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1、 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE质量控制与质量保证质量控制与质量保证 20102010版版GMPGMP质量控制与质量保证条款质量控制与质量保证条款217217277277条条1 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE 质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检体及成品的质量标准和分析方法的建立
2、、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。核等工作。 实验室是质量控制活动的主要载体实验室是质量控制活动的主要载体，其，其核心核心目目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。为质量评估提供依据。 一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理2 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGEu取样取样u留样留样u稳定性考察稳定性考察u试剂及试液的管理试剂及试液的管理u标准品及对照品的管理标准品及对照品的管理
3、u仪器的确认、校准与维护仪器的确认、校准与维护u分析方法的验证及确认分析方法的验证及确认uOOS调查调查u原始数据的管理原始数据的管理u检验检验一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理3 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理 u人员人员n足够数量的检验人员足够数量的检验人员n足够资质和经验的质量控制负责人足够资质和经验的质量控制负责人n检验人员具有相关专业中专或高中以上学历，检验人员具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且并经过与所从事的检验操作相
4、关的实践培训且通过考核。通过考核。u硬件硬件n设备应当与产品性质和生产规模相适应。设备应当与产品性质和生产规模相适应。n配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。准品或对照品等相关的标准物质。4 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理 u软件软件n质量控制实验室应当至少有下列详细文件质量控制实验室应当至少有下列详细文件 1.1.质量标准；质量标准； 2.2.取样操作规程和记录；取样操作规程和记录； 3.3.检验操作规程
5、和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； 4.4.检验报告或证书；检验报告或证书； 5.5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；必要的环境监测操作规程、记录和报告； 6.6.必要的检验方法验证报告和记录；必要的检验方法验证报告和记录； 7.7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。n每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录；成品的质量检验记录；n宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、宜采用便于趋势
6、分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；n除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。料或记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。5 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE 取样是质控过程中重要的一环。如果样取样是质控过程中重要的一环。如果样品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会
7、导致质控后续品质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态。过程处于可疑状态。取样流程取样流程 制定取样方案制定取样方案取样取样标识标识记录记录 异常情况处理异常情况处理一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理6 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u取样要求取样要求 n（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；取样及调查；n（二）按照经批准的操作规程取样：（二）按照经批准的操作规程取样：n（三）取样
8、方法应当科学、合理，以保证（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性样品的代表性；n（四）取样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可（四）取样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；开始或结束）；n（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；n（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。7 山东药品食品职
9、业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u取样操作规程取样操作规程 n1.1.经授权的取样人；经授权的取样人；n2.2.取样方法；取样方法；n3.3.所用器具；所用器具；n4.4.样品量；样品量；n5.5.分样的方法；分样的方法；n6.6.存放样品容器的类型和状态；存放样品容器的类型和状态；n7.7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；取样后剩余部分及样品的处置和标识；n8.8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害
10、物料的取样以及所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；n9.9.贮存条件；贮存条件；n10.10.取样器具的清洁方法和贮存要求。取样器具的清洁方法和贮存要求。8 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理n留样库留样库室温区：室温区：15152525阴凉区：阴凉区：8 81515冷区：冷区：2 288，深度冷冻：，深度冷冻：1515n样品接收样品接收编码、批号、名称、数量、库位号、接收日期、签名编码、批
11、号、名称、数量、库位号、接收日期、签名 n法定留样保存期法定留样保存期原料：保存期原料：保存期= =原料有效期原料有效期+ +由其所制最后一批成品由其所制最后一批成品的有效期的有效期印刷包装材料：保存期印刷包装材料：保存期= =成品有效期加一年。成品有效期加一年。成品：保存期成品：保存期= =成品有效期加一年。成品有效期加一年。9 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGEu原则：有代表性；每批均应留样；成品为市原则：有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟包装售包装，原料可采用模拟包装u数量：成品数量：成品-全检样品
12、量的两倍；物料全检样品量的两倍；物料-应应至少足够进行鉴别检验至少足够进行鉴别检验 u贮存条件：成品贮存条件：成品注册批准条件，效期后注册批准条件，效期后1年；物料年；物料规定条件规定条件u使用：主动使用和被动使用，均应经过公司使用：主动使用和被动使用，均应经过公司授权部门批准授权部门批准u记录：有记录；至少每年一次目检记录：有记录；至少每年一次目检 一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理10 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u成品成品留样要求留样要求n1.1.每批药品均应
13、当有留样；如果一批药品分成数次进每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；的成品；n2.2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相留样的包装形式应当与药品市售包装形式相 原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；n3.3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；查等除外）；n4.
