bu4N+F-,THF.现在学习的是第43页,共74页Original slide prepared for the44Horner Reaction

31、膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃.复杂结构烯烃的制备(RO)2P-CH2R1OR1CH2X+(RO)3PRX(RO)2P-CH2R1O+Arbuzow 重排C6H5COOCH=CHCHO(C2H5O)2P(O)CH2COOC2H5C6H5COOCH=CHCH=CHCOOC2H5+72%现在学习的是第44页,共74页Original slide prepared for the45合成实例 Loratadine(氯雷他定)的合成,治疗过敏性鼻炎及相关症状J.Saunders,Top Drugs Top Synthetic Routes,p65现在学习的是第45页,共74页Original

32、slide prepared for the46COOEtCOOEtClOOOBrMgCOOEtOOO+COOEtHOOOCOOEtOHONCOOEtHOOHPhPhNCOOHHOOHPhPhNBOPhPhH(S)16a,bcdefgScheme 8.4.Reagents:(a)KMnO4,pytidine;(b)(COCl)2;(c)cat.Fe(acac)3,THF;(d)BH3:Me2S,16,-10,15 min;(e)Ambertyst-15,Me2CO,H2O,50;(f)MeOH,50,NaBH4;(g)2N NaOH,MeOH.15现在学习的是第46页,共74页Original

33、 slide prepared for the47第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化(活性亚甲基化合物的亚甲基化(KnoevenagelKnoevenagel)H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B:+H2O碱性催化剂是:氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是:氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。现在学

34、习的是第47页,共74页Original slide prepared for the48第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化(活性亚甲基化合物的亚甲基化(KnoevenagelKnoevenagel)位阻影响:醛比酮好,位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响:醛比酮好,位阻小的酮比位阻大的酮好OCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCNH2CCNCN+CH3OCH3(CH3)3CCOCH3H2NCH2CH2COOHH3COHCCCNCNPhH/92%48%98%现在学习的是第48页,共74页Original sl

35、ide prepared for the49第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化(活性亚甲基化合物的亚甲基化(KnoevenagelKnoevenagel)酸性很强酸性很强-活泼活泼H2CCNCOOEtH2CCNCN,O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯带水现在学习的是第49页,共74页Original slide prepared for the50第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚

36、甲基化(活性亚甲基化合物的亚甲基化(KnoevenagelKnoevenagel)活性稍弱于活性稍弱于H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO,OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯 化 反 应NH2CHOOMeMeOH2CCOOEtCOOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制备喹啉的一种方法现在学习的是第50页,共74页Original slide prepared for the51第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲

37、基化(活性亚甲基化合物的亚甲基化(KnoevenagelKnoevenagel)用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂CH2CN,CHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONa现在学习的是第51页,共74页Original slide prepared for the52第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化(活性亚甲基化合物的亚甲基化(KnoevenagelKnoevenagel)丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧,是合成是合成,-不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一CHO+CH2(COO

38、H)2CH=CHCOOH现在学习的是第52页,共74页Original slide prepared for the53AmlodipineClHOMeO2COClHOOMeOOOEtOON3OOEtOClNHEtO2CCO2EtClON3NHEtO2CCO2EtClONH2NH4OAcabcdScheme 3.3.Reagents:(a)HOAc,piperidine,16 h;(b)2-azidoethanol,NaH,THF,0 then 16h rt;(c)NH4OAc,EtOH,reflux,2.5 h;(d)H2,5%-Pd on CaCO3,EtOH现在学习的是第53页,共74页

39、Original slide prepared for the54第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化2 Stobbe Reaction2 Stobbe ReactionPh2COCH2COOEtCH2COOEtMe3COK/Me3COHHPh2C=CCH2COOHCOOEtCH2COOEtCH2COOEt+Me3COKCHCOOEtCH2COOEt+Me3COHCHCOOEtCH2COOEtPh2CO+CPhPhCHOCH2COOEtCOEtO-OC2H5OCCHCH2PhCOOEtOPhMe3COKOCCCH2PhCOOEtOPhPh2C=CCH2COOCOOEt

