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1、关于疾病的单基因遗传现在学习的是第1页，共67页疾病的单基因遗传疾病的单基因遗传n前言n系谱与系谱分析法n常染色体显性遗传病的遗传n常染色体隐性遗传病的遗传nX连锁显性遗传病的遗传nX连锁隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传n影响单基因遗传病分析的因素现在学习的是第2页，共67页前言前言 单基因遗传病单基因遗传病 人类基因病分类人类基因病分类 多基因遗传病多基因遗传病现在学习的是第3页，共67页单基因遗传病（单基因遗传病（single-gene disordersingle-gene disorder，monogenic disordermonogenic disorder）疾病的发生主要受一对
2、等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。现在学习的是第4页，共67页单基因遗传病分类单基因遗传病分类：常染色体遗传常染色体遗传 常染色体显性遗常染色体显性遗 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 X伴性遗传伴性遗传 X伴性显性遗传伴性显性遗传 X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 Y连锁遗传连锁遗传现在学习的是第5页，共67页系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法(pedigree analysis)(pedigree analysis)n系谱系谱 从先证者从先证者(proband)(proband)入手，追溯调查其所有家族入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关成员（直系亲属和旁系
3、亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。按一定格式将这些资料绘制而成的图解。现在学习的是第6页，共67页n先证者（先证者（probandproband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。现在学习的是第7页，共67页现在学习的是第8页，共67页常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传(autosomal dominant inheritance)一、常染色体显性遗传典型系谱一、常染色体显性遗传典型系谱现在学习的是第9页，共67页二、染色体显性遗
4、传病杂合子患者与正常人婚配图解二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 现在学习的是第10页，共67页三、常染色体完全显性遗传的特征三、常染色体完全显性遗传的特征 n由由于于致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体上上，因因而而致致病病基基因因的的遗遗传传与与性性别无关，即男女患病的机会均等别无关，即男女患病的机会均等n患患者者的的双双亲亲中中必必有有一一个个为为患患者者，但但绝绝大大多多数数为为杂杂合合子子，患患者者的同胞中约有的同胞中约有1/21/2的可能性也为患者；的可能性也为患者；n系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都
5、可以看到患者；n双双亲亲无无病病时时，子子女女一一般般不不会会患患病病（除除非非发发生生新新的的基基因因突突变变）。现在学习的是第11页，共67页常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症n急性间歇性卟啉症急性间歇性卟啉症n成骨不全成骨不全n神经纤维瘤神经纤维瘤n多发性家族性结肠息肉多发性家族性结肠息肉n珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血n肌强直性营养不良肌强直性营养不良现在学习的是第12页，共67页例如：短指症现在学习的是第13页，共67页现在学习的是第14页，共67页例如：蜘蛛样指趾综合征例如：蜘蛛样指趾综合征主主动动脉脉畸畸形形现在学习的是第
6、15页，共67页例如：蜘蛛样指趾综合征例如：蜘蛛样指趾综合征现在学习的是第16页，共67页例如：神经纤维瘤例如：神经纤维瘤现在学习的是第17页，共67页例如：多发性家族性例如：多发性家族性结肠息肉结肠息肉现在学习的是第18页，共67页常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传 一、常染色体隐性遗传典型系谱一、常染色体隐性遗传典型系谱现在学习的是第19页，共67页三、常染色体完全隐性遗传的特征三、常染色体完全隐性遗传的特征 n由由于于基基因因位位于于常常染染色色体体上上，所所以以它它的的发发生生与与性性别别无无关关，男女发病机会相等；男女发病机会相等；n系系谱谱中中患患者者的的分分布布往往
7、往往是是散散发发的的，通通常常看看不不到到连连续续传传递递现现象象，有有时时在在整整个个系系谱谱中中甚甚至至只只有有先先证证者者一一个个患者；患者；n患患者者的的双双亲亲表表型型往往往往正正常常，但但都都是是致致病病基基因因的的携携带带者者，此此时时出出生生患患儿儿的的可可能能性性约约占占1/41/4，患患儿儿的的正正常常同同胞胞中中有有2/32/3的可能性为携带者；的可能性为携带者；n近近亲亲婚婚配配时时，子子女女中中隐隐性性遗遗传传病病的的发发病病率率要要比比非非近近亲亲婚婚配配者者高高得得多多。这这是是由由于于他他们们来来自自共共同同的的祖祖先先，往往往往具有某种共同的基因。具有某种共同
8、的基因。现在学习的是第20页，共67页二、常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解二、常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解现在学习的是第21页，共67页四、常染色体隐性遗传病举例四、常染色体隐性遗传病举例n镰状细胞贫血镰状细胞贫血n婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴n-地中海贫血地中海贫血n同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n苯丙酮尿症苯丙酮尿症n尿黑酸尿症尿黑酸尿症nFriedreich家族性共济失调家族性共济失调n半乳糖血症半乳糖血症n肝豆状核变性肝豆状核变性n粘多糖累积症粘多糖累积症I型型现在学习的是第22页，共67页例如：婴儿黑朦性痴呆例如：婴儿黑朦性痴呆 患患者者眼眼底底病病变变现在
