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1、药物制剂处方工艺研究-上传课件资料注射剂的安全性注射剂的安全性生生产产质质量量风风险险？生生产产过过程程GMPGMP、SOPSOP，无无菌菌、热热原原的的有有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件等）效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件等）欣弗事件：欣弗事件：20062006年，年，国家药品不良反应监测中心共收到涉及安徽华源国家药品不良反应监测中心共收到涉及安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良反应事件病例报告克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良反应事件病例报告8181例，涉及例，涉及1010个省个省份，其中有份，其中有3 3例死亡病例报告。调查结果：安徽华源例死亡病例报告。调查结果：安徽华源2006
2、2006年年6 6月至月至7 7月生月生产的欣弗产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。无菌检查和热原检查不符合规定。2注射剂的安全性注射剂的安全性生生产产质质量量风风险险？生生产产过过程程GMPGMP、SOPSOP，无无菌菌、热热原原的的有有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件等）效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件等
3、）l l1972197219721972年年年年，英英英英国国国国德德德德旺旺旺旺波波波波特特特特医医医医院院院院制制制制备备备备的的的的静静静静脉脉脉脉注注注注射射射射剂剂剂剂制制制制备备备备的的的的静静静静脉脉脉脉注注注注射射射射液液液液在在在在经经经经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后6 6 6 6人因人因人因人因败血症败血症败血症败血症死亡。死亡。死亡。死亡。专专专专家家家家进进进进行行行行了了了了调调调调查查查查，结结结结果果果果认认认认为为为
4、为主主主主要要要要原原原原因因因因在在在在于于于于消消消消毒毒毒毒柜柜柜柜的的的的排排排排气气气气阀阀阀阀已已已已被被被被碎碎碎碎玻玻玻玻璃璃璃璃和和和和纸纸纸纸团团团团所所所所堵堵堵堵塞塞塞塞，结结结结果果果果导导导导致致致致在在在在灭灭灭灭菌菌菌菌时时时时消消消消毒毒毒毒柜柜柜柜内内内内的的的的空空空空气气气气无无无无法法法法顺顺顺顺利利利利排排排排出出出出，局局局局部部部部空空空空间间间间达达达达不不不不到到到到预预预预定定定定灭灭灭灭菌菌菌菌温温温温度度度度。加加加加上上上上温温温温度度度度计计计计损损损损坏坏坏坏，而而而而且且且且抽抽抽抽样样样样和和和和检检检检测测测测方方方方面面面
5、面也也也也存存存存在在在在失误。失误。失误。失误。3注射剂的安全性注射剂的安全性生生产产质质量量风风险险？生生产产过过程程GMPGMP、SOPSOP，无无菌菌、热热原原的的有有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）l甲甲氨氨喋喋呤呤事事件件：20072007年年7 7月月至至8 8月月之之间间国国家家药药品品不不良良反反应应监监测测中中心心陆陆续续收收到到广广西西、上上海海、北北京京、河河南南等等地地医医院院使使用用上上海海华华联联制制药药厂厂药药品品后后陆陆续续发发生生不不良良反反应应，涉涉及及该该厂厂两两种种注注射射剂剂（甲甲氨氨蝶蝶呤呤、盐盐酸酸阿阿
6、糖糖胞胞苷苷），经经卫卫生生部部国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局对对该该厂厂生生产产的的两两种种引引起起不不良良反反应应的的注注射射剂剂进进行行调调查查，发发现现原原因因是是在在生生产产过过程程中中操操作作人人员员将将长长春春新新碱碱尾尾液液混混入入两两种种注注射射剂剂中中导导致致药药品品被被污污染染，引引起起上上百百名名白白血血病病患患者者下下肢肢伤伤残。残。4注射剂的安全性注射剂的安全性生生产产质质量量风风险险？生生产产过过程程GMPGMP、SOPSOP，无无菌菌、热热原原的的有有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）l甲氨喋呤事件：甲氨喋
7、呤事件：甲氨蝶呤甲氨蝶呤长春新碱长春新碱5注射剂的安全性注射剂的安全性临临床床使使用用风风险险？临临床床给给药药中中的的滥滥用用、不不当当配配伍伍、超超大大剂剂量量、使使用用方方法法等等（肌肌肉肉注注射射静静脉脉注注射射；静静脉脉注注射射鞘鞘内）内）6如何提高注射用药安全性？如何提高注射用药安全性？处方设计是处方设计是基础基础：科学合理，全面深入：科学合理，全面深入制造过程是制造过程是关键关键：依法管理，规范生产：依法管理，规范生产合理用药是合理用药是保障保障：严格控制，规范使用：严格控制，规范使用7CTD格式申报资料组成格式申报资料组成（药学药学-制剂部分）制剂部分）123药物制剂研究相关法
