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1、药剂学课件-第三章液体制剂2二、液体制剂的特点二、液体制剂的特点1.分散度大，吸收快，起效快；分散度大，吸收快，起效快；2.给药途径多（内、外服）；给药途径多（内、外服）；3.便于分取剂量，服用方便。便于分取剂量，服用方便。4.减少刺激性；减少刺激性；5.稳定性差（降解、霉变）；稳定性差（降解、霉变）；6.携带、运输、贮存不便。携带、运输、贮存不便。三、液体制剂的质量要求三、液体制剂的质量要求1.1.溶液型溶液型液体制剂应澄明，液体制剂应澄明，乳浊液型乳浊液型或或混悬液型混悬液型制剂的粒子制剂的粒子小而均匀，振摇时可均匀分散；小而均匀，振摇时可均匀分散；2.2.浓度准确、稳定；浓度准确、稳定；
2、3.3.口服的制剂应外观良好、口感适宜、外用制剂无刺激性；口服的制剂应外观良好、口感适宜、外用制剂无刺激性；4.4.制剂应具有一定的制剂应具有一定的防腐能力防腐能力；5.5.包装容器包装容器大小适宜，便于携带、病人用药大小适宜，便于携带、病人用药。四、液体制剂的分类(一一)按分散系统分类按分散系统分类（1 1）均相）均相(单相单相)液体制剂液体制剂；分子、离子形式分散；分子、离子形式分散；澄明溶液，属热力学稳定体系。分为低分子溶液澄明溶液，属热力学稳定体系。分为低分子溶液剂，高分子溶液剂。剂，高分子溶液剂。（2 2）非非均均相相 (多多相相)液液体体制制剂剂；微微粒粒或或液液滴滴的的形形式式分
3、分散散，不不稳稳定定体体系系。包包括括溶溶胶胶剂剂、乳乳剂剂、混混悬悬剂剂三种。三种。液体制剂种类液体制剂种类n低分子溶液低分子溶液剂剂1nm高分子溶液高分子溶液剂剂1-100nm溶胶剂溶胶剂1-100nm混混悬剂悬剂100nm乳乳剂剂500nm均相制剂均相制剂非均相制剂非均相制剂类型类型分散相粒子大分散相粒子大小小 特征特征举例举例分子分分子分 散系散系 lnm lOOnm lOOnm有界面，非均相，热力学不稳定有界面，非均相，热力学不稳定体系，形成混悬剂或乳剂，扩散体系，形成混悬剂或乳剂，扩散很慢或不扩散，显徽镜下可见很慢或不扩散，显徽镜下可见硫酸钡硫酸钡混悬剂混悬剂，鱼肝油鱼肝油乳剂乳剂
4、等等(二）、根据分散相质点的大小分类二）、根据分散相质点的大小分类四、液体制剂的分类四、液体制剂的分类(三三)按给药途径与应用方法分类按给药途径与应用方法分类内内服服液液体体制制剂剂：合合剂剂、糖糖浆浆剂剂、部部分分溶溶液液剂剂、滴滴剂等。剂等。外用液体制剂：外用液体制剂：皮肤用液体制剂：洗剂、搽剂等。皮肤用液体制剂：洗剂、搽剂等。五官科：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等。五官科：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等。直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等。直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等。第二节、液体制剂的溶剂和附加剂第二节、液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂一、液体制剂常用溶剂二、液体制剂常用附加剂二、
5、液体制剂常用附加剂（一）（一）增溶剂增溶剂（二）（二）助溶剂助溶剂（三）（三）潜溶剂潜溶剂（四）（四）防腐剂防腐剂（五）（五）矫味剂矫味剂（六）（六）着色剂着色剂一、液体制剂常用溶剂一、液体制剂常用溶剂n 优良的液体溶剂应具备的条件：优良的液体溶剂应具备的条件：对药物具有较好的溶解性和分散性对药物具有较好的溶解性和分散性化学性质稳定。化学性质稳定。不影响主药的药效和含量测定不影响主药的药效和含量测定毒性小，无刺激性，无不适臭味毒性小，无刺激性，无不适臭味；成本低廉。成本低廉。一、液体制剂常用溶剂一、液体制剂常用溶剂（一）（一）极性溶剂极性溶剂 ：溶解无机盐、有机药物溶解无机盐、有机药物 水；水
6、；甘油；甘油；二甲基亚砜；二甲基亚砜；（二）（二）半极性溶剂半极性溶剂：溶解有机药物：溶解有机药物 乙醇；乙醇；丙二醇；丙二醇；聚乙二醇；聚乙二醇；（三）（三）非极性溶剂非极性溶剂 ：溶解非极性药物溶解非极性药物 脂肪油；脂肪油；液体石蜡；液体石蜡；乙酸乙酯乙酸乙酯（一）（一）极性溶剂极性溶剂溶剂品种溶剂品种主要特性主要特性应用及注意事项应用及注意事项 水水可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋白质等多种极性有机物。白质等多种极性有机物。最常用。易水解、霉变，不宜最常用。易
