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1、第第第第1 1 1 1节节节节 镇静、催眠和抗焦虑药镇静、催眠和抗焦虑药镇静、催眠和抗焦虑药镇静、催眠和抗焦虑药l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。l20082008年有年有21602160万美国人患有失眠，万美国人患有失眠，l在欧洲和日本为在欧洲和日本为30703070万万l目前，我国的失眠人数已达目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为万，发病率为10%20%。催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的
2、用法镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服术前术前1/2-11/2-1小时小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉、抗惊厥）（麻醉、抗惊厥）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类按化学结构分为三类按化学结构分为三类 巴比妥类巴比妥类 异戊巴比妥，苯巴比妥异戊巴比妥，苯巴比妥 苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮，阿普唑仑地西泮，阿普唑仑 其它其它 唑吡
3、坦唑吡坦 水合氯醛水合氯醛一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物巴比妥类结构通式巴比妥类结构通式 典型药物典型药物 （异戊巴比妥）（异戊巴比妥）其他巴比妥类药物其他巴比妥类药物巴比妥类构效关系巴比妥类构效关系（一）巴比妥结构通式 l环丙二酰脲衍生物环丙二酰脲衍生物l5 5位双取代位双取代（二）典型药物（二）典型药物（二）典型药物（二）典型药物异戊巴比妥异戊巴比妥 Amobarbital Amobarbital1 1 1 1、结构与命名、结构与命名、结构与命名、结构与命名5-5-乙基乙基-5-5-（3-3-甲基丁基）甲基丁基）-2-2，4 4，6-6-（1 1H H，3
4、 3H H，5 5H H）嘧啶三酮）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的那在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的那一个）。一个）。由定位号和由定位号和H H，加上圆括号，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面紧接在结构特征定位号的后面 2 2 2 2、发现、发现、发现、发现巴比妥巴比妥 1903 1903年年苯巴比妥苯巴比妥 1912 1912年年 用于临床用于临床25002500种种 巴比妥类化合物被合成和研究巴比妥类化合物被合成和研究约
5、约5050种种 在市面上销售在市面上销售3 3 3 3、合成、合成、合成、合成反向合成法反向合成法类型反应法类型反应法巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法R1,R2R1,R2不同时，先引入较大取代基不同时，先引入较大取代基4 4 4 4 理化性质理化性质理化性质理化性质-酸性酸性酸性酸性 烯醇互变烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；异戊巴比妥异戊巴比妥 弱酸性弱酸性，不溶于水；，不溶于水；异戊比妥钠异戊比妥钠 碱性碱性，溶于水，有引湿性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；可作注射用药；异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与
6、酸反应异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收空气中水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出，可析出Amobarbital沉淀。沉淀。-H2CO3的的 pKa 值值 3.9，6.35-异戊巴比妥的异戊巴比妥的pKa 7.9 水解性水解性水解性水解性酰脲结构易水解酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解 5 5 5 5、作用、作用、作用、作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，
7、通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用产生镇静催眠及抗惊厥作用中等时效中等时效6 6 6 6、药物代谢、药物代谢、药物代谢、药物代谢多在肝脏代谢多在肝脏代谢 1 1）5 5位取代基的氧化位取代基的氧化 2 2）环的水解）环的水解氧化成氧化成 5-(3-5-(3-羟基羟基-3-3-甲基丁基甲基丁基)5-)5-乙基巴比妥乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外排出体外 （三）常见巴比妥类药物（分类）（三）常见巴比妥类药物（分类）（三）常见巴比妥类药物（分类）（三）常见巴比妥类药物（分类）长时长时 巴比妥巴比妥 苯巴比妥苯巴比
