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1、项目名称称：纳米生物物材料的的合成、组组装及在在生物医医学领域域的应用用首席科学学家：李峻柏 国家纳纳米科学学中心起止年限限：20099.1至至20113.88依托部门门：中国科学学院一、研究究内容拟解决的的关键科科学问题题本项目研研究的主主要关键键科学问问题是：通过模模拟生物物膜的结结构与功功能，利利用分子子组装技技术制备备具有纳纳米孔隙隙的生物物材料，研研究它们们在生物物体中的的兼容性性，作为为药物支支架如何何担载和和释放药药物及在在体外的的稳定性性，确定定其作用用机理和和影响因因素；探探索组装装的生物物材料在在生物体体中的状状态与排排除功能能，建立立合成体体系与生生物体之之间的联联系与作
2、作用机制制，研究究其代谢谢过程，具具体地：1. 通过模拟拟生物膜膜（生物物相容的的磷脂/蛋白质质复合双双层囊泡泡）研究究和揭示示细胞膜膜和其它它生物膜膜的精细细结构、生生物功能能及其相相互关系系；2. 分子组装装，纳米米模板合合成和气气/液界界面相分分离等组组装单元元的结构构特征、组组装过程程、驱动动力、影影响因素素和调控控技术；3. 处于这些些组装体体中的生生物活性性物质的的状态和和功能评评价，它它们与组组装体之之间的相相互作用用和影响响，寻求求保持其其生物活活性的措措施；4. 这些具有有生物功功能的组组装体进进入人体体后的有有益效果果、作用用机制、代代谢过程程和可能能危害。考虑到各各课题研
3、研究的具具体对象象、问题题和目标标不同，除除上述共共同的关关键科学学问题外外，还各各有其特特殊的科科学和技技术问题题要解决决：1. 纳米孔隙隙的药物物载体：构造生生物兼容容、生物物降解的的多功能能化胶囊囊，包裹裹不同类类型药物物的最佳佳方法及及药物的的缓释；生物界界面化胶胶囊及包包裹药物物胶囊的的靶向释释放，不不同的类类型中空空胶囊作作为药物物和基因因载体；智能化化微胶囊囊的构造造以及可可控性研研究；负负载药物物微胶囊囊的体外外细胞试试验及动动物试验验；多功功能微胶胶囊用于于药物载载体的包包裹和释释放机理理研究。2. 红血球替替代物 聚合合物/血血红蛋白白纳米胶胶束（胶胶囊）：官能化化乳酸共共
4、聚物的的设计与与合成，保保证在水水环境中中实现自自组装形形成纳米米胶束或或胶囊；引入含含有易与与血红蛋蛋白反应应的官能能团，保保证反应应不影响响血红蛋蛋白中的的血红素素活性中中心；反反应基团团有足够够数量，保保证组装装体中有有足够的的血红蛋蛋白浓度度；构筑筑聚合物物/血红红蛋白纳纳米胶束束或胶囊囊的尺寸寸满足实实际要求求；在化化学键合合和胶束束化、胶胶囊化的的过程中中血红蛋蛋白不变变性，血血红素结结构和功功能不受受干扰。3. 规则纳米米多孔薄薄膜及其其生物功功能：发发展多层层次多尺尺寸的“规则纳纳米多孔孔薄膜”的可控控制备方方法；制制备可用用于病菌菌群强力力繁殖、富富集（、分分离和探探测高灵灵
5、敏度传传感器）的的有序孔孔隙或中中空结构构功能材料料；阐明明此类材材料与细菌群群的生物物作用原原理。4. 生物模板板法合成成新型纳纳米生物物医用材材料：以以特定的的客体基基质（纳纳米尺度度生物相相容无机机介质和和有机物物质）在在纳米以以至更精精确的层层次上忠忠实地复复制从生生物材料料到生物物组织和和细胞等等的生物物物质的的结构和和形貌；并以此此为基础础设计和和开发稳稳定低毒毒副作用用的具有有高度选选择性的的药物运运载、传传输和释释放系统统。主要研究究内容 为了解决决上述科科学和技技术问题题，本项项目的主主要研究究内容包包括：1. 运用分子子组装、生生物模板板合成与与气/液液界面分分离等技技术，
6、构构筑纳米米尺度的的胶束、胶胶囊、中中空管和和多孔薄薄膜等复复合生物物材料；2. 研究这些些纳米生生物材料料的体外外稳定性性，生物物毒性和和体内可可降解性性；3. 光敏性药药物的筛筛选及以以这些组组装体为为载体的的生物功功能，探探索它们们在生物物体中的的行为与与功能，特特别研制制开发新新型表浅浅治疗的的新制剂剂和红血血球等替替代材料料。具体体研究内内容是：1.纳纳米孔隙隙的药物物载体：1.1智智能仿生生胶囊的的制备与与调控本研究将将在已有有研究工工作基础础上，利利用各种种不同的的分子间间弱相互互作用如如静电、氢氢键、配配位键、疏疏水作用用、范德德华力等等，以纳纳米到微微米尺寸寸范围的的粒子作作