14、4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；行彻底调查并采取相应的处理措施；n5.5.留样观察应当有记录；留样观察应当有记录；n6.6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；有效期后一年；11 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u物料物料留样要求留样
15、要求n1.1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；n2.2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；n3.3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至和与药品
16、直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；间可相应缩短；n4.4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。当适当包装密封。12 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一条主线一条主线检验流程检验流程u正确的结果来自于正确的人、正确的地点、正确的结果来自于正确的人、正确的地点、 正确的方法正确的方法u从熟悉的地方入手，发现问题，深入调查从熟悉的地方入手，发现问题，深入
17、调查一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理13 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGEu取样取样样品的代表性样品的代表性u样品接收样品接收u测试准备测试准备u样品测试样品测试u数据审核、评估和报告数据审核、评估和报告u分析后样品处置分析后样品处置一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理14 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u检验记录内容检验记录内容n品名、规格、批号、批量品名、规格、批号、批量n来源、检验
18、依据来源、检验依据n取样日期、报告日期取样日期、报告日期n检验项目、称量、测定数据、计检验项目、称量、测定数据、计算、判定算、判定n检验人、复核人。检验人、复核人。15 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u检验记录内容检验记录内容 （详细）（详细）n1.1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号；产品或物料的名称、剂型、规格、批号；n2.2.依据的质量标准和检验操作规程；依据的质量标准和检验操作规程；n3.3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；检验所用的仪器或设备的型号和编号；n4.4
19、.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；准品的来源和批号；n5.5.检验所用动物的相关信息；检验所用动物的相关信息；n6.6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；验操作、必要的环境温湿度；n7.7.检验结果检验结果 包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；n8.8.检验日期；检验日期；n9.9.检验人员的签名和日期；检验人员的签名和日期；n10.10.复核人员的签名和日期。复
20、核人员的签名和日期。 16 成品检验报告单成品检验报告单品品 名名请验部门请验部门批批 号号化验日期化验日期检验依据检验依据报告日期报告日期检验项目及结果：检验项目及结果：结结 论论复核人复核人检验人检验人17 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u检验结果超标（检验结果超标（OOS)OOS)定义定义n检验结果超出法定标准及企业制定标准检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。的所有情形。u超标原因超标原因n实验室偏差；实验室偏差；n是与制造过程无关的偏差是与制造过程无关的偏差(
21、 (如车间或如车间或OAOA取取样人员的差错样人员的差错) )；n与制造过程有关的偏差。与制造过程有关的偏差。18 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理uOOSOOS调查原则调查原则n检验数据或结果应默认为有效（无论它是否符合质量检验数据或结果应默认为有效（无论它是否符合质量标准），不能随意丢弃。标准），不能随意丢弃。n一旦出现一旦出现OOSOOS结果，必须进行调查。即使已根据该结果结果，必须进行调查。即使已根据该结果判定产品为不合格。判定产品为不合格。nOOSOOS调查应规定时限要
22、求。调查应规定时限要求。uOOSOOS调查流程调查流程n 实验室调查实验室调查 确认确认OOS 结果是否源于检验过程结果是否源于检验过程 出现的偏差出现的偏差n 全面调查全面调查 确认确认OOS 结果产生的根本原因，采取相应的纠正结果产生的根本原因，采取相应的纠正预防措施预防措施19 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u检验结果超标情况处理检验结果超标情况处理n实验室阶段的调查由实验室主任写出检测超标实验室阶段的调查由实验室主任写出检测超标实验室调查报告并送评价人员实验室调查报告并