8、妥 t1/2=68 hr 镇静、催眠、抗癫痫镇静、催眠、抗癫痫中时中时 异戊巴比妥异戊巴比妥 环己巴比妥环己巴比妥 t1/2=36 hr 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药短时短时 司可巴比妥司可巴比妥 戊巴比妥戊巴比妥 t1/2=3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药超短时超短时 己锁巴比妥己锁巴比妥 硫喷妥钠硫喷妥钠 t1/2 数分钟数分钟 催眠、静脉麻醉催眠、静脉麻醉长效巴比妥长效巴比妥长效巴比妥长效巴比妥巴比妥巴比妥苯巴比妥苯巴比妥中效巴比妥中效巴比妥中效巴比妥中效巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥环己巴比妥短效巴比妥短效巴比妥短效巴比妥短效巴比妥戊巴比妥戊
9、巴比妥司可巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥超短效巴比妥超短效巴比妥超短效巴比妥己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠硫喷妥钠（四）巴比妥药物的构效关系（四）巴比妥药物的构效关系（四）巴比妥药物的构效关系（四）巴比妥药物的构效关系解离常数（解离常数（pKapKa）脂水分配系数（脂水分配系数（lgPlgP）体内的代谢过程体内的代谢过程理化性质理化性质构效关系构效关系构效关系构效关系作用强弱和快慢与药物的理化性质（作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgPpKa,lgP）有关）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度作用时间长短与药物的体内代谢速度(5(5位取代基位取代基)有关有关 1）氮上以甲基取代，脂溶性增加
10、起效快；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式应有适当的解离度（应有适当的解离度（pKapKa）以分子形式透过生物膜以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用以离子形式产生作用在生理在生理pH下，下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收；
11、越大，分子离子比越大，药物越易吸收；脂水分配系数与药效的关系脂水分配系数与药效的关系脂水分配系数与药效的关系脂水分配系数与药效的关系药物具有一定的脂水分配系数药物具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位位 溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜 l巴比妥酸无镇静催眠作用巴比妥酸无镇静催眠作用 当当5 5位次甲基上的两个氢原子位次甲基上的两个氢原子 被取代后才呈现活性被取代后才呈现活性 起效快的结构特点起效快的结构特点起效快的结构特点起效快的结构特点在酰亚胺氮原子上引入在
12、酰亚胺氮原子上引入甲基甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。，也可降低酸性和增加脂溶性。Hexobarbital pKaHexobarbital pKa为为8.48.4，在生理，在生理pHpH值时，大约有值时，大约有90.91%90.91%未未解离，因此起效快解离，因此起效快 若在若在2 2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 Thiopental SodiumThiopental SodiumThiopental SodiumThiopental Sodium将将C-2C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium
13、Thiopental Sodium，起效快，起效快 速效、短效全麻药速效、短效全麻药代谢与药物持续作用时间易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长中效中效短效短效超短效超短效短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。（一）发现（一）发现（一）发现（一）发现氯氮卓氯氮卓(利眠宁，利眠宁，Chlordi
14、azepoxideChlordiazepoxide）第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。结构简化结构简化 发现地西泮发现地西泮二、苯二氮卓类药物二、苯二氮卓类药物二、苯二氮卓类药物二、苯二氮卓类药物（二）典型药物（二）典型药物（二）典型药物（二）典型药物（安定、苯甲二氮卓）（安定、苯甲二氮卓）地西泮地西泮地西泮地西泮DiazepamDiazepam1 1 1 1、结构与命名、结构与命名、结构与命名、结构与命名1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯
15、-1-1H H，3 3H H-1-1，4-4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-2-酮酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-27-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H H-1-1，4-4-benzodiazepin-2-onebenzodiazepin-2-one指示氢（标氢）指示氢（标氢）指示氢（标氢）指示氢（标氢）-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置置于环系前，表示环上饱和元素的位置 2H-1,4二氮卓二氮卓 2H-1,4苯并二氮卓苯并二氮卓 标氢（指示氢）标氢（指示氢）标氢（指示氢）标氢（指示氢）Ind
