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1、第第 五五 章章单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传Monogenic InheritanceMonogenic Inheritance孟德尔分析的关键性名词概念：孟德尔分析的关键性名词概念：n基因基因n1、基因（、基因（gene)2、基因座（、基因座（locus）n3、等位基因、等位基因(alleles）n4、显性基因、显性基因(dominant gene）n5、隐性基因（、隐性基因（recessive gene）n6、基因型（、基因型（genotype）n7、表型（、表型（phenotype）8、纯合体、纯合体（homozygote）n9、杂合体（、杂合体（heterozygote）单基因遗传
2、病单基因遗传病 某某种种疾疾病病的的发发生生主主要要受受一一对对等等位位基基因因控控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。单基因遗传病概念单基因遗传病概念系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法 系谱系谱 是从先证者入手，追溯调查其所有家族是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。按一定格式将这些资料绘制而成的图解。系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法 先证者（先证者（probandpr
3、oband）是某个家族中第一个被医是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。或具有某种性状的成员。系系谱谱与与系系谱谱分分析析法法单基因遗传病分类单基因遗传病分类 常染色体遗传常染色体遗传 常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 X X伴性遗传伴性遗传 X X伴性显性遗传伴性显性遗传 X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 Y Y连锁遗传连锁遗传单基因遗传病单基因遗传病常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传典型系谱常染色体显性遗传典型系谱常染色体完全显性遗传的特征常染色
4、体完全显性遗传的特征由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即遗传与性别无关，即男女患病的机会均等男女患病的机会均等患患者者的的双双亲亲中中必必有有一一个个为为患患者者，但但绝绝大大多多数数为为杂杂合子，合子，患者的同胞中约有患者的同胞中约有1/21/2的可能性也为患者的可能性也为患者；系系谱谱中中可可见见本本病病的的连连续续传传递递，即即通通常常连连续续几几代代都都可以看到患者；可以看到患者；双双亲亲无无病病时时，子子女女一一般般不不会会患患病病（除除非非发发生生新新的的基因突变）。基因突变）。常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗
5、传病的遗传 染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 成骨不全成骨不全常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 Huntington舞蹈症或遗传性舞蹈症舞蹈症或遗传性舞蹈症n常于常于30-40岁发病，患者有大脑基底质神经节岁发病，患者有大脑基底质神经节变性，主要损害在纹状体、尾状核、壳核和额变性，主要损害在纹状体、尾状核、壳核和额叶，该区域叶，该区域-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）（抑制性递质）（抑制性递质）含量降低含量降低60%神经系统处于过度兴奋状态神经系统处于过度兴奋状态临床上表现为舞蹈样
6、运动等过度兴奋症状。临床上表现为舞蹈样运动等过度兴奋症状。n解释学说：三核苷酸重复的扩增导致复制不稳解释学说：三核苷酸重复的扩增导致复制不稳定定Huntington舞蹈症舞蹈症短指症短指症常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 短指症系谱短指症系谱软骨发育不全症软骨发育不全症常染色体隐性遗传典型系谱常染色体隐性遗传典型系谱常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 常染色体完全隐性遗传的特征常染色体完全隐性遗传的特征由由于于基基因因位位于于常常染染色色体体上上，所所以以它它的的发发生生与与性性别别无无关关，男女发病机会相等男女发病机会相等；系系谱谱中中患患者者的的分分布布往往往
7、往是是散散发发的的，通通常常看看不不到到连连续续传传递递现象现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；患患者者的的双双亲亲表表型型往往往往正正常常，但但都都是是致致病病基基因因的的携携带带者者，此此时时出出生生患患儿儿的的可可能能性性约约占占1/41/4，患患儿儿的的正正常常同同胞胞中中有有2/32/3的可能性为携带者的可能性为携带者；近近亲亲婚婚配配时时，子子女女中中隐隐性性遗遗传传病病的的发发病病率率要要比比非非近近亲亲婚婚配配者者高高得得多多。这这是是由由于于他他们们来来自自共共同同的的祖祖先先，往往往往具具有有某种共同的基因。某种共同的基因
8、。常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 常染色体隐性遗传病杂合子患者常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解与正常人婚配图解常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 婴儿黑朦性痴呆婴儿黑朦性痴呆常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 1为什么小家庭中为什么小家庭中AR病的同胞发病比例偏高病的同胞发病比例偏高(1/4）？）？n一对夫妇（都是携带者一对夫妇（都是携带者AaAa）只生一个孩子只生一个孩子 子女子女100%100%正正常或常或100%100%发病。发病。n*一对夫妇（都是携带者一对夫妇（都是携带者AaAa）共生两个孩子共生两个孩子分析两个孩分析两个孩子
