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1、兽药稳定定性试验验技术规规范（试试行）TTECHHNICCAL STAANDAARDSS OFF VEETERRINAARY DRUUG SSTABBILIITY TESSTINNG（FFOR TRIIAL IMPPLEMMENTTATIION）稳定性试试验的目目的是考考察原料料药或药药物制剂剂在温度度、湿度度、光线线的影响响下随时时间变化化的规律律，为兽兽药的生生产、包包装、贮贮存、运运输条件件提供科科学依据据，同时时通过试试验建立立药品的的有效期期。稳定性性试验的的基本要要求是：（1）稳稳定性试试验包括括影响因因素试验验，加速速试验与与长期试试验。影影响因素素试验适适用于原原料药的的考察，
2、用用一批原原料药进进行。加加速试验验与长期期试验适适用于原原料药与与药物制制剂，要要求用三三批供试试品进行行；（22）原料料药供试试品应是是一定规规模生产产的，其其合成工工艺路线线、方法法、步骤骤应与大大生产一一致。药药物制剂剂的供试试品应是是一定规规模生产产的（如如片剂至至少在11000002200000片），其其处方和和生产工工艺应与与大生产产一致；（3）供供试品的的质量标标准应与与各项基基础研究究及临床床验证所所使用的的供试品品质量标标准一致致；（44）加速速试验与与长期试试验所用用供试品品的容器器和包装装材料及及包装应应与上市市产品一一致；（55）研究究药物稳稳定性，要要采用专专属性强
3、强、准确确、精密密、灵敏敏的药物物分析方方法与降降解产物物检查方方法，并并对方法法进行验验证，以以保证药药物稳定定性结果果的可靠靠性。在在稳定性性试验中中，应重重视降解解产物的的检查。一、原料药原料药要进行以下试验。（一）影响因素试验：此项试验在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层，进行以下实验。1高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置十
4、天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5），则在40条件下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验。2高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度755及905条件下放置十天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75l，15560），KNO3饱和溶液（相对湿度925，25）。3强光照射试验：供
5、试品开口放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度为4500500Lx的条件下放置十天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。关于光照装置，建议采用定型设备可调光照箱，也可用光橱，在橱中安装日光灯数支使达到规定照度。橱中供试品台高度可以调节，橱上方安装袖风机以排除可能产生的热量，橱上配有照度计，可随时监测橱内照度，光橱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定。（二）加速试验：此项试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新兽药申报生产、运输及存贮提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度402相对湿度755的条件下放
6、置六个月。所用设备应能控制温度2，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302，相对湿度605的情况下（可用NaNO2饱和溶液，2540，相对湿度6461.5）进行加速试验，时间仍为六个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箔（2060）或其他的适宜设备。箱内放置具有一定相对湿度的饱和盐溶液的于燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48）保存，此种药物的加速试验，可在温度252、
7、相对湿度605的条件下进行，时间为六个月。（三）长期试验：长期试验是在接近药物的实际贮存条件252进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度252，相对湿度605的条件下放置12个月，每三个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月的数据可用于申报。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。若试验没有足够数据（例如只有18个月），则应经统计分析以确定药物的有效期，如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期。若差别较大，则取其最短的时问为有效期，很稳定的药物，
8、不作统计分析。对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。（四）关于有效期确定的统计分析方法，一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量对时间进行直线回归，得回归方程。求出各时间点标示量的计算值 ，然后计算标示量 95单侧可信限的置信区间， 式式中式中中TN一一2为概概率0.05，自自由度NN - 2的TT单侧分分布值，可可从统计计学书中中查到，NN为组数数；