8、规药物制剂研究相关法规化学药品注射剂处方工艺研究化学药品注射剂处方工艺研究主要内容主要内容8CTD格式申报资料组成格式申报资料组成（药学（药学-制剂部分）制剂部分）第一部分第一部分9“CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求”确立和巩固了系统的药确立和巩固了系统的药品质量控制理念品质量控制理念 药品质量控制体系药品质量控制体系原辅料控制原辅料控制包材控制包材控制生产过程生产过程控制控制终产品终产品控制控制 工艺工艺参数参数 环境环境控制控制 过程过程检测检测中间体中间体控制控制103.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发产品开发 3.2.P.2.1 处方
9、组成处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药原料药 3.2.P.2.1.2 辅料辅料 3.2.P.2.2 制剂制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程处方开发过程 3.2.P.2.2.1 制剂相关特性制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料包装材料/容器容器 3.2.P.2.5 相容性相容性CTD格式申报资料组成（药学格式申报资料组成（药学-制剂部分）制剂部分）113.2.P.3 生产生产 3.2.P.3.1 生产商生产商 3.2.P.3.2 批处方批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图）工艺流程
10、图 （2）工艺描述）工艺描述 （3）主要的生产设备）主要的生产设备 （4）拟定的大生产规模）拟定的大生产规模 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证的评价工艺验证的评价3.2.P.4 原辅料的控制原辅料的控制CTD格式申报资料组成（药学格式申报资料组成（药学-制剂部分）制剂部分）12药物制剂研究相关法规药物制剂研究相关法规第二部分第二部分13(二二)相关法规相关法规 药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号）正文：正文：生产现场检查生产现场检查 附件附件2 2：化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料
11、要求 制剂处方及工艺研究资料：应包括制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处起始物料、处方筛选、生产工艺及验证方筛选、生产工艺及验证资料。资料。14(二二)相关法规相关法规 SFDASFDA发布的指导原则发布的指导原则:化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则15(二二)相关法规相关法规 化学药品技术标准化学药品技术标准 多组分生化药技术标准多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求(
12、试行试行)多组分生化药注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求(试行试行)药用辅料管理办法药用辅料管理办法（试行）（征求意见稿）（试行）（征求意见稿）2005.7.132005.7.13 16国外技术指导原则的翻译和转化国外技术指导原则的翻译和转化与原料及制备工艺相关与原料及制备工艺相关 8 8项项 制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原原料料药药、药药用用辅辅料料及及包包材材申申报报资资料料的的内内容容及及格格式式要要求（求（DMFDMF）仿制药晶型研究的技术指导原则仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法工艺验证的一般
13、原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则17国外技术指导原则的翻译和转化国外技术指导原则的翻译和转化 与制剂相关与制剂相关 3 3项项 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改改变变制制剂剂处处方方和和变变更更药药物物给给药药途途径径的的非非临临床床安安全全性性评价技术指导原则评价技术指导原则 18(二二)相关法规相关法规临床药理学方面的指导原则临床药理学方面的指导原则 1515项
14、项临床研究进程中相关的指导原则临床研究进程中相关的指导原则2020项项不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则4444项项审评质量管理规范审评质量管理规范2 2 项项管理程序管理程序3 3项项19中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件2010年年5月月5日日发发布布了了关关于于对对CTD格格式式申申报报资资料料征征求求意意见见的的函函（食食药药监监注注函函201086号）号）2010年年9月月30日日正正式式发发布布化化学学药药品品CTD格格式式申申报报资资料料撰撰写写要要求求（国国食食药药监监注注2010387号）号）20化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求化学药品注射剂工艺研