7、水解、霉变，不宜久贮。应注意药物的稳定性及久贮。应注意药物的稳定性及配伍禁忌。配伍禁忌。甘油甘油味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。对皮肤对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。含水有保湿、滋润、延长药效等作用。含水1010则则无刺激性，且可缓解药物的刺激性；无刺激性，且可缓解药物的刺激性；3030以上以上可防腐。可防腐。可供内服，但常用于外用液体可供内服，但常用于外用液体制剂。制剂。二甲基亚砜二甲基亚砜（DMSODMSO）无色澄明液体，具大蒜臭味。能与水、乙醇、无色澄明液体，具大蒜
8、臭味。能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范围广，有万丙二醇等以任意比例混合。溶解范围广，有万能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗透。能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗透。主要用于皮肤科药剂，但对皮主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。肤有轻度刺激性。孕妇禁用。（二）半极性溶剂（二）半极性溶剂溶剂品溶剂品种种主要特性主要特性应用及注意事项应用及注意事项乙醇乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。20以上具有防腐作用，以上具有防腐作用，40以以上能抑制某上能抑制某
9、些药物的水解。些药物的水解。为常用溶剂。本身具有一定为常用溶剂。本身具有一定药理作用，与水混合时可产药理作用，与水混合时可产生热效应和体积效应。生热效应和体积效应。丙二醇丙二醇药用为药用为1 1，2-2-丙二醇，性质同甘油相似，但黏丙二醇，性质同甘油相似，但黏度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物能溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物的水解。的水解。内服及肌内注射用药的溶剂。内服及肌内注射用药的溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。应用受到一定限制。聚乙二聚乙二醇类醇类常用低聚合度
10、的常用低聚合度的PEG300600等。可与水、等。可与水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。常用于外用液体制剂，如搽常用于外用液体制剂，如搽剂等。剂等。（三）非极性溶剂（三）非极性溶剂溶剂品种溶剂品种主要特性主要特性应用及注意事项应用及注意事项脂肪油脂肪油为常用非极性溶剂，如花生油、麻油、豆为常用非极性溶剂，如花生油、麻油、豆油等植物油。能溶解固醇类激素、油溶性油等植物油。能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生
11、物碱、有机碱、挥发油和维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物。许多芳香族药物。多用于外用液体制剂，如洗多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。易氧化、酸败。剂、搽剂等。易氧化、酸败。液状石蜡液状石蜡饱和烷烃化合物，化学性质稳定，分为轻饱和烷烃化合物，化学性质稳定，分为轻质（质（0.8280.8280.860g/ml0.860g/ml）与重质（）与重质（0.8600.8600.960g/ml0.960g/ml）两种。）两种。轻质液状石蜡多用于外用液轻质液状石蜡多用于外用液体制剂，重质液状石蜡多用体制剂，重质液状石蜡多用于软膏剂及糊剂中。于软膏剂及糊剂中。醋酸乙酯醋酸乙酯无色微臭油状液体，
12、可溶解挥发油、甾体无色微臭油状液体，可溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，具有挥发性和可药物及其他油溶性药物，具有挥发性和可燃性。燃性。常作为搽剂的溶剂。在空气常作为搽剂的溶剂。在空气中易氧化，需加入抗氧剂。中易氧化，需加入抗氧剂。二、液体制剂常用附加剂二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（一）增溶剂（二）助溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（四）防腐剂（五）矫味剂（五）矫味剂（六）着色剂（六）着色剂（七）其它（七）其它 （一）增溶剂（一）增溶剂(solubilizer)(solubilizer)n增增溶溶(solubilization)(solubilization)是是指