9、都无病概率为子都无病概率为3/4 3/4 3/43/4=9/16；*两个孩子中一个患病的概率为（两个孩子中一个患病的概率为（1/4 3/4）+（3/4 1/4）=6/16；两个孩子都患病为；两个孩子都患病为1/4 1/4=1/16，*共生两个孩子的家庭中，子女患病的比例是共生两个孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于，接近于1/2。在计算。在计算AR病的发病比例时需要用一定方法校正。病的发病比例时需要用一定方法校正。n常用方法是常用方法是Weinberg先征者法，校正公式为：先征者法，校正公式为：C=a(r-1)/a(s-1)常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题常染色体隐性遗传病分析时
10、应注意的问题2、近亲婚配情况下，子女中、近亲婚配情况下，子女中AR发病风险增高？发病风险增高？n近亲婚配近亲婚配：指：指3-4代内有共同祖先的个体之间的代内有共同祖先的个体之间的婚配婚配n亲缘系数亲缘系数：指两个血缘亲属携带相同等位基因的：指两个血缘亲属携带相同等位基因的概率，用通式表示：概率，用通式表示：r=（1/2）n n一级亲属一级亲属：1/2 亲子、同胞亲子、同胞n二级亲属二级亲属：1/4 祖孙、外祖孙、叔伯姑祖孙、外祖孙、叔伯姑-侄、舅侄、舅姨姨-外甥外甥n三级亲属三级亲属：1/8 堂表兄妹堂表兄妹常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题n致病基因（致
11、病基因（a）频率为）频率为0.01即即q=0.01n携带者（携带者（Aa）频率）频率2pq=0.02=1/50n随机婚配：随机婚配：1/50 1/50 1/4=1/10000n携带者随机婚配：携带者随机婚配：1 1/50 1/4=1/200n携带者表亲婚配：携带者表亲婚配：1 1/8 1/4=1/32 n随机个体表亲婚配：随机个体表亲婚配：1/50 1/8 1/4=1/1600 n对比之下，表亲婚配比随机婚配所生对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要病患儿的风险要高高6.25倍倍近亲婚配中近亲婚配中AR病发病风险的计算病发病风险的计算计算如图计算如图1 2结婚所生子女的发病风险？结
12、婚所生子女的发病风险？（1/3 1/3 1/4=1/36）计算计算2 3结婚所生子女的发病风险？结婚所生子女的发病风险？n（2/3 1/4 1/4=1/24）近亲婚配中近亲婚配中AR病发病风险的计算病发病风险的计算计算计算3 4结婚所生子女的发病风险？结婚所生子女的发病风险？（1/21/8 1/4=1/64）近亲婚配中近亲婚配中AR病发病风险的计算病发病风险的计算计算计算1 2结婚所生子女的发病风险？结婚所生子女的发病风险？（1/4 1/41/4=1/64）近亲婚配中近亲婚配中AR病发病风险的计算病发病风险的计算X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 X连锁显性遗传病典型系谱连锁显性遗传病
13、典型系谱X X连锁显性遗传特点连锁显性遗传特点人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常女性患者（杂合子）的子女中各有女性患者（杂合子）的子女中各有5050的可能的可能性是该病的患者；性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。体显性遗传一致。X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病
14、婚配图解X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 色素失调色素失调X连锁显性遗传病连锁显性遗传病抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病X连锁显性遗传病连锁显性遗传病抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传X X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱连锁隐性遗传病的遗传典型系谱X X连锁隐性遗传病的遗传特点连锁隐性遗传病的遗传特点人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯
15、定是一个携带者，女儿儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有也有1/21/2的可能性为携带者；的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。亲一定是携带者。X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传X X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解连锁隐性遗传病的遗传婚配图解X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传血友病血友病X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传鱼鳞病鱼鳞病X连锁隐性遗传病的遗传连
16、锁隐性遗传病的遗传DMD患儿从卧位到站位的患儿从卧位到站位的Gower征征Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 Y连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传Y Y连锁遗传病的遗传特点连锁遗传病的遗传特点 具有具有Y Y连锁基因者均为男性，这些基因将随连锁基因者均为男性，这些基因将随Y Y染染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。男性遗传。Y连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传外耳道多毛外耳道多毛 Y连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 n表现度表现度n外显率外显率n拟