23、送评价人员n制造过程的偏差由评价人员调查并出具报告。制造过程的偏差由评价人员调查并出具报告。调查结论涉及批产品合格与否时，应由质量保调查结论涉及批产品合格与否时，应由质量保证部经理审核批准。证部经理审核批准。20 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE实例某一产品HPLC法测定含量，标准为90.0- 110%。 含量检验 数据（%）结论首次检验 89.5不符合规定重新检验 99.18符合规定99.50符合规定99.30符合规定99.15符合规定99.33符合规定99.10符合规定均值99.26 符合规定21 山东药品食品职业学院
24、 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE OOS调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和取样过程也未发现任何错误或异常的工艺波动；生取样过程也未发现任何错误或异常的工艺波动；生产工艺和产品历史数据的回顾显示该工艺的耐用性产工艺和产品历史数据的回顾显示该工艺的耐用性不存在问题；中控检验、含量均匀度、溶解和其他不存在问题；中控检验、含量均匀度、溶解和其他检验结果均与含量重新检验结果相符合。检验结果均与含量重新检验结果相符合。 基于上述调查，基于上述调查，QC以重新检验结果做为报告结以重新检验结果做为报告结果。果。 以上
25、做法是否存在问题？以上做法是否存在问题？22 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE一、质量控制实验室管理一、质量控制实验室管理u标准品或对照品的管理标准品或对照品的管理要求要求n标准品或对照品应当按照规定贮存和使用标准品或对照品应当按照规定贮存和使用n标准品或对照品应当有适当的标识标准品或对照品应当有适当的标识内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。n自制工作标准品或对照品自制工作
26、标准品或对照品建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期。标准品或对照品进行标化，并确定有效期。定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。标化的过程和结果应当有相应的记录。23 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COL
27、LEGE二、物料和产品放行二、物料和产品放行 u物料和物料和产品的放行基本要求产品的放行基本要求n在批准放行前，应当对每批在批准放行前，应当对每批物料和物料和产品产品进行质量评价，保证其应当符合注册和进行质量评价，保证其应当符合注册和本规范要求，其质量评价应当有明确的本规范要求，其质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。结论，如批准放行、不合格或其他决定。24 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE二、物料和产品放行二、物料和产品放行u物料放行物料放行n物料的质量评价内容物料的质量评价内容生产商的检验报告生产商的
28、检验报告物料包装完整性和密封性的检查情况物料包装完整性和密封性的检查情况检验结果检验结果n物料的质量评价，明确的结论物料的质量评价，明确的结论批准放行、不合格或其他决定；批准放行、不合格或其他决定；n指定人员签名批准放行。指定人员签名批准放行。25 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE二、物料和产品放行二、物料和产品放行u产品放行产品放行n批检验记录批检验记录n批生产记录批生产记录n批包装记录批包装记录n药品的质量评价应有明确的结论：批准放行、药品的质量评价应有明确的结论：批准放行、不合格或其他决定不合格或其他决定n质量授权人
29、负责签字后放行质量授权人负责签字后放行n疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。合格证明。26 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE三、持续稳定性考察三、持续稳定性考察u持续稳定性考察的目的持续稳定性考察的目的n是在有效期内监控已上市药品的质量，以是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂发现药品与生产
30、相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。准的各项要求。27 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE三、持续稳定性考察三、持续稳定性考察u持续稳定性考察对象持续稳定性考察对象n 主要针对市售包装药品主要针对市售包装药品u持续稳定性考察的时间持续稳定性考察的时间n 应当涵盖药品有效期应当涵盖药品有效期 u考察批次数和检验频次考察批次数和检验频次 n能够获得足够的数据，以供趋势分析；能够获得足够的
31、数据，以供趋势分析； n每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次。察一个批次。u贮存条件贮存条件n与药品标示贮存条件相对应的与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件；规定的长期稳定性试验标准条件； 28 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE三、持续稳定性考察三、持续稳定性考察u产品稳定性考察方法产品稳定性考察方法n影响因素实验影响因素实验n加速试验加速试验产品在温度、光线的影响下随时间变化的规律；产品在温度、光线的影
32、响下随时间变化的规律；n长期稳定性试验长期稳定性试验0 0、3 3、6 6、9 9、1212、1818、2424、3636月。月。试验条件：三批、市售包装、温度试验条件：三批、市售包装、温度252、相对、相对湿度湿度60%10%29 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE三、持续稳定性考察三、持续稳定性考察u稳定性考察方案稳定性考察方案n每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；n相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属