13、指某某些些难难溶溶性性药药物物在在表表面面活活性性剂剂的的作作用用下下，在在溶溶剂剂中中溶溶解解度度增增大大，并并形形成成澄澄清清溶溶液的过程。液的过程。n具具有有增增溶溶能能力力的的表表面面活活性性剂剂称称增增溶溶剂剂(solubilizer)solubilizer)，被增溶的物质称为被增溶的物质称为增溶质增溶质(solubilizates)(solubilizates)。n对对于于以以水水为为溶溶剂剂的的药药物物，增增溶溶剂剂的的最最适适HLBHLB值值为为15151818。常常用用的的增增溶溶剂剂多多为为非非离离子子型型表表面面活活性性剂剂如如聚聚山山梨梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。酯类
14、和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。n增溶剂都是表面活性物质。增溶剂都是表面活性物质。（一）增溶剂（一）增溶剂n在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物增加药物的溶解度的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度仅例如煤酚在水中的溶解度仅3%3%左右，左右，但在肥皂溶液中，却能增加到但在肥皂溶液中，却能增加到50%50%左右，这左右，这就是众所周知的就是众所周知的“煤酚皂煤酚皂”溶液。溶液。n增溶原理增溶原理 表面活性剂所以能增大难溶性药物
15、在表面活性剂所以能增大难溶性药物在水中的溶解度，一般认为是由于表面活水中的溶解度，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶团性剂在水中形成胶团(胶束胶束)的结果。的结果。1.1.表面活性剂的基本概念表面活性剂的基本概念：表面张力表面张力：一种使表面分子具有向内运动的趋：一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力势，并使表面自动收缩至最小面积的力。表面活性：使液体表面张力降低的性质即为表表面活性：使液体表面张力降低的性质即为表面活性。面活性。表面活性剂表面活性剂：具有具有很强的表面活性很强的表面活性、能够、能够显著显著降低降低液体液体表面张力表面张力的物质。的物质。还具有增溶、
16、乳化、还具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等性质润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等性质，u表面活性剂表面活性剂图图1荷叶上的水珠的表面张力作用现象荷叶上的水珠的表面张力作用现象OOOOOOOOWWW（肥皂RCOO-）亲油的非极性烃链亲水的极性基团双亲性分子结构长度不少于8个碳原子羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等2、表面活性剂的结构特征表面活性剂的结构特征3、表面活性剂的吸附性、表面活性剂的吸附性在溶液中的正吸附在溶液中的正吸附 表面活性剂在溶液表面层聚集的现象称为正吸附。表面活性剂在溶液表面层聚集的现象称为正吸附。在固体表面的吸附在固体表面的吸附 表面张力润湿性乳化性起泡性4、表面活性剂
17、的分类、表面活性剂的分类n阴阴离子表面活性剂离子表面活性剂n阳阳离子表面活性剂：离子表面活性剂：季铵化物季铵化物-新洁尔新洁尔灭灭-杀菌杀菌n两性两性离子表面活性剂：离子表面活性剂：卵磷脂，氨基酸卵磷脂，氨基酸型型n非非离子表面活性剂离子表面活性剂离离子子表表面面活活性性剂剂1）阴）阴离子表面活性剂离子表面活性剂（1）肥皂类通式（RCOO）nMn+（2）硫酸化物通式ROSO3M+（3）磺酸化物通式RSO3M+碱金属皂：O/W碱土金属皂：W/O有机胺皂：三乙醇胺皂硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠等二辛基琥珀酸磺酸钠二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠等良好的乳
18、化能力，但易被酸破坏，一般供外用乳化能力很强，较稳定。主要用作外用软膏的乳化剂渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂2 2）阳离子表面活性剂）阳离子表面活性剂l通式通式RNH3 Xl主要有苯扎氯铵和苯扎溴主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。铵（新洁尔灭）等。3 3）两性离子表面活性剂两性离子表面活性剂l碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；l酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。l天然品卵磷脂l合成品氨基酸型与甜菜碱型。4）非）非离子表面活性剂离子表面活性剂RCOO-甘油、聚乙二醇、山梨醇甘油、聚乙二醇、山梨醇（酯）（酯）RO-（醚）（醚）1）脂肪酸