9、学习的是第23页，共67页例如：肝豆状核变性例如：肝豆状核变性现在学习的是第24页，共67页X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 一、一、X X连锁显性遗传病典型系谱连锁显性遗传病典型系谱现在学习的是第25页，共67页二、二、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解现在学习的是第26页，共67页三、三、X X连锁显性遗传特点：连锁显性遗传特点：n人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；n患者的双亲中必有一名是该病患者；患者的双亲中必有一名是该病患者；n男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常男性患者的女儿全部都为患者，
10、儿子全部正常n女性患者（杂合子）的子女中各有女性患者（杂合子）的子女中各有5050的可能性是该病的患的可能性是该病的患者；者；n系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。传一致。现在学习的是第27页，共67页X X连锁显性遗传病举例连锁显性遗传病举例n口面指综合征nI型高氨血症nI型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)nAlport综合征色素失调症现在学习的是第28页，共67页例如：色素失调例如：色素失调现在学习的是第29页，共67页例如：抗维生素例如：抗维生素D D佝偻病佝偻病现在学习的是第30页，共67页例如：抗维生素例如：抗维生素D
11、D佝偻病佝偻病现在学习的是第31页，共67页例如：口面指例如：口面指综合征综合征现在学习的是第32页，共67页X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传一、一、X X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱连锁隐性遗传病的遗传典型系谱现在学习的是第33页，共67页二、二、X X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解连锁隐性遗传病的遗传婚配图解现在学习的是第34页，共67页三、三、X X连锁隐性遗传病的遗传特点：连锁隐性遗传病的遗传特点：n人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；性患者；n双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子双亲无病时，儿子可能发病
12、，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/21/2的可的可能性为携带者；能性为携带者；n男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；孙等也有可能是患者；n如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者带者。现在学习的是第35页，共67页X连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例n色盲色盲n鱼鳞癣鱼鳞癣nLesch-Nyhan综合征综合征n眼白化病眼白化病nHunter综合征综合征n无丙种球蛋白血症无丙种球蛋
13、白血症nFabry病病(糖鞘脂贮积症糖鞘脂贮积症)nWiskott-Aldrich综合征综合征nG-6-PD缺乏症缺乏症n肾性尿崩症肾性尿崩症n慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病n血友病血友病B 现在学习的是第36页，共67页例如：血友病例如：血友病关节腔因多次出血关节腔因多次出血而致关节肿大而致关节肿大现在学习的是第37页，共67页例如：鱼鳞病例如：鱼鳞病 例如：色盲例如：色盲现在学习的是第38页，共67页 Y Y连锁遗传病的遗传连锁遗传病的遗传 一、Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 现在学习的是第39页，共67页三、三、Y Y连锁遗传病的遗传特点：连锁遗传病的遗传特点：n具有具
14、有Y Y连锁基因者均为男性，这些基因将随连锁基因者均为男性，这些基因将随Y Y染色体进行传递，染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。现在学习的是第40页，共67页Y Y连锁遗传病的遗传举例连锁遗传病的遗传举例例如：外耳道多毛例如：外耳道多毛现在学习的是第41页，共67页影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 n表现度表现度 expressivityexpressivity 表现度是基因在个体中的表现程度，或者表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，
15、由于各自遗传背景的不同，所表现的同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。程度可有显著的并异。现在学习的是第42页，共67页例如：多指症致病基因可以表现例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。左右手指数多少的不一。现在学习的是第43页，共67页n外显率外显率 penetrancepenetrance 是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。基因在一个群体中得以表现的百分比。外显率等于外显率等于100100时为完全外显（时为完全外显（complete complete penetrancepen
16、etrance）；低于）；低于100100时则为外显不全或不完全时则为外显不全或不完全外显（外显（incomplete penetranceincomplete penetrance）。）。现在学习的是第44页，共67页 以多指（趾）症为例：以多指（趾）症为例：在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。现在学习的是第45页，共67页n拟表型拟表型 phenocopyphenocopy 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称
17、为拟表型。例如：先天性聋哑例如：先天性聋哑/药物致聋哑药物致聋哑现在学习的是第46页，共67页n基因多效性基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因可以决定或影响多个性状。现在学习的是第47页，共67页例如：例如：半乳糖血症：智能低下半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化/白内障白内障肝豆状核变性：肝损伤肝豆状核变性：肝损伤/神经异常神经异常肝豆状核变性患者神经肝豆状核变性患者神经组织病变组织病变肝肝豆豆状状核核变变性性患患者者肝肝脏脏病病变变现在学习的是第48页，共67页n遗传异质性遗传异
