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1、抗结核病药抗结核病药12021/7/19 星期一2结核病概述结核病概述u旧旧称称痨痨病病：结结核核杆杆菌菌感感染染所所致致的的慢慢性性传传染染性性疾疾病病；以以肺肺结结核核最最常见，常见，结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；u感染率感染率：世界上世界上1/3人感染，人感染，70%在亚洲在亚洲u发病率：发病率：感染人群的感染人群的1/10u每每年年新新增增病病患患者者约约800万万1000万万，死死亡亡人人数数约约200万万300万万;结结核核病病患患者者有有80%是是青青壮壮年年，90%以以上上在在中中低低收收入入国国家家；全全球球来来看看，每每4秒秒钟钟有有人人感感染
2、染、每每10秒秒钟钟有有人人死死于于结结核核;一一个个结结核核病病人人如如果果未未得到治得到治疗疗，一年可能，一年可能传传染染10到到15个人。个人。世界防治世界防治结结核病日：核病日：3月月24日日2021/7/19 星期一3结核病的传播途径-呼吸道2021/7/19 星期一4结核病的症状及危害咳嗽咳嗽胸痛胸痛咯血咯血低热低热咳痰咳痰5大症状大症状盗汗、疲乏、盗汗、疲乏、食欲减退等食欲减退等2021/7/19 星期一5我我国国是是世世界界上上22个个结结核核病病高高负负担担国国家家之之一一，现现有有结结核核患患者者约约500万万人人，结结核核病病患患者者数数量量居居世世界界第第二二位位，其其
3、中中80%的的患患者者在在农农村村。死亡率在死亡率在传传染性疾病中高居第一位。染性疾病中高居第一位。目目前前，我我国国已已经经实实行行对对传传染染性性肺肺结结核核病病人人进进行行免免费费检检查查和和免免费费抗抗结结核核药药物治物治疗疗。“防治结核，坚持不懈防治结核，坚持不懈”2021/7/19 星期一6结核杆菌的发现结核杆菌的发现20世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界的一大难题。世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界的一大难题。1882年年发发现现结结核核杆杆菌菌（MycobecteriumTuberculosis，TB），一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名。一类细长弯曲的杆菌，因有
4、分枝生长的趋势而命名。结核杆菌：蓝色素染色结核杆菌：蓝色素染色德国，科赫德国，科赫2021/7/19 星期一71.细胞壁富含脂质细胞壁富含脂质（分枝菌酸），（分枝菌酸），药物不易穿透；药物不易穿透；2.细菌繁殖特点：细菌繁殖特点：快速繁殖菌：空洞损害组织快速繁殖菌：空洞损害组织 间断缓慢繁殖菌：间断缓慢繁殖菌：干酪样病灶组织干酪样病灶组织 缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞3.生长缓慢，甚至常年处于休眠状态；生长缓慢，甚至常年处于休眠状态；4.常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药物不易接近。常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药物不易接近。结核杆菌特点结核杆菌特点2
5、021/7/19 星期一8抗结核病药抗结核病药（anti-tuberculosis drugs)20世世纪纪30年代：年代：休息、营养饮食、自身抵抗力30-50s：疗养+物理方法，压缩肺组织1944年：年：链霉素-结核杆菌1945年：年：链霉素用于临床1950s：异烟肼等化疗药-新时代1970s：利福平，短程化疗2021/7/19 星期一9药物分类药物分类第一线抗结核药：第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺等吡嗪酰胺等第二线抗结核药：第二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星等
6、卡那霉素、阿米卡星等2021/7/19 星期一作用机制作用机制u阻止阻止细细菌菌细细胞壁合成胞壁合成-环丝氨酸、乙硫异烟胺u干干扰结扰结核杆菌代核杆菌代谢谢-氨基水杨酸钠u抑制抑制RNA合成合成-利福平u抑制抑制结结核杆菌蛋白合成核杆菌蛋白合成-链霉素、卷曲霉素u多种作用机制共存或机制未明多种作用机制共存或机制未明-异烟肼、乙胺丁醇102021/7/19 星期一异烟肼异烟肼(isoniazid,INH,雷米封）雷米封）-首选药物首选药物异异烟烟酸酸的的衍衍生生物物，结结构构中中含含有有吡吡啶啶环环和和肼肼基基，是是其其抗抗结结核核杆杆菌菌的的活活性基团。性基团。抗菌机制（可能的）抗菌机制（可能
7、的）1.抑制分枝杆菌细胞壁-分枝菌酸合成，导致细胞壁合成受阻，细菌死亡；2.抑制结核杆菌DNA合成；3.与分枝杆菌中酶结合引起结核杆菌代谢紊乱。高浓度杀菌和低浓度抑菌高浓度杀菌和低浓度抑菌与与其其他他抗抗结结核核药药物物无无交交叉叉耐耐药药性性，联联合合用用药药增增强强疗疗效效，延延缓缓耐耐药药性性的产生的产生*一一线药线药物物阻止阻止细细菌菌细细胞壁合成胞壁合成112021/7/19 星期一12药动学药动学1.给药途径广：po、注射均可。2.穿透力强，体内分布均匀。可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌；透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织；脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。3.主经肝乙酰化转移
8、酶水解为无效的乙酰异烟肼、异烟酸等。大部分代谢物及小量原形经肾排。2021/7/19 星期一临床应用临床应用 各种类型的结核病 单用-早期、轻症结核病或预防给药 联用-其他类型的结核病对结核性脑膜炎等治疗应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。132021/7/19 星期一不良反应与防治不良反应与防治长长期期应应用有用有 外周神经炎和中枢神经系统症状异烟肼与Vit B6结构类似，致Vit B6 排泄增加 GABA CNS兴奋症状-用Vit B6 少量预防 肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物）142021/7/19 星期一利福平利福平(rifampicin)-人工半合成的利福霉素人工半合成的利