19、甘油酯）脂肪酸甘油酯2）蔗糖脂肪酸酯）蔗糖脂肪酸酯HLBHLB值：值：3 34 4，主要用作W/O型辅助乳化剂HLB值：值：513，主要用作O/W型乳化剂4）非）非离子表面活性剂离子表面活性剂3）、脂肪酸山梨坦：）、脂肪酸山梨坦：司盘司盘SpanW/O4）、聚山梨酯：）、聚山梨酯：吐温吐温Tween-80O/W5）、聚氧乙烯脂肪酸酯：）、聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽卖泽Myrij6）、聚氧乙烯脂肪醇醚：）、聚氧乙烯脂肪醇醚：苄泽苄泽Brij7）、聚氧乙烯）、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：聚氧丙烯共聚物：8）泊洛沙姆，商品名）泊洛沙姆，商品名(普朗尼克，普朗尼克，Pluronic)HLB值：1.83.8W
20、/O型乳化剂Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂HLB值较高，作增溶剂、O/W型乳化剂HLB值：8增溶剂、润湿剂、O/W型乳化剂5、表面活性剂的性质、表面活性剂的性质（1）形成胶束）形成胶束n胶束胶束：在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体，称胶束。子范围的集合体，称胶束。n临界胶束浓度临界胶束浓度cmc：表面活性剂分子缔合形成表面活性剂分子缔合形成胶束胶束的的
21、最低浓度最低浓度。n胶束的结构胶束的结构OOOWWOOOWWOOOWWOOOWWOOOWWOOOWWOOOWWOOOWW胶束的结构胶束的结构5、表面活性剂的性质、表面活性剂的性质（2）亲油亲水平衡值）亲油亲水平衡值（HLB，从，从0至至40）定义：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对定义：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油和水的综合亲和力。油和水的综合亲和力。值越值越大，大，亲亲水水性越性越强；强；值越小亲油性越强。值越小亲油性越强。HLB不同，性质不同（不同，性质不同（O/W，W/O）HLBHLB值值应应 用用HLBHLB值值应应 用用36W/O型乳化型乳化剂剂1318增溶剂增溶剂79作作润润湿
22、湿剂剂13消泡剂消泡剂818O/W型乳化型乳化剂剂1316去污剂去污剂非离子表面活性剂、加和性非离子表面活性剂、加和性HLBab=（HLBaWa+HLBbWb）/（Wa+Wb）混合后的表面活性剂的混合后的表面活性剂的HLB值计算值计算:例例HLB值的计算值的计算：用司盘用司盘80（HLB值值4.3）和聚山梨酯）和聚山梨酯20（HLB值值16.7）制备）制备HLB值为值为9.5的混合乳化剂的混合乳化剂100g，问两者应，问两者应各用多少克？该混合物可作何用各用多少克？该混合物可作何用？应使用司盘应使用司盘80 58.180 58.1克，聚山克，聚山梨酯梨酯20 41.920 41.9克。克。该混
23、合物可作油该混合物可作油/水型乳化剂、水型乳化剂、润湿剂等使用。润湿剂等使用。表面活性剂的增溶作用起泡剂和消泡剂去污剂消毒剂和杀菌剂润湿剂、乳化剂等6应用应用1)表面活性剂的增溶作用表面活性剂的增溶作用表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加并形成透明胶体溶液，称为增溶增溶。起增溶作用的表面活性剂称增溶剂增溶剂。表面活性剂能够增溶，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束的结果。表面活性剂药物表面活性剂的增溶作用表面活性剂的增溶作用 Krafft点点：温度温度 离子表面活性剂离子表面活性剂溶解度溶解度 增溶质在胶束中的浓度增溶质在胶束中的浓度当升高
24、到当升高到某一温度某一温度时，表面活性剂的时，表面活性剂的溶解度溶解度急剧增大急剧增大，这一温度称为，这一温度称为Krafft点点。应用时高于Krafft点温度为宜注意 昙点昙点：对于一些聚氧乙烯类非离子表面活性剂，当温度升高到一定程度时，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，致使其在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液由清变浊，这一现象称为起昙起昙，此温度称为昙点昙点。当温度降低到昙点以下时，溶液恢复澄明。吐温类有起昙现象，但某些聚氧乙烯类如泊洛沙姆188等在常压下观察不到昙点。制备温度制备温度昙点，昙点，Tween-20的昙的昙点点80起泡剂起泡剂指可产生泡沫的表面活性剂，一般具有较强的亲水性和较高H
