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1、抗生素知识回顾一、抗菌药物一、抗菌药物二、作用机制及细菌的耐药性二、作用机制及细菌的耐药性三、抗菌药物的分类三、抗菌药物的分类四、常见感染性疾病的病原体特点四、常见感染性疾病的病原体特点五、抗菌药物的不良反应五、抗菌药物的不良反应定定义义：对对病原微生物有抑制或病原微生物有抑制或杀灭杀灭作用，用作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的于防治病原微生物感染性疾病的药药物。物。包括：包括：抗菌抗菌药药 抗真菌抗真菌药药 抗病毒抗病毒药药抗微生物药物宿主、药物和病原体直接关系5药物药物对细菌对细菌MIC感染部位浓度感染部位浓度结果结果药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄（给
2、药方案）（给药方案）药效学药效学临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生MIC:MIC:MIC:MIC:最小抑菌浓度最小抑菌浓度最小抑菌浓度最小抑菌浓度MBC:MBC:MBC:MBC:最小杀菌浓度最小杀菌浓度最小杀菌浓度最小杀菌浓度常用术语常用术语 长半衰期的抗菌药长半衰期的抗菌药 头孢三嗪：6-8h 罗红霉素：11.9h 阿奇霉素：41h 培氟沙星：7.5-11h 洛美沙星：甲砜霉素：甲砜霉素：8 8小时小时 1-21-2次次/天给药即可天给药即可短半衰期的抗菌药短半衰期的抗菌药 大多数青霉素：1h 泰能：1h 个别三代头孢 四代头孢 1-2h 一日量
3、分多次给一日量分多次给 易通过血脑屏障的药：磺胺类，磺胺类，甲砜霉素甲砜霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类磷霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类胃肠浓度高的药萘啶青霉素，氨基糖甙类萘啶青霉素，氨基糖甙类骨组织浓度高的药甲砜霉素甲砜霉素，林可霉素，头孢孟多，林可霉素，头孢孟多肝胆汁中浓度高的药菌必治，哌拉西林，头孢派酮，菌必治，哌拉西林，头孢派酮，甲砜霉素甲砜霉素尿液浓度高的药哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治，哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治，头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙类，万古霉素，氟康唑等头孢噻肟，氟喹
4、诺酮类，氨基甙类，万古霉素，氟康唑等致病菌可以对所有抗菌药物产生耐药性，即使是结构全新的抗生素，也会有相应的耐药菌的产生，只是一个时间性问题。万古霉素万古霉素使用增加G+球菌问题球菌问题克雷白菌属克雷白菌属大肠杆菌属大肠杆菌属（ESBLs）碳青霉烯类碳青霉烯类使用增加金属酶卡巴配能酶绿脓杆菌耐药绿脓杆菌耐药不动杆菌耐药不动杆菌耐药G-杆菌问题杆菌问题真菌感染真菌感染过去过去10年抗生素应用变化年抗生素应用变化所带来的严重的耐药问题所带来的严重的耐药问题 肠球菌属肠球菌属(MRSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林表皮葡萄球菌(VRE)耐万古霉素肠球菌(VRSA)万古霉素耐药金黄色
5、葡萄球菌(VRSE)耐甲氧西林表皮葡萄球菌肺炎肺炎链链球菌球菌 青霉素不敏感株青霉素不敏感株葡萄球菌葡萄球菌 (MRSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、(MRSE)耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌、肠肠球菌球菌 万古霉素耐万古霉素耐药药(VRE)肠肠杆菌科杆菌科 青、青、头孢头孢等等内内酰酰胺胺类类耐耐药药 肠肠杆菌属杆菌属 第三代第三代头孢头孢菌素菌素类类耐耐药药真菌感染增多真菌感染增多 耐耐药药升高升高 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广水溶性好，组织分布广毒性低毒性低对敏感菌疗效肯定对敏感菌疗效肯定价廉价廉具有青霉素类优良属性具有青霉素类优良属性
6、（繁殖期杀菌剂，水溶性好，组织分布广，毒性低）（繁殖期杀菌剂，水溶性好，组织分布广，毒性低）广谱、覆盖常见致病菌广谱、覆盖常见致病菌耐酶、耐酸耐酶、耐酸副反应少副反应少抗菌药物的分类抗菌药物的分类分类第一代抗菌谱对-内酰胺 酶稳定性肾毒性代表药窄，与PG相似G+2、3 代G-差第二代比一代广G+1代，2代部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效第三代更广G+1、2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效第四代G+作用增强G-3 代对绿脓杆菌、厌氧菌有效不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）较稳定高度稳定对多种-内酰胺酶稳定有较一代轻基本无基本无头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，头孢孟多头孢呋辛头孢西丁头孢噻肟头
7、孢哌酮头孢曲松头孢他定头孢吡肟头孢匹罗头孢利定第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代其他其他-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物窄谱对窄谱对G-杆菌有强大活性杆菌有强大活性G-球菌球菌对流感杆菌比头孢他啶和头孢噻肟好对流感杆菌比头孢他啶和头孢噻肟好对绿脓杆菌与头孢哌酮相仿对绿脓杆菌与头孢哌酮相仿对阳性球菌和厌氧菌无效对阳性球菌和厌氧菌无效常见品种：头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦常见品种：头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦二代头孢特点抗厌氧菌二代头孢特点抗厌氧菌耐受耐受ESBL亚胺培南亚胺培南（imipenem）亚亚胺胺培培南南抗抗菌菌谱谱极极广广，抗抗菌菌活活性性甚甚强强，对对G菌菌、G菌菌、