33、的检验方法；虑采用稳定性考察专属的检验方法；n检验方法依据；检验方法依据；n合格标准；合格标准；n容器密封系统的描述；容器密封系统的描述；n试验间隔时间（测试时间点）；试验间隔时间（测试时间点）；n贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准规定的长期稳定性试验标准条件）；条件）；n检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。目，应当说明理由。30 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCAT
34、IONAL COLLEGE四、变更控制四、变更控制u变更变更n 为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。过程的某项内容的变化。u为什么要注意变更为什么要注意变更?n 变更可能会影响期望的受控状态。变更可能会影响期望的受控状态。可能影响产品有效性和安全性。可能影响产品有效性和安全性。n 变更可能为制品带来风险变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。会给生命安全造成隐患。31 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE四、变更控制四、
35、变更控制 u根据对产品质量的潜在影响变更分类根据对产品质量的潜在影响变更分类n主要变更主要变更改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。行稳定性考察。n次要变更次要变更文件变更、关键控
36、制点变更等。文件变更、关键控制点变更等。32 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE变更分类三类三类 较大较大需需通过通过系列的研究工作证系列的研究工作证明明变更变更对产品安全性、有对产品安全性、有效性和质量可控性没有产效性和质量可控性没有产生负面影响。生负面影响。企业企业必须按照法规要必须按照法规要求报药求报药监监部门批准。部门批准。二类二类 中度中度需通过相应的研究工作证需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有明变更对产品安全性、有效性和质量可控效性和质量可控性性不产生不产生影响。影响。企业企业须须根据药品注根据药品注册
37、办法和其他相关册办法和其他相关要求，报药监部门备要求，报药监部门备案。案。一类一类 次要次要对产品安全性、有效性和对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或质量可控性不产生影响或影响不大。影响不大。企业企业自行自行控制，不需控制，不需经药监部门备案或批经药监部门备案或批准。准。33 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE四、变更控制四、变更控制 变更变更改进改进内部引起的内部引起的法律规定法律规定目标目标成本成本有效性可利用性有效性可利用性陈旧过时陈旧过时CAPA(纠正与纠正与预防措施预防措施）变更的原因变更的原因34 山东药
38、品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE四、变更控制四、变更控制u变更控制的质量风险管理变更控制的质量风险管理u质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。u提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。u应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。u在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险在变更控制
39、提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。并确定管理这些风险的策略。35 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更定期回顾所有变更 正式系统正式系统/ 书面规程书面规程 (SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？ 批准变更请求 确认每个潜在问题的严重性严重性、可能
40、性可能性和可测性可测性，并确认总体风险。36 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE四、变更控制四、变更控制 u与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。完整记录。u需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。批准后方可实施。u变更实施时，应当确保与变更相关
41、的文件均已修变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。订。u质量管理部门要保存所有变更的文件和记录。质量管理部门要保存所有变更的文件和记录。37 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE五、偏差处理五、偏差处理u偏差偏差n 与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。相关影响因素。u偏差管理偏差管理n 对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质对生产或检验过程