25、LB值，在溶液中可降低溶液的表面张力而使泡沫稳定。2)起泡剂和消泡剂在产生稳定泡沫的情况下，加入一些HLB值为13的亲油性较强的表面活性剂，其可使泡沫破坏，这种表面活性剂称消泡剂消泡剂。3)去污剂 去污剂或洗涤剂去污剂或洗涤剂是指用于除去污垢的表面活性剂，HLB值一般为1316。常用的有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。去污机理：包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。4)消毒剂和杀菌剂大部分阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。可根据浓度用于皮肤消毒、伤口或粘
26、膜消毒、器械和环境消毒等。表面活性剂还常用做乳化剂、助悬剂和润湿剂等。（二）助溶剂二）助溶剂1概念：概念：n助助溶溶系系指指难难溶溶性性药药物物与与加加入入的的第第三三种种物物质质在在溶溶剂剂中中形形成成可可溶溶性性分分子子络络合合物物、复复盐盐或或分分子子缔缔合合物物等等，以以增增加加药药物物在在溶溶剂剂（主主要要是是水水）中溶解度的过程。中溶解度的过程。n当当加加入入的的第第三三种种物物质质为为低低分分子子化化合合物物（而而不不是是胶胶体体物物质质或或非非离离子子表表面面活活性性剂剂）时时，称称为为助溶剂助溶剂。（二）助溶剂（二）助溶剂2.2.助溶机理助溶机理（1 1）形成可溶性分子络合物
27、形成可溶性分子络合物（2 2）形成复盐形成复盐（3 3）形成分子缔合物形成分子缔合物（1 1）形成可溶性分子络合物形成可溶性分子络合物n例例如如，碘碘在在水水中中的的溶溶解解度度为为1 129502950，而而在在10%10%碘碘化化钾钾溶溶液液中中可可制制成成含含碘碘5%5%的的水水溶溶液液，碘碘化化钾钾为为助助溶溶剂剂。药药典典上上收收载载的的复复方方碘碘溶溶液液就就是是利利用用碘碘化化钾钾与与碘碘形形成成分分子子络络合合物物而而增增加加碘碘在在水水中中的的溶溶解度。解度。nI I2 2+KI KI+KI KI3 3=K=K+I+I3 3-（2 2）形成复盐形成复盐n例例如如茶茶碱碱在在水
28、水中中溶溶解解度度为为1 120，用用乙乙二二胺胺为为助助溶溶剂剂形形成成氨氨茶茶碱碱，其其溶溶解解度度为为1 5。（3 3）形成分子缔合物形成分子缔合物n例例如如咖咖啡啡因因的的溶溶解解度度为为150150，用用苯苯甲甲酸酸钠钠作作助助溶溶剂剂，形形成成苯苯甲甲酸酸钠钠咖咖啡啡因因，溶溶解解度度为为11.211.2。（二）助溶剂（二）助溶剂某些有机酸及其钠盐：某些有机酸及其钠盐：如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；酰胺类化合物，酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。某些无机化合物，某些无机化合物，如碘化钾、氯
29、化钠等如碘化钾、氯化钠等3 3 常用的助溶剂：常用的助溶剂：（三）潜溶剂（三）潜溶剂(cosolvent)(cosolvent)n为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。n当当混混合合溶溶剂剂中中各各溶溶剂剂在在某某一一比比例例时时，药药物物的的溶溶解解度度与与在在各各单单纯纯溶溶剂剂中中的的溶溶解解度度相相比比，出出现现极极大大值值，这这种种现现象象称称为为潜潜溶溶(cosolvennts)(cosolvennts)，这这种种溶溶剂剂称称为为潜潜溶溶剂剂。n与与水水形形成成潜潜溶溶剂剂的的有有：乙乙醇醇、甘甘油油、丙丙二二醇醇、聚聚乙乙二醇
30、等与水组成的混合溶剂。二醇等与水组成的混合溶剂。n如如甲甲硝硝唑唑在在水水中中溶溶解解度度为为10%(W/V)10%(W/V)，如如果果采采用用水水-乙乙醇混合溶剂，则溶解度提高醇混合溶剂，则溶解度提高5 5倍。倍。图图 ：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度苯巴比妥在苯巴比妥在90%乙醇中有乙醇中有最大溶解度最大溶解度。（三）潜溶剂（三）潜溶剂n潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理：潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理：1）两两种种或或两两种种以以上上的的溶溶剂剂间间发发生生氢氢键键缔缔合合，有有利于药物的溶解；利于药物的溶解；2）改变了原溶剂的介电常数。）改变了原溶剂
31、的介电常数。（四）防腐剂（四）防腐剂（preservativepreservative)防腐剂防腐剂：能防止或抑制微生物生长发育的：能防止或抑制微生物生长发育的物质物质.又称抑菌剂又称抑菌剂.n防腐的重要性防腐的重要性:n防腐措施防腐措施 防止污染防止污染：添加防腐剂添加防腐剂：（四）防腐剂（四）防腐剂n作用方式作用方式：1 1、干扰微生物的酶系统，抑制酶的活性。影响其正常、干扰微生物的酶系统，抑制酶的活性。影响其正常的新陈代谢；（尼泊金类和酸类）的新陈代谢；（尼泊金类和酸类）2 2、使微生物的蛋白质变性，干扰其生存和繁殖；（醇、使微生物的蛋白质变性，干扰其生存和繁殖；（醇类）类）3 3、作用