15、究的基本技术要求第三部分第三部分21主要内容主要内容注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性；注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性；1注射剂处方及工艺研究的基本技术要求；注射剂处方及工艺研究的基本技术要求；2注注射射剂剂质质量量研研究究、标标准准制制定定及及稳稳定定性性研研究究的基本技术要求；的基本技术要求；3122剂型的选择和设计考虑的因素剂型的选择和设计考虑的因素剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性临床治疗的需要临床治疗的需要药物的理化性质和生物学性质药物的理化性质和生物学性质制剂工业化生产的可行性及生产成本制剂工业化生产的可行性及生产成本临床用药的顺应性临床用药的顺应性23剂型选择合
16、理性和必要性剂型选择合理性和必要性一、考虑因素一、考虑因素C药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质、稳定性和生物学特性理理化化性性质质：溶溶解解度度、pKapKa、分分配配系系数数、吸吸湿湿性性、晶晶型型等等例例如如：氟氟康康唑唑、替替硝硝唑唑 粉粉针针剂剂（为为将将难难溶溶性性药药物物制制成成粉粉针针剂剂而增加临床使用方法复杂性的作法而增加临床使用方法复杂性的作法）为为使使之之溶溶解解，利利用用其其在在酸酸中中溶溶解解的的性性质质，在在处处方方中中加加入入大大量量盐盐酸酸，再再冷冷冻冻干干燥燥制制成成粉粉针针。为为保保证证溶溶解解稀稀释释后后药药液液的的pHpH值值在在人人体体耐耐
17、受受范范围围内内，临临床床使使用用时时加加入入一一定定量量的的5 5碳碳酸酸氢氢钠钠注注射射液液以以调调节节pHpH值值。这这一一过过程程必必然然造造成成临临床床使使用用的的复复杂杂性性。还还可可能能会会导导致致临临床床使使用用的的安安全全性性隐隐患患，不不仅仅增增加加了了染染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。24剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性一、考虑因素一、考虑因素C药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质、稳定性和生物学特性理理化化性性质质：溶溶解解度度、pKapKa、分分配配系系数数、吸吸湿湿性性、晶晶型型等等例
18、例如如：辅辅酶酶Q10Q10粉粉针针剂剂（为为将将难难溶溶性性药药物物制制成成粉粉针针剂剂而而增增加加临床使用方法复杂性的作法临床使用方法复杂性的作法）因因辅辅酶酶Q10Q10在在水水中中的的溶溶解解性性差差，需需要要在在处处方方中中添添加加表表面面活活性性剂剂助助溶溶，聚聚山山梨梨酯酯8080加加入入后后，辅辅酶酶Q10Q10被被聚聚山山梨梨酯酯8080分分子子的的疏疏水水基基团团包包裹裹，以以水水包包“油油”的形式形成微团溶解于水中，形成的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液乳浊液 。临床使用时需采用临床使用时需采用特殊的加热方式特殊的加热方式,才能使产品复溶后得到澄明的液体才能使产品复溶后
19、得到澄明的液体25剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性一、考虑因素一、考虑因素C药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质、稳定性和生物学特性稳稳定定性性：对对光光、湿湿、热热的的稳稳定定性性，固固、液液状状态态下下的的稳定性和配伍稳定性；稳定性和配伍稳定性；例例如如：一一些些头头孢孢类类的的抗抗生生素素稳稳定定性性差差，在在溶溶液液状状态态下下快快速速降降解解或或产产生生高高分分子子聚聚合合物物，不不适适宜宜开开发发注注射射液液、输输液液等等溶溶液液剂剂型。型。26剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性一、考虑因素一、考虑因素C药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化
20、性质、稳定性和生物学特性生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；例如：例如：首过效应明显的药物适宜开发为非口服制剂；首过效应明显的药物适宜开发为非口服制剂；27剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性一、考虑因素一、考虑因素C药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质、稳定性和生物学特性生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；例如：例如：局部用药局部起效局部用药局部起效如如体癣、疱疹等皮肤病体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在，其发病部位在皮肤浅表层皮肤浅表层，药物不需进入体内药物不需进入体内大循环大循环。在处方中不
21、宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。加，而引发临床使用上的安全性隐患。常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等性剂、角质保湿剂、萜烯类等 。如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。造成不必要的不良反应。28剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性一、考虑因素一、考虑因素