42、中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。量的偏差的处理程序。u任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。u应有正式的偏差报告、调查和批准程序。应有正式的偏差报告、调查和批准程序。u偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险。患者造成的风险。38 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE五、偏差处理五、偏差处理u偏差处理的原则偏差处理的原则n任何人员必须
43、按照已经批准的文件进任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。行管理和操作。n出现偏差必须立即报告并按偏差处理出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。的程序进行。n严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。批准私自进行偏差处理的情况。39 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE五、偏差处理五、偏差处理u偏差的分类偏差的分类1u根据偏差管理的范围分类根据偏差管理的范围分类 实验室和非实验室偏差实验室和非实验室偏差 A. A.实验室偏差实验室偏差任何与检验过程相关的任何与检验
44、过程相关的因素所引起的检验结果偏差。因素所引起的检验结果偏差。 包括取样、样品容器、存放条件、检包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。验操作、计算过程等问题引起的偏差。40 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGEB.B.非实验室偏差非实验室偏差在排除实验室偏差以外的由在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。或潜在的影响的偏差。u其其又可分为：又可分为： 非生产工艺偏差非生产工艺偏差：因操作工未按程序操因操作工未按程序操
45、作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。差。 生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。41 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE偏差的分类偏差的分类2u根据对药品质量影响程度的大小分类次次要要偏偏差差细小的对法规或程序的
46、偏离，细小的对法规或程序的偏离，不不会会影响产品质量影响产品质量，临时性的，临时性的调整调整无需进行深无需进行深入的调查入的调查必须立刻采取纠正必须立刻采取纠正措施，并立即记录措施，并立即记录在批生产记录或其在批生产记录或其他他 GMP受控文件中。受控文件中。 重重大大偏偏差差导致或可能导致导致或可能导致产品产品内内/外外质量质量受到某种程度受到某种程度的影响的影响，造成返，造成返工、回制等后果，严重违反工、回制等后果，严重违反GMP及及SOP的文件的文件必须进行深必须进行深入的调查，入的调查，查明原因查明原因采取纠正措施进行采取纠正措施进行整改。整改。严严重重偏偏差差违反质量政策或国家法规，
47、危违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致及产品安全及产品形象，导致或可能导致或可能导致产品产品内内/外外质量质量受到受到某种程度某种程度的影响的影响，以致产品整，以致产品整批报废或成品收回等后果批报废或成品收回等后果必须按规定必须按规定的程序进行的程序进行深入的调查，深入的调查，查明原因查明原因除必须建立纠正措除必须建立纠正措施外，还必须建立施外，还必须建立长期的预防性措施长期的预防性措施42 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告 1
48、） IPC试验失败试验失败 11）纯化水供水系统）纯化水供水系统 2） IPC设备异常设备异常 12）监测结果超出规定限度）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常生产设备或设施异常 13）在生产）在生产/包装区域发现昆虫包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败功能测试失败 14）计量仪器的校准不合格）计量仪器的校准不合格 5） 物料衡算和物料衡算和/或产率结果超标或产率结果超标 15）超出时限的维护）超出时限的维护 6） 配方错误配方错误 16）一批内设备连续停止超过）一批内设备连续停止超过3小时小时 7） 操作失误操作失误 17）一批内设备同一故障停止超过）一批内设备同一故障停止超过3
49、次次 8） 生产环境异常生产环境异常 18）其他重大事件和结果）其他重大事件和结果 9） 缺少生产记录文件缺少生产记录文件 10）超标结果已经确认）超标结果已经确认43 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE六、纠正措施和预防措施六、纠正措施和预防措施u非常重要的定义非常重要的定义n纠正措施纠正措施(Corrective Action)(Corrective Action)：为了消除已：为了消除已发现的不符合或其他发现的不符合或其他不期望现象的根源不期望现象的根源所采取所采取的行动的行动，防止事情的再发生。防止事情的再发生。n预
50、防措施（预防措施（Preventive ActionPreventive Action）：为了消除）：为了消除潜在的不符合或其他潜在的不符合或其他不期望现象的根源不期望现象的根源所采取所采取的行动的行动，防止事情的发生。防止事情的发生。n矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。和不符合法规的有关问题。44 山东药品食品职业学院 SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE六、纠正措施和预防措施六、纠正措施和预防措施一个系统的、标准的、有效的一个系统的、标准的、有效的CAPACAPA可以保证（目