32、于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，增加菌体胞浆、作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，增加菌体胞浆膜的渗透性，使其体内的酶类和代谢产物逸出导致其膜的渗透性，使其体内的酶类和代谢产物逸出导致其失活。失活。（阳离子表面活性剂）（阳离子表面活性剂）（四）防腐剂（四）防腐剂u常用防腐剂如下：常用防腐剂如下：对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐山梨酸及其盐 苯扎溴胺苯扎溴胺 其它其它 品种特点、应用及注意事项对羟基苯甲酸酯对羟基苯甲酸酯类类（尼泊金类）常用的有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。抑菌作用随碳原子数增加而增加，但溶解度则依次减少，通常混
33、合使用，其浓度均为0.01%0.25%。广泛用于内服液体制剂中。苯甲酸与苯甲酸钠苯甲酸在水中难溶，在乙醇中易溶，通常配成20%的醇溶液备用。一般用量为0.03%0.1%。在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。防霉作用比羟苯酯类弱，防发酵能力则比羟苯酯类强。苯甲酸钠易溶于水，在酸性溶液中的防腐作用与苯甲酸相当。山梨酸及其盐对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸和尼泊金低，常用浓度为0.05%0.3%，在酸性溶液中抑菌效果好。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。苯扎溴铵毒性低，作用快，刺激性甚微。常用浓度为0.020.2%。其他防腐剂醋酸氯乙定（
34、醋酸洗必泰）0.02%0.05%；邻苯基苯酚0.005%0.2%；桉油0.01%；薄荷油0.05%。（五）矫味剂（五）矫味剂n内内服服液液体体制制剂剂应应味味道道可可口口，外外观观良良好好，使使患患者者尤尤其是儿童乐于服用。其是儿童乐于服用。1.1.甜味剂甜味剂 2.2.芳香剂芳香剂 3.3.胶浆剂胶浆剂 4.4.泡腾剂泡腾剂 1.甜味剂（甜味剂（sweeting agentssweeting agents）（1 1）天然甜味剂天然甜味剂 蔗糖蔗糖 甜菊甙甜菊甙 （2 2）合成甜味剂合成甜味剂 糖精钠糖精钠 阿司帕坦阿司帕坦天然甜味剂天然甜味剂特点、常用量及应用特点、常用量及应用合成甜味合成甜
35、味剂剂特点、常用量及应用特点、常用量及应用蔗糖蔗糖常用单糖浆或果汁糖浆（如常用单糖浆或果汁糖浆（如橙皮糖浆、桂皮糖浆），应橙皮糖浆、桂皮糖浆），应用广泛。果汁糖浆兼具矫臭用广泛。果汁糖浆兼具矫臭作用。作用。糖精钠糖精钠甜度为蔗糖的甜度为蔗糖的200700倍，倍，常用量为常用量为0.03%，常与单糖，常与单糖浆或甜菊苷合用，作咸味药浆或甜菊苷合用，作咸味药物的矫味剂。物的矫味剂。甜菊苷甜菊苷有清凉甜味，甜度比蔗糖大有清凉甜味，甜度比蔗糖大约约300倍，常用量为倍，常用量为0.025%0.05%，但甜中带苦，故，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。常与蔗糖或糖精钠合用。阿司帕坦阿司帕坦（蛋白糖、（
36、蛋白糖、天冬甜精）天冬甜精）甜度为蔗糖的甜度为蔗糖的150200倍，倍，无后苦味，不致龋齿，可以无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量。适用于糖有效地降低热量。适用于糖尿病、肥胖症患者。尿病、肥胖症患者。2.2.芳香剂芳香剂n在在制制剂剂中中有有时时需需要要添添加加少少量量香香料料和和香香精精以以改改善善制制剂剂的的气气味味和和香香味味 ，这这些些香香料料与与香香精精称为芳香剂。称为芳香剂。n分分天然香料和人工香料天然香料和人工香料两大类。两大类。芳香剂芳香剂n天天然然香香料料包包括括植植物物中中提提取取的的芳芳香香性性挥挥发发油油如如柠柠檬檬、樱樱桃桃、茴茴香香、薄薄荷荷挥挥发发油油等等以以
37、及及它它们们的的制制剂剂如如薄薄荷荷水水、桂桂皮皮水水、枸枸橼橼酊酊等等，动动物物性性香香料料如麝香、灵猫香、海狸香、龙涎香等。如麝香、灵猫香、海狸香、龙涎香等。n人人工工合合成成香香料料按按化化合合物物分分类类有有醇醇、醛醛、酮酮、酸酸、酯酯、胺胺、醚醚、酚酚、内内酯酯、萜萜、缩缩醛醛等等香香料料，使使用最多的是酯类。用最多的是酯类。n香香精精又又称称调调合合香香料料，其其组组成成包包括括天天然然香香料料、人人工工合合成成香香料料及及一一定定量量的的溶溶剂剂，如如苹苹果果香香精精、桔桔子香精、香蕉香精等。子香精、香蕉香精等。3.3.胶浆剂胶浆剂n胶胶浆浆剂剂具具有有粘粘稠稠缓缓和和的的性性质