22、C临床治疗的需要临床治疗的需要需快速起效的药物可考虑注射剂需快速起效的药物可考虑注射剂;如如口口服服药药物物已已可可满满足足临临床床需需要要，除除特特殊殊需需要要外外，不不宜宜再再开开发发注注射射制制剂剂；能能肌肌肉肉注注射射的的产产品品，尽尽量量不不选选择静脉给药；择静脉给药；例如：例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型；择注射剂型；心律失常抢救用药宜选择静脉推注的注射剂；心律失常抢救用药宜选择静脉推注的注射剂；29剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性C临床用药的顺应性临床用药的顺应性医生用药的方便性医生用药的方便
23、性患者使用的顺就性患者使用的顺就性制剂工业化生产的可行性及生产成本等；制剂工业化生产的可行性及生产成本等；一、考虑因素一、考虑因素30剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性 长期用药的药物，不宜首选注射剂；长期用药的药物，不宜首选注射剂；浓浓度度依依赖赖型型细细胞胞毒毒抗抗肿肿瘤瘤药药物物，注注射射途途径径更更为为合合适适（疗疗效效与与血血药药浓浓度度高高低低相相关关；口口服服吸吸收收不不规规则则、不不完完全全；加加大大剂剂量量，可可能能加加重重胃胃肠道反应；临床上多为联合用药）肠道反应；临床上多为联合用药）31剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性二二、注射剂具体剂型选择原则、注
24、射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平无菌保证水平 杂质的控制水平杂质的控制水平 工业生产的可行性工业生产的可行性 临床使用的方便性临床使用的方便性 选择最优剂型选择最优剂型 32剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性 三、无菌保证水平的具体考虑三、无菌保证水平的具体考虑u首首先先要要考考虑虑被被选选剂剂型型可可采采用用的的灭灭菌菌工工艺艺的的无无菌菌保保证证水水平平的的高高低低，原原则则上上首首选选剂剂型型应应能能采采用用终终端端灭灭菌菌工工艺艺（F08），并并保保证证SAL（无菌保证值）（无菌保证值）10-6 大，大，小容量注射剂小容量注射剂u对对于于有有充充分分的的依依据据证证明明不不
25、适适宜宜采采用用终终端端灭灭菌菌工工艺艺(F08F08）且且临临床床必必需需注注射射给给药药的的品品种种，可可考考虑虑选选择择采采用用无无菌菌生生产产工工艺艺的的剂剂型型 粉针剂或部分小容量注射剂粉针剂或部分小容量注射剂33剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性 部分止吐药部分止吐药 耐受终端灭菌工艺耐受终端灭菌工艺 小容量注射剂小容量注射剂 粉针剂粉针剂盐酸伊立替康盐酸伊立替康 无法耐受无法耐受F08F08终端灭菌条件，终端灭菌条件，采用过滤除菌采用过滤除菌+无菌灌装无菌灌装 大容量注射剂大容量注射剂34剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性对对于于由由其其他他给给药药途途径径改
26、改为为注注射射给给药药途途径径的的品品种种；由由普普通通注注射射剂剂改改为为特特殊殊注注射射剂剂的的品品种种，应应对对所所改改剂剂型型与与原原剂剂型型进进行行安安全全性性、有有效效性性、质质量量可可控控性性方方面面的的比比较较分分析析，阐阐明所改剂型的特点和优势；明所改剂型的特点和优势；35规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性（一）创新性药物一）创新性药物根根据据临临床床研研究究确确定定的的用用法法用用量量，从从方方便便临临床床用用药药、满满足足临临床床用用药药需需要要的的角角度度确确定定，可以伴随临床研究进行必要的修订；可以伴随临床研究进行必要的修订；工工艺艺的的可可行行性性（如如可可能
27、能要要考考虑虑溶溶解解性性、生生产设备等的限制）产设备等的限制）36规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性（二）非创新性药物（二）非创新性药物原原则则上上参参考考已已上上市市规规格格；（所所仿仿产产品品无无详详细细临临床床研研究究资资料料，对对于于规规格格的的合合理理性性尚尚不不能肯定的情况除外）能肯定的情况除外）。新增规格：新增规格：应应在在说说明明书书规规定定的的用用法法用用量量范范围围内内，一一般般不不得得小小于于单单次次最最小小用用量量，或或者者大大于于单单次次最最大用量大用量。37规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性所所选选规规格格一一般般应应为为常常规规规规格格（大大容容量量
28、：50ml、100ml、250ml、500ml；小小 容容 量量：1ml、2ml、5ml、10ml、20ml）所所选选规规格格应应为为临临床床必必需需，且且能能方方便便医医生生、护护士士、病病人人用用药及药剂科对药品的管理药及药剂科对药品的管理对对于于新新增增规规格格特特别别是是给给药药浓浓度度发发生生变变化化的的情情况况，应应有有充充分分数数据据说说明明此此规规格格临临床床使使用用安安全全、有有效效。如如新新增增规规格格涉涉及及用用药药人人群群/用用法法用用量量的的改改变变，一一般般应应进进行行安安全全有有效效性性的系统评价。的系统评价。38小结：评价原则小结：评价原则u剂型合理性评价：剂型