40、Ph2C=CCH2COOHCOOEtH现在学习的是第54页,共74页Original slide prepared for the55SertralineOClClOEtOOEtOClClCOOEtCOOHClClHOOCClClOClClHNab,cd,efScheme 6.4.Reagents:(a)t-BuOH,t-BuO-,reflux,16 h;(b)HBr,HOAc,reflux,36 h;(c)EtOAc,H2,5%Pd-C;(d)SOCl2,PhMe,reflux,1.25 h;(e)AlCl3,CS2,16 h,rt;(f)MeNH2,TiCl4,10 to rt then

41、H2,10%Pd-C.现在学习的是第55页,共74页Original slide prepared for the56第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化3.3.Perkin ReactionPerkin ReactionArCHO+(RCH2CO)OArCH=CCOOHRRCH2COONa现在学习的是第56页,共74页Original slide prepared for the57H3CCOOCOH3CCH3COO-+H2CCOOCOH3CPhCHOCHCH2PhOOOOH3CPhCHOCH2COOOH3CPhCHOCHCOOCOCH3OH3CH3CCOOCOH3

42、CCH3COOH-CH3COO CH3COOHPhCCHCHOOCOCH3H2OPhCCHCHOOH机理现在学习的是第57页,共74页Original slide prepared for the58第四节 、-环氧烷基化(Darzens反应)、-环氧烷基化(Darzens达秦斯反应)现在学习的是第58页,共74页Original slide prepared for the59第四节 、-环氧烷基化(Darzens反应)R1R1、R2R2最好有一个是芳基或是最好有一个是芳基或是R1CR2OR1CR2HCOCOOEt+EtONaClCH2COOEtO、-环氧烷基化(Darzens达秦斯反应)醛

43、、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合,生成卤代羧酸酯缩合,生成、-环氧羧酸酯(缩环氧羧酸酯(缩水甘油酯)水甘油酯)现在学习的是第59页,共74页Original slide prepared for the60第四节 、-环氧烷基化(Darzens反应)ClCH2COOEtClCHCOOEtEtONaR1CR2OR1CR2HCOCOOEtClR1CR2HCOCOOEt+-Cl现在学习的是第60页,共74页Original slide prepared for the61第四节 、-环氧烷基化(Darzens反应)(H3C)2HCH2C+COCH3ClCH2COOEtCH32C

44、HCH2H3COCOOEtt-PrONaCHCH3CHOH2CCHH3CH3CB/H2OH+-CO2布洛芬中间体COCH3H3COCH3COCH3OCOOEtClCH2COOEtCHH3COCHOCH3NaOHH+HCH3COCOOHCH3奈普生SeO2现在学习的是第61页,共74页Original slide prepared for the62第五节 环加成反应HCHCCH2CH2+CH2CH2CH2HCHCCH2CH2CH2是六个电子参与的4+2环加成协同反应双烯体二烯共轭二烯亲二烯亲双烯体现在学习的是第62页,共74页Original slide prepared for the63第

45、五节 环加成反应-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-COCl,-CN,-NO2现在学习的是第63页,共74页Original slide prepared for the64第五节 环加成反应 取代丁二烯的结构对反应速率的影响:带吸电子基反应活性减小,但给电子基反应活性增加(反应速率比较见表4-2)两个双键必须是顺型现在学习的是第64页,共74页Original slide prepared for the65第五节 环加成反应现在学习的是第65页,共74页Original slide prepared for the66第五节 环加成反应现在学习的是第66页,共74页Origina

46、l slide prepared for the67第五节 环加成反应现在学习的是第67页,共74页Original slide prepared for the68第五节 环加成反应 1,3-偶极环加成反应abcde+bceda现在学习的是第68页,共74页Original slide prepared for the69第五节 环加成反应 1,3-偶极环加成反应可用来合成五元杂环,机理与现在学习的是第69页,共74页Original slide prepared for the70第五节 环加成反应NH.HClNH2OHOHOHNNOHHa65-70现在学习的是第70页,共74页Origi

47、nal slide prepared for the71第五节 环加成反应NNClCNOHNNClOHN-K+NNN+f100,9days,NaN3,DMF,NH4Cl then KOHClick Chemistry现在学习的是第71页,共74页Original slide prepared for the72第五节 环加成反应 三.烯烃的环加成,用于合成四元环化合物。)+hv现在学习的是第72页,共74页Original slide prepared for the73第五节 环加成反应 四.碳烯及氮烯对不饱和键的环加成,构建三元环的方法。单线态卡宾与烯烃反应有立体定向性。CCC:CCC+现在学习的是第73页,共74页Original slide prepared for the感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第74页,共74页

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