9、Q = LLyy - bbLxyy ； b为直直线斜率率LLyy: 为yy的离差差平方和和；Lxyy为xyy离差乘乘积之和和。Xoo：为给给定自变变量 ：为为自变量量x的平平均值将有有关点连连接可得得出分布布于回归归线两侧侧的曲线线。取质质量标准准中规定定的含量量低限（根根据各品品种实际际规定限限度确定定）与置置信区间间下界线线相交点点对应的的时间，即即为药物物的有效效期。根根据情况况也可拟拟合为二二次或三三次方程程或对数数函数方方程。此种种方式确确定的药药物有效效期，在在药物标标签及说说明书中中均指明明什么温温度下保保存，不不得使用用室温温之类类的名词词。二、药药物制剂剂药药物制剂剂稳定性性
10、研究，首首先应查查阅原料料药稳定定性有关关资料，特特别了解解温度、湿湿度、光光线对原原料药稳稳定性影影响，在在此基础础上进行行以下试试验。（一一）加速速试验：此项试试验是在在超常的的条件下下进行，其其目的是是通过加加速药物物制剂的的化学或或物理变变化，预预测药物物制剂的的稳定性性，为新新兽药申申报生产产、运输输及存贮贮提供必必要的资资料。供供试品要要求三批批，按市市售包装装，在温温度4002，相对对湿度77555的条条件下放放置六个个月。所所用设备备应能控控制温度度2，相对对湿度5%，并并能对真真实温度度与湿度度进行监监测。在在试验期期间每一一个月取取样一次次，按稳稳定性重重点考察察项目检检测
11、，六六个月资资料可用用于申报报。在上上述条件件下，如如六个月月内供试试品经检检测不符符合制订订的质量量标准，则则应在中中间条件件下即在在温度33022，相相对湿度度605的的情况下下进行加加速试验验，时间间仍为六六个月。内内服溶液液剂可不不要求相相对湿度度。试验验所用设设备与原原料药相相同。对温温度特别别敏感的的药物制制剂，预预计只能能在冰箱箱（48）内内保存使使用，此此类药物物制剂的的加速试试验，可可在温度度252，相相对湿度度605的的条件下下进行，时时间为六六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、气雾剂、浇泼剂、外用溶液剂宜直接采用温度302、相对湿度605的条件下进行试验，其他要求与上述
12、相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂等，则应在相对湿度202的条件（可用CH3COOK1.5H20饱和溶液，25，相对湿度22.5）进行试验。光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。取供试品三批装入无色透明容器内，放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度4500500Lx的条件下放置十天，于五、十天定时取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。试验用光橱与原料药相同，照度应该恒定，并用照度计进行监测，对于光不稳定的药物制剂，应采用遮光包装。（二）长期试验：长期试验是在接近药品的实际贮存条件252进行，其目的是为制订药品的有效期提
13、供依据。供试品三批，市售包装，在温度252，相对湿度605的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别子0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月的数据可用于申报，12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测，将结果与0月比较以确定药品的有效期。若未取得足够数据（如只有18个月），则应进行统计分析，以确定药品的有效期，统计分析方法见原料药部分。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的月数为有效期。很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12
14、个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用室温之类的名词。三、稳定性重点考察项目见附表主要剂型见附表，表中未列入的剂型的考察项目，见药典附录有关剂型项下要求。附表原料药药及药物物制剂稳稳室性重重点考察察项目表表剂型稳室性重重点考察察项目原料药性状、熔熔点、含含量、降降解产物物、以及及根据品品种性质质选定的的考察项项目片剂性状、含含量、降降解产物物、溶出出度胶囊剂性状、内内容物色色泽、含含量、降降解产物物、溶出出度、水水分注射剂外观色泽泽、含量量、pHH值、澄澄明度、降降解产物物、不溶溶性微粒粒、塑
15、料料瓶容器器胶塞等等还应检检查可抽抽提物软膏剂性状、含含量、均均匀性、降降解产物物（乳膏膏还应检检查分层层现象）眼膏剂性状、含含量、均均匀性、粒粒度、降降解产物物、无菌菌检查滴眼剂如为溶液液，应考考察：性性状、澄澄明度、含含量、ppH值、降降解产物物；如为为混旋型型，应考考察：性性状、沉沉降体积积比、粒粒度溶液剂性状、含含量、色色泽、澄澄清度、降降解产物物（外用用溶液剂剂还应检检查乳化化稳定性性）乳剂性状、含含量、分分层测定定、降解解产物混悬剂性状、含含量、沉沉降体积积比、颗颗粒细度度、降解解产物粉剂性状、降降解产物物、外观观均匀度度气雾剂容器严密密性、含含量、降降解产物物、每揿揿次的释释放量颗粒剂性状、含含量、降降解产物物、溶化化性、释释放度或或溶出度度透皮溶液剂性状、含含量、降降解产物物、释放放度预混剂性状、含含量、降降解产物物注：降降解产物物应说明明分解产产物数目目的变化化及量的的变化