38、质，能能干干扰扰味味蕾蕾的的味味觉觉因而可矫味，多用于因而可矫味，多用于矫正涩酸味矫正涩酸味。n对对刺刺激激性性药药物物可可降降低低刺刺激激性性。在在胶胶浆浆剂剂中中加加入入甜甜味味剂剂如如0.02%0.02%糖糖精精钠钠或或0.025%0.025%甜甜菊菊甙甙可可增增加加矫矫味味作用。作用。n常常用用的的有有羧羧甲甲基基纤纤维维素素钠钠、甲甲基基纤纤维维素素、淀淀粉粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。4.4.泡腾剂泡腾剂n制制剂剂中中常常应应用用碳碳酸酸氢氢钠钠与与有有机机酸酸（枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸）作作为为泡泡腾腾剂剂，遇遇水水
39、后后产产生生COCO2 2。COCO2 2溶溶于于水水呈呈酸酸性性，能能麻麻痹痹味味蕾蕾而而矫矫味味，常常用用于于苦苦味味、涩涩味味、咸咸味味制制剂剂，与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。（六）着色剂（六）着色剂n改改善善制制剂剂的的外外观观颜颜色色，为为了了达达到到心心理理治治疗疗或或某某些些目目的的需需加加入入到制剂中进行调色的物质称着色剂。到制剂中进行调色的物质称着色剂。1.1.天然色素天然色素 2.2.人工合成色素人工合成色素 （1 1）食用色素（内服液体制剂）食用色素（内服液体制剂）（2 2）外用色素外用色素 1.1.天然色素天然色素 n植植
40、物物性性色色素素包包括括：红红色色的的有有苏苏木木、紫紫草草根根、茜茜草草根根、甜甜菜菜红红、胭胭脂脂红红等等；黄黄色色的的有有姜姜黄黄、葫葫萝萝卜卜素素等等；蓝蓝色色的的有有松松叶叶兰兰、乌乌饭饭树树叶叶；绿绿色色的有叶绿酸铜钠盐；棕色的有焦糖等。的有叶绿酸铜钠盐；棕色的有焦糖等。n矿物性矿物性色素如氧化铁（棕红色）如氧化铁（棕红色）。2合成色素（1 1）食用色素食用色素n我我国国目目前前批批准准内内服服的的合合成成色色素素有有胭胭脂脂红红、苋苋菜菜红红、柠柠檬檬黄、日落黄、姜黄以及亮蓝。黄、日落黄、姜黄以及亮蓝。n这这些些色色素素均均溶溶于于水水，常常配配成成1%1%贮贮备备液液使使用用，
41、不不宜宜超超过过万万分分之之一一。具具体体使使用用量量和和使使用用范范围围见见GB2760GB27608181食食品品添加剂使用卫生标准的着色剂项下。添加剂使用卫生标准的着色剂项下。（2 2）外用色素外用色素n外外用用液液体体药药剂剂中中常常用用的的着着色色剂剂有有伊伊红红、品品红红以以及及美美蓝（或称亚甲蓝）等合成色素。蓝（或称亚甲蓝）等合成色素。根根据据需需要要可可将将上上述述三三种种原原色色按按适适当当比比例例混混合合，拼拼制制各种不同的色谱。各种不同的色谱。n合合成成色色素素的的颜颜色色受受氧氧化化剂剂、还还原原剂剂、光光、pHpH及及非非离离子表面活性剂的影响，应予以注意子表面活性剂
42、的影响，应予以注意。（七）其它（七）其它n有有时时为为了了增增加加液液体体制制剂剂的的稳稳定定性性，尚尚需需加加入入pH pH 调调节节剂剂，抗抗氧剂，金属离子络合剂等。氧剂，金属离子络合剂等。第三节、低分子溶液剂第三节、低分子溶液剂n低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服和外用。分散微粒粒径口服和外用。分散微粒粒径1nm 聚氧乙烯脂肪聚氧乙烯脂肪酸酯类酸酯类 聚山梨酯类，最后这一类中，溶血作用聚山梨酯类，最后这一类中，溶血作用的顺序为：的顺序为：Tween 20Tween 60Tween 4
43、0Tween Tween 20Tween 60Tween 40Tween 8080。Pluronic F68Pluronic F68：毒性小、静脉给药可能毒性小、静脉给药可能微细不溶性固体粉末，微细不溶性固体粉末，可聚集在油可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。水界面形成固体微粒膜。3.3.固体微粒乳化剂固体微粒乳化剂固体粉末与水相的接触角固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型！决定乳剂类型！909090则形成则形成W/OW/O型乳剂：型乳剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、4 4辅助乳化剂辅助乳化剂n乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化能力很弱或无，但能提高乳剂