17、表型拟表型n基因的多效性基因的多效性n遗传异质性遗传异质性n遗传早现遗传早现n从性遗传从性遗传n限性遗传限性遗传遗传印记遗传印记延迟显性延迟显性 X染色体失活染色体失活不完全显性遗传不完全显性遗传不规则显性遗传不规则显性遗传共显性遗传共显性遗传同一基因可产生显性或隐性同一基因可产生显性或隐性突变突变不完全显性遗传不完全显性遗传n不完全显性或半显性不完全显性或半显性杂合子（杂合子（Aa）患者在表）患者在表型上介于纯合子（型上介于纯合子（AA）患者与纯合子（）患者与纯合子（aa）正常人之间。正常人之间。n例如：软骨发育不全（例如：软骨发育不全（图图4-4）、镰刀形细胞）、镰刀形细胞贫血、家族性高胆
18、固醇血症（贫血、家族性高胆固醇血症（FH）或）或a型高型高脂血症（脂血症（图图4-5）共显性遗传共显性遗传n概念：杂合子（概念：杂合子（Aa）可以分别表达其基因）可以分别表达其基因产物，形成相应表型，没有显隐性关系。产物，形成相应表型，没有显隐性关系。n例例1：MN血型：定位于血型：定位于4q28q31n例例2、ABO血型：血型：n复等位基因复等位基因指一对基因座位上在群体中有指一对基因座位上在群体中有两个以上的等位基因。两个以上的等位基因。nABO血型基因型的书写。血型基因型的书写。n法医学利用双亲和子女之间法医学利用双亲和子女之间ABO血型的遗血型的遗传关系进行亲权鉴定。传关系进行亲权鉴定
19、。不规则显性遗传不规则显性遗传指杂合子（指杂合子（Aa）的显性基因）的显性基因A由于某种原因由于某种原因而不表现相应的形状，在系谱中可以出现而不表现相应的形状，在系谱中可以出现隔代遗传；主要由于遗传背景或修饰基因隔代遗传；主要由于遗传背景或修饰基因的的 作用。（作用。（图图4-9 多指系谱）多指系谱）外显率外显率n外显率：指在一个群体中有致病基因的个体中，外显率：指在一个群体中有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。表现出相应病理表型人数的百分率。n1）完全外显：外显率）完全外显：外显率100%n2）不完全外显：外显率较高）不完全外显：外显率较高7080%，外显，外显率低率低203
20、0%。表现度表现度n表现度指一种致病基因的表达程度（轻度、中表现度指一种致病基因的表达程度（轻度、中度和重度）。度和重度）。n例例1：Marfan综合征（马凡综合征）（综合征（马凡综合征）（图图4-10）n患者主要受累器官为骨骼、眼和心血管系统。患者主要受累器官为骨骼、眼和心血管系统。n病变机制是原纤蛋白异常。病变机制是原纤蛋白异常。n例例2：成骨不全症：成骨不全症型（型（图图4-11）n临床主要特征为骨脆性、兰色巩膜、耳聋。临床主要特征为骨脆性、兰色巩膜、耳聋。n分为三种类型（胎儿型、婴儿型、少年型）分为三种类型（胎儿型、婴儿型、少年型）成骨发育不全症成骨发育不全症延迟显性延迟显性n杂合子（
21、杂合子（Aa）早年时致病基因并不表达，到达一定）早年时致病基因并不表达，到达一定年龄以后才表达发病。年龄以后才表达发病。n例例1：Huntington舞蹈症或遗传性舞蹈症（舞蹈症或遗传性舞蹈症（图图4-12）n常于常于30-40岁发病，患者有大脑基底质神经节变性，岁发病，患者有大脑基底质神经节变性，主要损害在纹状体、尾状核、壳核和额叶，该区域主要损害在纹状体、尾状核、壳核和额叶，该区域-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）（抑制性递质）含量降低）（抑制性递质）含量降低60%神经系统处于过度兴奋状态神经系统处于过度兴奋状态临床上表现临床上表现为舞蹈样运动等过度兴奋症状。为舞蹈样运动等过度兴奋症状。n解
22、释学说：三核苷酸重复的扩增导致复制不稳定解释学说：三核苷酸重复的扩增导致复制不稳定基因的多效性基因的多效性n一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因可以决定或影响多个性状。n原因：原因：初级效应：基因产物直接或间接控制和影响了初级效应：基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能。不同组织和器官的代谢功能。次级效应：在基因初级效应的基础上通过连锁次级效应：在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列效应。反应引起的一系列效应。遗传异质性遗传异质性n一种性状可以由多个不同的基因控制一种性状可以由多个不同的基因控制n是指几种不同的基因分别作用于同一器官的发是指几种不同的基因分别作用于同
23、一器官的发育过程，产生相似的表型效应。育过程，产生相似的表型效应。n先天性聋哑：典型的遗传异质性病例。先天性聋哑：典型的遗传异质性病例。n有有35个不同的基因座位个不同的基因座位n资料统计：资料统计：70%AR、810%AD、1.5%XR还有还有20%环境因素。环境因素。遗传早现遗传早现n一些遗传病在连续几代的遗传中，发病年龄提一些遗传病在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。前而且病情严重程度增加。遗传印记遗传印记n一对等位基因由于其来源不同，而表现出功能一对等位基因由于其来源不同，而表现出功能上的差异。上的差异。从性遗传从性遗传n位于常染色体上的基因，由于特别的差异而显位于常
24、染色体上的基因，由于特别的差异而显示出男女性分配比例上的差异或基因表达程度示出男女性分配比例上的差异或基因表达程度上的差异。上的差异。限性遗传限性遗传n位于常染色体上的基因，由于表达性别限制，位于常染色体上的基因，由于表达性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。能表现。X染色体失活染色体失活n显示杂合子显示杂合子拟表型拟表型n由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似。特定基因所产生的表型相同或相似。n如风疹病毒等环境因素对发育中的胚胎细胞的如风疹病毒等环境因素对发育中的胚胎细胞的损伤类似于基因突变的作用，使表型发生同样损伤类似于基因突变的作用，使表型发生同样的改变。的改变。同一基因可产生显性或隐性突变同一基因可产生显性或隐性突变n同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。病。