16、icated hydrogenIndicated hydrogen1 1H H-吡咯吡咯2 2H H-吡咯吡咯3 3H H-吡咯吡咯指示氢指示氢指示氢指示氢 vs vs vs vs 添加氢添加氢添加氢添加氢应用应用格式格式添添加加氢氢 指指示示氢氢在环系上为了提供结构特征而在环系上为了提供结构特征而添加的氢添加的氢由定位号和由定位号和H H，加，加上圆括号，紧接在上圆括号，紧接在结构特征定位号的结构特征定位号的后面后面 由定位号和由定位号和H H置于环系之前置于环系之前确定环上饱和元素位置确定环上饱和元素位置结构特点结构特点结构特点结构特点苯二氮卓类苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核苯
17、环和七元亚胺内酰胺环并合的母核2 2 2 2、合成、合成、合成、合成3、理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构 1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；可逆性水解（可逆性水解（可逆性水解（可逆性水解（4 4 4 4，5 5 5 5位）位）位）位）在体温和酸性条件下，在体温和酸性条件下，4 4、5 5位间开环；位间开环；在中性和碱性时，重新环合；在中性和碱性时，重新环合；胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；前体药物前体药物前体药物前体药物RO-7355 RO-7355 地西泮的水溶性前体药物地西泮的水溶性前体药物 在体内经肽酶代谢在体内经肽酶代谢成为成为1 1，4
18、-4-苯并二氮卓而发挥作用苯并二氮卓而发挥作用 4 4 4 4、作用、作用、作用、作用安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症主要用于治疗神经官能症 作用特点作用特点作用特点作用特点较好的较好的抗焦虑抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物5 5 5 5、作用机制、作用机制、作用机制、作用机制中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）的的GABAGABA受体的
19、分布基本一致受体的分布基本一致 增强增强GABAGABA神经传递功能和突触抑制效应神经传递功能和突触抑制效应 还能增强还能增强GABAGABA与与GABAGABA受体相结合的作用受体相结合的作用 GABAGABA受体是氯离子通道的门控受体受体是氯离子通道的门控受体当当GABAGABA与受体结合时，与受体结合时，Cl-Cl-通道开放，通道开放，Cl-Cl-内流内流使神经细胞超极化，产生抑制效应使神经细胞超极化，产生抑制效应 6、代谢在肝脏进行官能团化反应 代谢产物有活性N1去甲基（NHCH3）去甲地西泮C-3的羟基化 替马西泮 （去甲羟安定）奥沙西泮奥沙西泮其它苯二氮卓类镇静催眠药物其它苯二氮卓
20、类镇静催眠药物其它苯二氮卓类镇静催眠药物其它苯二氮卓类镇静催眠药物地西泮地西泮替马西泮替马西泮奥沙西泮奥沙西泮溴替唑仑溴替唑仑三唑伦三唑伦三唑仑三唑仑三唑仑三唑仑TriazolamTriazolamTriazolamTriazolam1 1，2 2位有强的吸电子基团（三唑环等）位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在水解反应几乎都在4 4，5 5位上进行位上进行 TriazolamTriazolamTriazolamTriazolam结构类似的药物结构类似的药物结构类似的药物结构类似的药物艾司唑仑艾司唑仑（舒乐安定）（舒乐安定）（舒乐安定）（舒乐安定）阿普唑仑阿普唑仑（佳静安定）（佳静安
21、定）（佳静安定）（佳静安定）（四）构效关系（四）构效关系（四）构效关系（四）构效关系1）七员亚胺内酰胺环是活性必需的；）七员亚胺内酰胺环是活性必需的；2）1位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）；位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）；3）7位引入吸电子基，活性明显增强（硝西泮）；位引入吸电子基，活性明显增强（硝西泮）；4）2位引入吸电子基，活性明显增强（氟地西泮）；位引入吸电子基，活性明显增强（氟地西泮）；5）1，2位并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活性增强（位并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活性增强（三唑仑，阿普唑仑）；三唑仑，阿普唑仑）；6）4，5位被
22、双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用（美沙唑位被双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用（美沙唑仑）；仑）；三、其他镇静催眠药三、其他镇静催眠药三、其他镇静催眠药三、其他镇静催眠药左匹克隆左匹克隆左匹克隆左匹克隆 ZopicloneZopicloneZopicloneZopiclonel11受体选择性拮抗剂，无耐受性和成瘾性受体选择性拮抗剂，无耐受性和成瘾性第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药癫痫病理癫痫病理癫痫病理癫痫病理大脑功能失调综合症大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电产生阵发性放电并向周围扩散