29、合理性评价：临床开发的必需性临床开发的必需性权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工业生产的可行性、临床使用的方便性，在工业生产的可行性、临床使用的方便性，在其中选择最优剂型其中选择最优剂型u规格合理性评价：规格合理性评价：临床用药的合理性临床用药的合理性临床用药的方便性临床用药的方便性39主要内容主要内容注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性；注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性；1注射剂处方及工艺研究的基本技术要求；注射剂处方及工艺研究的基本技术要求；2注注射射剂剂质质量量研研究究、标标准准制制定定及及稳稳定定性性研研究究的基本技术要求；的基本技术要求；
30、3140 处方设计处方设计处方筛选和优化处方筛选和优化处方调整与确定处方调整与确定原辅料的考察原辅料的考察注射剂处方及工艺研究的基本技术要求注射剂处方及工艺研究的基本技术要求41原料药质量控制原料药质量控制u创新性药物创新性药物 符合注射用原料药的一般要求，重点关注：符合注射用原料药的一般要求，重点关注：申报临床：申报临床：关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用用于于制制备备临临床床研研究究用用样样品品的的原原料料药药，在在有有关关物物质质的的种种类类和和含含量量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。方面，不得超过非临床
31、安全性研究用样品的相关指标。42原料药质量控制原料药质量控制u创新性药物创新性药物申报生产时申报生产时应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。原原料料药药的的上上市市质质量量标标准准有有关关物物质质的的限限度度要要求求原原则则上上不不得得超超过过临临床床研研究究用用样样品品和和安安全全性性评评价价样样品品的的检检测测数数据据。相相关关技技术要求可参考术要求可参考化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则用用于于粉粉末末直直接接分分装装的的原原料料药药工工艺艺中中应应采采用用可可靠靠的的方方法法进进行行灭灭菌菌，原原料
32、料药药精精制制、干干燥燥、包包装装应应在在百百级级环环境境下下进进行行，质质量量应应达达到到无无菌菌保保证证的的要要求求，无无菌菌检检查查及及细细菌菌内内毒毒素素检检查查应应符符合规定。合规定。43原料药质量控制原料药质量控制u 非创新性药物：非创新性药物：采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料供原料药合法来源及质量控制的详细资料。采用新研制的原料药申报注射剂者：采用新研制的原料药申报注射剂者：与制剂同时申报原料药与制剂同时申报原料药；按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料；按照注射用原料药
33、的要求提供规范完整的申报资料；原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。必要条件。44原料药质量控制原料药质量控制若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。应提供精制工艺的控标准，使其达到注射用的质量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。量对比研究资料等。精制目标精制目标降低杂质含量，使其符合注射用要求；降低杂质含量，使其符合注射用要求
34、；杂质研究杂质研究化学药品杂质研究的技术指导原则化学药品杂质研究的技术指导原则45辅料质量控制辅料质量控制u辅料选用的基本原则辅料选用的基本原则（1 1）应采用符合注射用要求的辅料；）应采用符合注射用要求的辅料；（2 2）在在满满足足需需要要的的前前提提下下，注注射射剂剂所所用用辅辅料料的的种种类类及及用用量量应尽可能少；应尽可能少；（3 3）应尽可能采用注射剂常用辅料。）应尽可能采用注射剂常用辅料。使使用用已已批批准准上上市市的的注注射射用用辅辅料料，应应提提供供辅辅料料来来源源及及质质量量控控制的详细资料。制的详细资料。46辅料质量控制辅料质量控制使使用用尚尚未未经经国国家家食食品品药药品
35、品监监督督管管理理局局按按注注射射途途径径批批准准生生产产或或进进口口的的辅辅料料，除除下下述述情情况况外外，均均应应按按新新辅辅料料与与制制剂剂一一并申报。并申报。（1 1）使使用用国国外外公公司司生生产产，并并且且已已经经在在国国外外上上市市注注射射剂剂中中使使用用，但但尚尚未未正正式式批批准准进进口口的的辅辅料料，在在申申请请临临床床研研究究时时可可暂暂不不要要求求提提供供进进口口药药品品注注册册证证，但但须须提提供供该该辅辅料料的的国国外外药药用用依依据据、执执行行的的质质量量标标准准及及检检验验报报告告。在在制制剂剂批批准生产前所用辅料应获得进口注册。准生产前所用辅料应获得进口注册。