9、福霉素类类衍生物衍生物为为橘橘红红色色结结晶性粉末晶性粉末抗抗菌菌谱谱：广谱 分枝杆菌、多数G+、G-菌、病毒、衣原体，为抑菌（低）和杀菌药（高）；作作用用机机制制：抑制细菌依赖DNA的RNA多聚酶-亚单位，阻碍mRNA合成，但对人和动物细胞内RNA多聚酶无影响；耐耐药药性：性：RNA多聚酶亚单位（靶位）突变，因此无交叉耐药性。152021/7/19 星期一16利福平体内利福平体内过过程程1.口服吸收快、完全，食物或对氨基钠水杨酸同服可延缓吸收（同服需间隔8-12小时）；2.分布广泛，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度；3.肝脏代谢，主要代谢物为脱
10、乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。主要经胆汁排泄，形成肠肝循环，胆汁中浓度高；4.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。2021/7/19 星期一17利福平抗菌作用利福平抗菌作用广谱，杀菌。广谱，杀菌。抗结核作用抗结核作用异烟肼，异烟肼，链霉素链霉素1.对结核杆菌、麻风杆菌：对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭杀灭2.对多种对多种G菌（特别是金葡菌）：菌（特别是金葡菌）：强大抗菌强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制抑制2021/7/19 星期一18临临床床应应用用1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者2.麻风病及耐药性金葡菌及其他敏感菌
11、所致的感染3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.重症胆道感染5.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎2021/7/19 星期一191.胃肠道反应：胃肠道刺激症状（较常见）；2.肝脏毒性：少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、肝大，停药后可恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福平，或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功能严重不全、胆道阻塞者及妊娠3个月以内的孕妇禁用。用药期间应检查肝功能；3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；不良反应不良反应（多，发生率低）多，发生率低）2021/7/19 星期一204.“流感综合征”（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。常见于间断给
12、药（每周2次以下）或每日剂量超过1.2 g时，应避免此种方式；5.利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多药物的代谢，降低疗效，影响与其同时应用的药物的作用。（如洋地黄、茶碱等）6.致畸作用2021/7/19 星期一21药药物相互作用物相互作用1.诱导肝药酶，加速自身和其他药物代谢：如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等。2.对氨基水杨酸钠（PAS）可延缓利福平的吸收3.与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性2021/7/19 星期一乙胺丁醇乙胺丁醇(ethambutal)人工合成的乙二胺衍生物人工
13、合成的乙二胺衍生物抗菌机制：抗菌机制：对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成耐药性：耐药性：不易产生耐药性 主要与异烟肼、利福平合用主要与异烟肼、利福平合用不良反应：不良反应：治疗剂量下一般较安全 长期-球后视神经炎（与剂量有关每日15 mg/kg,发生率低）-弱视、红绿色盲、视野缩小等。定期作眼科检查222021/7/19 星期一链霉素链霉素(streptomycin)特点：特点：发现最早穿透力弱（脑脊液和细胞内浓度低）易产生耐药性耳毒性强调联合用药，尤其结核病急性期。对早期浸润性肺结核疗效较好。232021/7/19 星期一24二线：对氨基水杨酸钠二线：对氨
14、基水杨酸钠（para-aminosalicylicacid，PAS）1.竞竞争抑制二争抑制二氢氢蝶酸合蝶酸合酶酶，阻止二，阻止二氢氢叶酸的合成，从而使得蛋叶酸的合成，从而使得蛋白白质质合成受阻，抑制合成受阻，抑制结结核杆菌的繁殖。核杆菌的繁殖。2.二二线药线药物物单单用意用意义义不大，耐不大，耐药药性性产产生生缓缓慢。慢。3.与异烟与异烟肼肼和和链链霉素合用，可延霉素合用，可延缓缓耐耐药药性性产产生。不易和利福平生。不易和利福平联联用，影响利福平吸收。用，影响利福平吸收。3.遇光分解，避光保存，注射遇光分解，避光保存，注射剂应剂应新新鲜鲜配制。配制。4.毒性低，但不良反毒性低，但不良反应发应发
15、生率高，如胃生率高，如胃肠肠道反道反应应、过过敏反敏反应应等。等。2021/7/19 星期一25抗结核药的用药原则抗结核药的用药原则1.早期用药早期用药早期菌处于繁殖期，药物敏感。早期菌处于繁殖期，药物敏感。早期菌处于繁殖期，药物敏感。早期菌处于繁殖期，药物敏感。病灶血液循环好，药易渗入。病灶血液循环好，药易渗入。病灶血液循环好，药易渗入。病灶血液循环好，药易渗入。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。2.联合用药（联合用药（1）疗效疗效（2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生（3）毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量）早
16、期、联合、适量、规律、全程早期、联合、适量、规律、全程2021/7/19 星期一263.适量适量剂剂量适当以保量适当以保证证疗疗效效和和避免毒性避免毒性病病情情、用用药药、复复查查等等最最好好在在医医务务人人员员督督视视下下，确确保保规规范治范治疗疗4.坚坚持全持全疗疗程程规规律用律用药药疗疗程：（程：（1）长疗长疗程法（程法（18个月）个月）（2）短程）短程疗疗法（法（6个月）个月）规规律律：不不不不能能能能时时时时用用用用时时时时停停停停或或或或中中中中途途途途换换换换药药药药、更更更更改改改改用用用用量量量量、停停停停药药药药过过过过早等以免影响早等以免影响早等以免影响早等以免影响疗疗疗疗效。效。效。效。-容易复容易复容易复容易复发发发发！2021/7/19 星期一