18、质性 genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 一种性状可以由多个不同的基因控制。例如：例如：智能低下：智能低下：Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症半乳糖血症现在学习的是第49页，共67页n遗传早显遗传早显 anticipationanticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。现在学习的是第50页，共67页例如：例如：现在学习的是第51页，共67页n延迟显性延迟显性 delayed dominancedelayed dominance 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表
19、达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。例如：例如：Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于3040岁间发病。岁间发病。现在学习的是第52页，共67页n从性遗传从性遗传 sex-conditioned inheritancesex-conditioned inheritance 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如：秃发例如：秃发现在学习的是第53页，共67页n限性遗传限性遗传 sex-limited inheritancesex-limited inheritance 常染色
20、体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。现在学习的是第54页，共67页n不完全显性遗传不完全显性遗传 incomplete dominaceincomplete dominace 也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。现在学习的是第55页，共67页n例如：例如：PTC尝味能力尝味能力 TT Tt ttTT Tt tt
21、 PTC PTC尝味者尝味者 杂合尝味者杂合尝味者 味盲味盲1/7500001/7500001/3000000 1/50000 1/240001/3000000 1/50000 1/24000现在学习的是第56页，共67页n不规则显性遗传不规则显性遗传 遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。现在学习的是第57页，共67页n共显性（共显性（codominancecodominance）是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。现在学习的是第58页，共67页例如：例如：ABO血型血型(IA与与 IB共显性
22、）共显性）血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i/IA IA B型型 IB i/IB IB O型型 ii现在学习的是第59页，共67页n遗传印迹遗传印迹 genetic imprintinggenetic imprinting 越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。现在学习的是第60页，共67页例如：例如：Huntington舞
23、蹈病 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象现在学习的是第61页，共67页nX X染色体失活染色体失活 X inactivationX inactivation 即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。现在学习的是第62页，共67页n同一基因可产生不同突变同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。现在学习的是第63页，共67页例如：例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血AD26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血,AR现在学习的是第64页，共67页同一基因
24、可产生显性或隐性突变的例子同一基因可产生显性或隐性突变的例子 遗传病名称遗传病名称 基因名称基因名称 常染色体显性病例常染色体显性病例 常染色体隐性病例常染色体隐性病例全身性甲状腺 甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3）全身性甲状腺素抗性 全身性甲状腺素抗性素抗性 （THRB，甘340精）（THRB，外显子4-10缺失）营养不良型大 胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）显性营养不良型大疱性 隐性营养不良型大疱性疱性表皮松懈 表皮松懈 表皮松懈 （COL7A1，甘2040丝）（COL7A1，甲硫-赖）联合垂体激素 垂体特异性转录因子（PIT1；3p11）垂体激素缺乏症 联合垂体激素缺
25、乏症缺乏症联合 （PIT1，精271色）（PIT1，精172终止）视网膜色素 视紫质（RHO；3q21-q24）变性视网膜色素变性-4 视网膜色素变性 （视紫质相关视网膜 （RHO，内含子4给 色素变性，RHO，脯23组）（RHO，内含子4给 位，+1，G-T）先天性肌强直 氯离子通道-1(CLCN1；7q35)先天性肌强直Thomsen型 先天性肌强直Becker型 (CLCN1，甘230谷)（CLCN1，苯丙413半胱)-地中海贫血 珠蛋白(HBB；11p15.5)-Houston-地中海贫血 -E-地中海贫血 （HBB，谷氨酰胺127脯）（HBB，谷26赖）Von Willebrand病
26、 VWF（12p13.3）Von Willebrand病I型 Von Willebrand病Normardy-1 （VWF，精854谷氨酰胺）（VWF,苏28甲硫）Bernard-Soulier 血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p)综合征常染色体显性 Bernard-Soulier综合征 Bernard-Soulier病 (GP1BA，亮57苯丙)（GP1BA，色343终止）孤立型生长激素 生长激素-1(GH-1；17q22-q24)生长激素缺乏症 生长激素缺乏症 (IGHDII；GH1，(GH1，2bp的缺失)内含子4给位+6，T-C)先天性慢通道 尼古丁乙酰胆碱受体多肽 肌无力综合征先天性慢通 先天性慢通道肌无力综合征 （CHRNE；17号染色体）道肌无力综合征 SCCMS（CHRNE，苏245脯）SCCMS（CHRNE,精64终止）胰岛素抗性糖尿 胰岛素受体（INSR；19p13.2）胰岛素抗性糖尿病伴黑棘皮病 胰岛素抗性黑棘皮病病伴黑棘皮病 （INSR，甘996缬）（INSR，精735丝）现在学习的是第65页，共67页The End现在学习的是第66页，共67页感谢大家观看现在学习的是第67页，共67页