23、并向周围扩散癫痫的分类癫痫的分类癫痫的分类癫痫的分类大发作大发作小发作小发作精神运动性发作精神运动性发作局限性发作局限性发作癫痫持续状态癫痫持续状态抗癫痫药的作用抗癫痫药的作用 用于防止和控制癫痫的发作用于防止和控制癫痫的发作2021/9/1330抗癫痫药物分类（化学结构）环内酰脲类 巴比妥类 苯巴比妥 氢化嘧啶二酮类 扑米酮 乙内酰脲类 苯妥英钠 恶唑酮类 三甲双酮 丁二酰亚胺类 乙琥胺 苯并氮卓类 苯二氮卓类 地西泮 二苯并氮杂卓类 卡马西平 其它类 丙戊酸钠、普罗加比 2021/9/1331一、环内酰脲结构类巴比妥类巴比妥类 苯巴比妥苯巴比妥2021/9/1332苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠
24、苯妥英钠Phenytoin SodiumPhenytoin Sodium大伦丁钠（大伦丁钠（Dilantin Sodium）1 1、结构和命名、结构和命名、结构和命名、结构和命名 5，5-二苯基二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione Sodium2、理化性质 酸性 水解性 鉴别反应2021/9/13331 1）酸性）酸性）酸性）酸性烯醇互变显酸性，与钠成盐；烯醇互变显酸性，与钠成盐；苯妥英苯妥英 弱酸性，不溶于水；弱酸性，不溶于水；苯妥英钠苯妥英钠 碱性，溶于水；碱性，溶于水；空气中空气中 易吸收易吸收COCO2 2，
25、析出苯妥英，析出苯妥英2 2）水解性）水解性）水解性）水解性 水解水解 （环状酰脲结构）（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）2021/9/13343、体内代谢主要被肝微粒体酶代谢；是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的药物代谢加快，血药浓度降低；苯环羟化反应；约20%以原形由尿排出；2021/9/13354 4、作用、作用、作用、作用治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效但对小发作无效 卡马西平卡马西平卡马西平卡
26、马西平CarbamazepineCarbamazepine酰胺咪嗪酰胺咪嗪二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类二、二苯并氮卓类二、二苯并氮卓类1 1、结构和命名、结构和命名、结构和命名、结构和命名 5H-二苯并二苯并b，f氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺5H-Dibenzb，fazepine-5-carboxamide 2021/9/1336结构特点结构特点结构特点结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构具有尿素的结构2 2、合成、合成2021/9/13373 3、
27、理化性质、理化性质、理化性质、理化性质稳定性稳定性鉴别反应鉴别反应 1 1）稳定性）稳定性）稳定性）稳定性在干燥状态及室温下较稳定在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 1/3，可能是由于，可能是由于生成二水合物生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致 长时间光照，固体表面由白变橙黄色，长时间光照，固体表面由白变橙黄色，避光保存避光保存2 2）鉴别反应）鉴别反应）鉴别反应）鉴别反应乙醇溶液在乙醇溶液在235235和和285nm285nm有最大吸收；有最大吸收；2021/9/13384 4、体
28、内代谢、体内代谢、体内代谢、体内代谢5 5、作用、作用、作用、作用用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 2021/9/13396 6、相关药物、相关药物、相关药物、相关药物10位引入羰基，得到位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好的耐受性更好 三、其他类三、其他类三、其他类三、其他类丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠Sodium ValproateSodium ValproateSodium ValproateSodium Valproate广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药2021/9/1340普罗加比普罗加比普罗加比普罗加
29、比ProgabideProgabide Halogabide；GabreneProgabideProgabide的结构特点的结构特点的结构特点的结构特点2021/9/1341载体联结前药载体联结前药载体联结前药载体联结前药由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药通常在体内经酶水解释放出原药前药的作用前药的作用前药的作用前药的作用二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用作用GABAGABA2021/9/1342作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速