36、47辅料质量控制辅料质量控制 （2 2）对对于于注注射射剂剂中中有有使使用用依依据据，但但尚尚无无符符合合注注射射用用标标准准产产品品生生产产或或进进口口的的辅辅料料，可可对对非非注注射射途途经经辅辅料料进进行行精精制制使使其其符符合合注注射射用用要要求求，并并制制定定内内控控标标准准。申申报报资资料料中中应应提提供供详详细细的的精精制制工工艺艺及及其其选选择择依依据据、内内控控标标准准的的制制定定依依据据，必必要要时还应进行相关的安全性试验研究。时还应进行相关的安全性试验研究。48辅料质量控制辅料质量控制上市后药品改变辅料上市后药品改变辅料l注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生
37、注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。l为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。辅料进行相应的微生物控制。49处方研究处方研究u处方组成的考察处方组成的考察原料药的理化性质、生物学性质，为处方设计提供依据。原料药的理化性质、生物学性质，为处方设计提供依据。理理化化性性质质：外外观观色色泽泽、pHpH、pKapKa、熔熔点点、水水分分、溶溶解解度度、油油/水水分分配配系系数数等等，以以及及在在固固态态和和/或或溶溶液液状
38、状态态下下对对光光、热热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况生生物物学学性性质质（如如在在生生理理环环境境下下的的稳稳定定性性、药药代代动动力力学学性性质质、毒副作用及治疗窗等）毒副作用及治疗窗等）50处方研究处方研究u辅料的理化性质辅料的理化性质可能影响制剂质量可能影响制剂质量已上市产品中已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理用量范围给药途径及在各种给药途径下合理用量范围为处方设计提供科学依据为处方设计提供科学依据相容性研究相容性研究药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。容
39、性，避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。合理、安全的用量范围合理、安全的用量范围辅料用量超出常规用量且无文辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。量下的安全性。改变给药途径改变给药途径充分证明在注射途径下的安全性充分证明在注射途径下的安全性51处方研究处方研究u处方设计处方设计处处方方设设计计应应在在上上述述对对药药物物和和辅辅料料有有关关研研究究的的基基础础上上，根根据据具具体体剂剂型型的的特特点点及及临临床床应应用用的的需需要要，结结合合相相关关文文献献及及具具体体工工作作实实践践，先
40、先设设计计几几种种基基本本合合理理的的处处方方，然然后后结结合合制制备备工工艺艺研研究究，以以制制剂剂的的外外观观、色色泽泽、澄澄明明度度、pHpH、含含量量、有有关关物物质质、细细菌菌内内毒毒素素或或热热原原、不不溶溶性性微微粒粒等等为为评评价价指指标标，对对不不同同处处方方进进行行考考察察。通通过过考考察察确确定定初初步步处处方方，并并明明确确影影响响制剂质量的关键因素。制剂质量的关键因素。52处方研究处方研究u处方筛选和优化处方筛选和优化主要包括制剂基本性主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价能评价、稳定性评价制剂基本性能评价制剂基本性能评价设计实验（如比较法，正交设计、均匀设计等）对关键
41、辅设计实验（如比较法，正交设计、均匀设计等）对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。料的种类和用量进行最佳选择。考察评价：影响质量和稳定性的关键项目：外观、色泽、考察评价：影响质量和稳定性的关键项目：外观、色泽、澄明度、澄明度、pHpH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒溶性微粒53处方研究处方研究u处方筛选和优化处方筛选和优化主要包括制剂基本性主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价能评价、稳定性评价稳定性评价稳定性评价影响因素试验，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使影响因素试验，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静
42、脉滴注用粉针和小用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。考察来确定。54处方研究处方研究处方的确定：基本性能评价、稳定性评价处方的确定：基本性能评价、稳定性评价 临床研究评价临床研究评价通过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基通过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方。本确定处方。对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确