8、需需氧氧菌菌和厌氧菌皆有良好抗菌活性；和厌氧菌皆有良好抗菌活性；嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱假单胞对本品耐药；嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱假单胞对本品耐药；临临床床上上亚亚胺胺配配南南与与等等量量人人类类肾肾去去氢氢肽肽酶酶抑抑制制剂剂西西司司他他丁丁(cilastatin，无无抗抗菌菌作作用用)(泰泰能能)合合用用可可阻阻断断本本品品在在肾肾脏脏的的代代谢谢，增加尿道原形药物浓度，并消除其单用可能产生的肾毒性增加尿道原形药物浓度，并消除其单用可能产生的肾毒性碳青霉烯类碳青霉烯类美罗培南美美罗培南美（meropenem）罗培南对人类肾去氢肽酶稳定，不需与西司他丁合用；罗培南对人类肾去氢肽酶稳定，不需与西司
9、他丁合用；对对葡葡萄萄球球菌菌和和肠肠球球菌菌作作用用稍稍弱弱于于亚亚胺胺配配南南。对对肠肠杆杆菌菌科科细细菌菌、绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺配南更强；绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺配南更强；分支杆菌对其敏感。对厌氧菌活性与亚胺配南相仿；分支杆菌对其敏感。对厌氧菌活性与亚胺配南相仿；对对内酰胺酶很稳定。近年来金属酶产生株明显增加内酰胺酶很稳定。近年来金属酶产生株明显增加碳青霉烯类碳青霉烯类三代头孢抗厌氧菌三代头孢抗厌氧菌拉氧头孢拉氧头孢 moxalactam出血倾向出血倾向氟氧头孢氟氧头孢Flomoxef血浓度高血浓度高未见出血倾向未见出血倾向氨苄西林舒巴坦氨苄西林舒巴坦优立新优立新
10、阿莫西林克拉维酸阿莫西林克拉维酸安美汀安美汀替卡西林克拉维酸替卡西林克拉维酸特美汀特美汀头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦舒普深舒普深哌拉西林他唑巴坦哌拉西林他唑巴坦特治新特治新-内酰胺酶抑制剂虽然提高了抗生素对耐药菌株的作用，但只是解决了致内酰胺酶抑制剂虽然提高了抗生素对耐药菌株的作用，但只是解决了致病菌耐药机制中的一个方面而非全部，即作用有限。有些细菌产生大量病菌耐药机制中的一个方面而非全部，即作用有限。有些细菌产生大量的广谱酶，的广谱酶，TEM酶和酶和SHV酶的数量大的可以忽略酶抑制剂的存在酶的数量大的可以忽略酶抑制剂的存在作用机制作用机制大环内酯类抗生素可逆结合在细菌核糖体大环内酯类抗生素可
11、逆结合在细菌核糖体50S大亚基的大亚基的23S单位上单位上,抑抑制肽酰基转移酶，影响核蛋白位移制肽酰基转移酶，影响核蛋白位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。结合结合特异特异大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素抑制抑制阻止阻止核蛋白位移核蛋白位移蛋白质的合成蛋白质的合成核糖体核糖体50S亚基的亚基的23S肽酰转移酶作用位点肽酰转移酶作用位点14元环元环:红霉素红霉素,克拉霉素克拉霉素,罗红霉素罗红霉素地红霉素地红霉素,氟红霉素氟红霉素15元环元环:阿奇霉素阿奇霉素16元环元环:麦迪霉素麦迪霉素,交沙霉素交沙霉素,螺旋霉素螺旋霉素,乙酰乙酰螺旋霉素螺旋霉素,乙酰麦迪霉素乙
12、酰麦迪霉素,柱晶白霉素柱晶白霉素 大环内酯类大环内酯类大环内酯类特点大环内酯类特点不同品种之不同品种之间间有部分交叉耐有部分交叉耐药药性性碱性碱性环环境中抗菌活性境中抗菌活性强强，pH需氧菌需氧菌 外科危重病人侵袭性外科危重病人侵袭性深部真菌深部真菌感染也越来越多感染也越来越多 抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，严重程度随剂量和疗程延长而增加。严重程度随剂量和疗程延长而增加。主要表现在主要表现在肾、神经系统、肝、血液、肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部胃肠道、给药局部等方面。等方面。肾毒性 大多数经肾脏排泄，肾小管中药物浓度较血中更高。严重肾小管坏死
13、。有的表现免疫反应性间质性肾炎。氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍；SM庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病；RFP：间质性肾炎；万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。神经精神系统 青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后20-72h，最快8h，迟则9天。细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。SIM、INH、EMB：周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力
14、损害。亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。肝毒性肝毒性 对肝脏直接毒性刺激对肝脏直接毒性刺激 或过敏反应或过敏反应 或影响酶的代谢或影响酶的代谢 无味红霉素无味红霉素 肝毒性强肝毒性强 INHINH、RFP RFP 肝毒性药物肝毒性药物血液系统血液系统阿莫西林阿莫西林 RFP 白细胞白细胞氨苄西林氨苄西林 喹诺酮类喹诺酮类 减少减少 SM 两性霉素两性霉素B 血小板血小板 妥布霉素妥布霉素 氯霉素氯霉素 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 胃肠道胃肠道四环素类四环素类、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。局部青霉素：肌注部位硬结形成。青霉素：肌注部位硬结形成。红霉素：血栓性静脉炎。红霉素：血栓性静脉炎。其他其他1、对牙齿的影响：四环素类。对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害：两性霉素、心脏的损害：两性霉素B和万古霉素、青霉素。和万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，表现表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。上升，心率加快，颜面潮红。