44、黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并乳化膜强度增大，防止液滴合并，提高稳定性，提高稳定性。n n二种类型：二种类型：增加水相粘度的：增加水相粘度的：HPC HPC、MCMC、CMCCMCa a、海藻酸钠、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等阿拉伯胶、黄原胶、果胶等增加油相粘度的：增加油相粘度的：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等硬脂酸、硬脂醇等（三）乳化剂选择原则（三）乳化剂选择原则1 1、根据乳剂的类型选择、根据乳剂的类型选择2 2、根据乳剂的给药途径选择、根据乳剂的给药途径选择口服乳剂：口服乳剂：外用乳剂：外用乳剂：注射用乳剂注射用乳剂3 3、根
45、据乳化性能选择、根据乳化性能选择4 4、混合乳化剂的选择、混合乳化剂的选择无毒，无刺激性，能形成无毒，无刺激性，能形成O/W型乳剂，常用高分子化合物或聚型乳剂，常用高分子化合物或聚山梨酯类为乳化剂。山梨酯类为乳化剂。无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化剂，剂，O/W型或型或W/O型均可。型均可。常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子表面活性剂；肥皂、有机胺皂等阴离子表面表面活性剂；肥皂、有机胺皂等阴离子表面活性剂亦有应用，肥皂碱性强，不能用于破活性剂亦有应用，肥皂碱性强，不能用于破损皮肤。损皮肤。磷脂、泊洛沙姆磷脂、泊洛
46、沙姆磷脂、泊洛沙姆磷脂、泊洛沙姆应选择乳化性能强、性应选择乳化性能强、性质稳定、无毒无刺激性质稳定、无毒无刺激性O/W或或W/Ou混合乳化剂的选择混合乳化剂的选择 乳化剂混合使用有很多特点：乳化剂混合使用有很多特点：n调节乳化剂的调节乳化剂的HLBHLB值使其有更好的适应性；值使其有更好的适应性；n增增加加乳乳化化膜膜的的牢牢固固性性，并并增增加加乳乳剂剂的的粘粘度度，提提高高乳乳剂剂的的稳稳定定性。性。n非离子型乳化剂可以混合使用，如聚山梨酯类和脂肪酸山梨非离子型乳化剂可以混合使用，如聚山梨酯类和脂肪酸山梨坦类，坦类，非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合使用，非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合
47、使用，n但但阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用（反应！反应！反应！反应！）。n乳化剂混合使用必须符合油相对乳化剂混合使用必须符合油相对HLBHLB值得需要。值得需要。(表表2-42-4）n如如果果不不知知道道油油相相所所要要求求的的HLBHLB值值，应应进进行行实实验验测测定定。先先取取可可混混合合使使用用的的两两种种乳乳化化剂剂按按不不同同比比例例配配成成具具有有不不同同HLBHLB值值的的混混合合乳乳化化剂剂，用用一一系系列列这这类类混混合合乳乳化化剂剂制制成成一一系系列列乳乳剂剂，选选出出最稳定的乳剂，即可得知该油相最适宜的最稳定的乳剂，
48、即可得知该油相最适宜的HLBHLB值。值。表表2-2-乳化乳化油相油相所需的所需的HLBHLB值值油油 相相O/WO/W型型W/OW/O型型油油 相相O/WO/W型型W/OW/O型型月桂酸月桂酸1616-凡士林凡士林9 94 4蜂蜂 蜡蜡10-1610-165 5无水羊无水羊毛脂毛脂10108 8鲸蜡醇鲸蜡醇1515-硬脂酸硬脂酸1515-硬脂醇硬脂醇1414棉子油棉子油10105 5液体石蜡液体石蜡（轻）（轻）10.510.54 4蓖麻油蓖麻油1414-液体石蜡液体石蜡（重）（重）101210124 4亚油酸亚油酸1616-油酸油酸1717-混合乳化剂中混合乳化剂中HLBHLB值的调节值的调
49、节HLBHLB亲水亲油平衡值亲水亲油平衡值(Hdrophile-Lipiophile-Balance)Hdrophile-Lipiophile-Balance)1.1.最适最适HLBHLB值值使用混合乳化剂使用混合乳化剂。2.2.混合乳化剂的混合乳化剂的HLBHLB有加合性。有加合性。HLBHLB的理论计算法见课本（第十章的理论计算法见课本（第十章P240)P240)混合物的混合物的HLBHLBABAB计算公式计算公式l式中，式中，W WA A乳化剂乳化剂A A的重量（或百分重量）；的重量（或百分重量）；W WB B乳化剂乳化剂B B的重量（或百分重量）；的重量（或百分重量）；HLB HLBA
50、 A乳化剂乳化剂A A的的HLBHLB值；值；HLB HLBB B乳化剂乳化剂B B的的HLBHLB值值。例：例：将吐温将吐温8080（HLBHLB值为值为1515）6060克与司盘克与司盘6060（HLBHLB值为值为4.74.7）4040克混合，则混合物克混合，则混合物的的HLBHLB值为多少？值为多少？（10.88 10.88）三三 乳剂形成理论乳剂形成理论（一）降低表面张力；（一）降低表面张力；（二）形成牢固的乳化膜，阻止乳滴的合并；（二）形成牢固的乳化膜，阻止乳滴的合并；（三）乳化剂对乳剂类型的影响（三）乳化剂对乳剂类型的影响（四）适当的相体积比。（四）适当的相体积比。（一）（一）降