43、定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品的数据积累结果模样品的数据积累结果必要时需要对处方做进一步修订完善。必要时需要对处方做进一步修订完善。55工艺研究工艺研究u制备工艺的选择制备工艺的选择注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂）特点剂、粉针剂）特点结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的制备工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的制备工艺若常规制备工艺不能满足需要，需对工
44、艺进行改进完善，若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分的试验依据。并提供充分的试验依据。制备工艺中一般应包括制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤除热原工艺步骤。某些不宜在工艺某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。56工艺研究工艺研究u工艺参数的确定工艺参数的确定注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。的关键环节。进行灭菌前后的质量
45、对比研究，判断灭菌工艺对产品质量进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对产品质量的影响的影响建立相应的质控参数和指标。建立相应的质控参数和指标。对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量变对产品质量考察指标：外观、色泽、澄明度、考察指标：外观、色泽、澄明度、pHpH、含量、有关物质、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等细菌内毒素或热原、不溶性微粒等57工艺验证工艺验证工艺的验证：制备工艺应当经过验证工艺的验证：制备工艺应当经过验证 工艺研究阶段验证工艺研究阶段验证 放大生产阶段验证放大生产阶段验证工艺研究阶段的验
46、证工艺研究阶段的验证通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。进行验证和评价。58工艺验证工艺验证放大生产阶段的验证放大生产阶段的验证目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价方法：应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上方法：应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，
47、对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。质量及质量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。行工艺验证。59注射剂灭菌工艺选择的原则注射剂灭菌工艺选择的原则u大容量注射剂大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012F012）；）；如如产产品品不不能能耐耐受受过过度度杀杀灭灭的的条条件件，可可考考虑虑采采用用残残存存概概
48、率率法法(8F012)(8F012)，但均应保证产品灭菌后的，但均应保证产品灭菌后的SALSAL不大于不大于1010-6-6。采采用用其其它它F0F0值值小小于于8 8的的终终端端灭灭菌菌条条件件的的工工艺艺，原原则则上上不不予予认认可。可。如如产产品品不不能能耐耐受受终终端端灭灭菌菌工工艺艺条条件件，应应尽尽量量优优化化处处方方工工艺艺，以以改改善善制制剂剂的的耐耐热热性性。如如确确实实无无法法耐耐受受，则则应应考考虑虑选选择择其其他他剂型，而非大容量注射剂。剂型，而非大容量注射剂。60注射剂灭菌工艺选择的原则注射剂灭菌工艺选择的原则u粉粉针针剂剂，分分为为冻冻干干粉粉针针剂剂及及无无菌菌原
49、原料料药药分分装的粉针剂装的粉针剂一一般般通通过过无无菌菌系系统统环环境境下下的的过过滤滤除除菌菌、或或直直接接分分装装工工艺艺，来来保保证证粉粉针针剂剂的的无无菌菌保保证证水水平平。采采用用无无菌菌生生产产工工艺艺的的粉粉针针剂剂，应应能能保保证证SALSAL不不大大于于1010-3-3。这这主主要要依依赖赖于于无无菌菌生生产产工工艺艺是是否否严严格格按按照照药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范（GMPGMP）的的要要求求进进行行生产与验证。生产与验证。61注射剂灭菌工艺选择的原则注射剂灭菌工艺选择的原则u小容量注射剂小容量注射剂应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。应首选终端
50、灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。如如有有充充分分的的依依据据证证明明不不能能采采用用终终端端灭灭菌菌工工艺艺，且且为为临临床床必必需需注注射射给给药药的的品品种种，可可考考虑虑采采用用无无菌菌生生产产工工艺艺，相相关关技技术术要要求同冻干粉针剂。求同冻干粉针剂。对对于于过过滤滤除除菌菌工工艺艺同同时时采采用用了了流流通通蒸蒸汽汽辅辅助助灭灭菌菌的的品品种种，建建议议修修改改为为终终端端灭灭菌菌工工艺艺，技技术术要要求求同同大大容容量量注注射射剂剂；对对确确实实无无法法采采用用终终端端灭灭菌菌工工艺艺的的品品种种，应应修修改改为为无无菌菌生生产产工工艺艺，技术要求同冻干粉针剂。技术要求同冻