7、为模板板，制备备不同尺尺寸范围围可生物物降解的的微胶囊囊。通过过控制组组装的层层数和改改变组装装条件，如如pH、温温度、离离子强度度等对囊囊壁的结结构、形形貌、渗渗透率、力力学强度度等重要要参数进进行精确确控制，实实现对胶胶囊渗透透性的调调控。利利用自沉沉积技术术和环境境调控开开关特性性将药物物选择、高高效的包包埋到胶胶囊中，研研究其包包埋的效效率和机机理。通通过组装装单元的的选择，发发展对外外部条件件（如光光、电、磁磁、温度度等）敏敏感和响响应的智智能胶囊囊。对胶胶囊的生生物界面面进行化化修饰和和某些活活性蛋白白的包裹裹，研究究胶囊的的靶向和和可控释释放，阐阐明药物物的释放放动力学学与释放放
8、机理。1.2 纳米孔孔隙的药药物载体体在光动动力学疗疗法中的的应用利用组装装的中空空胶囊可可控的空空隙结构构以及智智能化的的特点，包包埋疏水水性光动动力学疗疗法 (PDTT)药物物。调控控中空胶胶囊的形形状、大大小和渗渗透性，使使得纳米米孔隙可可以包埋埋不同的的药物，并并且药物物不会从从中逸出出，但是是足以使使氧扩散散出去。使使得既能能发挥杀杀灭肿瘤瘤的作用用，又不不会释入入血管，避避免其它它包囊化化方法所所引起副副作用。设设计中空空胶囊的的表面性性质，引引入特异异性识别别单元，增增强攻击击靶标的的能力。解解决目前前光动力力学疗法法在药物物的运输输和释放放方面的的困难。通通过体外外细胞培培养与
9、动动物实验验，检测测胶囊作作为药物物载体在在生物体体内的稳稳定性、生生物相容容性、可可降解性性，研究究其被细细胞摄取取的效率率和机理理。调控控中空胶胶囊或纳纳米管尺尺寸，使使得纳米米孔隙的的药物载载体能避避开网状状内皮系系统 (RESS)细胞胞的吞噬噬及破坏坏。2. 红血球替替代物 聚合合物/血血红蛋白白纳米胶胶束（胶胶囊）：2.1 设计和和合成带带PEGG链段并并含有氨氨基、羧羧基或叁叁键等不不同活性性官能团团的乳酸酸类两嵌嵌段或三三嵌段共共聚物，并并在嵌段段共聚物物上键合合血红蛋蛋白，测测定血红红蛋白的的含量，进进行键合合物的组组装，确确保一个个胶束或或胶囊包包括多个个血红蛋蛋白，血血红蛋
10、白白处于有有效保护护之中，又又保持与与外界水水环境的的密切接接触。2.2考考察组装装体中血血红蛋白白的氧气气吸收和和释放功功能，考考察分子子参数和和组装条条件对携携氧功能能的影响响，优化化分子结结构和组组装工艺艺。2.3通通过体外外和动物物体内试试验，考考察聚合合物/血血红蛋白白胶束（胶胶囊）的的安全性性、血液液相容性性和在血血液环境境中的稳稳定性，确确定聚合合物/血血红蛋白白胶束（胶胶囊）的的安全窗窗口、有有效浓度度范围、循循环滞留留时间、体体内分布布、代谢谢路径等等，判断断体内使使用的可可能性。3. 规则纳米米多孔薄薄膜及其其生物功功能：3.1 依照传传统胶体体与界面面化学研研究方法法，研
11、究究纳米尺尺度水溶溶性无机机分子溶溶液的相相行为、溶溶液有序序聚集体体的形成成、性质质、结构构及聚集集体结构构的演变变；探索索这类新新型聚集集体形成成的驱动动力和热热力学稳稳定的本本质。3.2 具有磁磁性和对对细菌响响应的多多金属氧氧酸盐如如Mnn2Bi2W20和表面面活性剂剂相互作作用、相相行为及及在水/空气界界面上“规则纳纳米多孔孔薄膜”的构筑筑。3.3 “规则纳纳米多孔孔薄膜”的的生物兼兼容性和和生物降降解性研研究，确确定其细细菌群（如如大肠杆杆菌群）的的强力繁繁殖的机机理，制制备细菌菌群高灵灵敏度传传感器（探探测），获获得用于于不同的的细菌具具有分辨辨和分离离作用的的规则纳纳米结构构多
12、孔膜膜。4. 生物模板板法合成成新型纳纳米生物物医用材材料：1.1 纳米孔隙隙材料：在自然生生物物质质（如纤纤维素和和硅藻等等）内表表面以纳纳米级的的精度沉沉积金属属氧化物物薄膜（如如二氧化化硅、二二氧化钛钛等），以以此薄膜膜为平台台进一步步进行功功能纳米米微粒及及其他客客体物质质的组装装，通过过选择不不同的客客体物质质以引进进不同的的功能。在在生物物物质表面面沉积不不同化学学成分的的有机（如如聚合物物）超薄薄膜或修修饰以自自组织单单分子层层，有效效控制其其物理性性质。1.2 纳米孔隙隙药物传传输系统统：将生物物物质表面面精确沉沉积的客客体物质质薄膜或或自组织织分子单单层用于于吸附组组装生物物
13、大分子子（如蛋蛋白质、酶酶和核酸酸）或药药物分子子。自然然生物材材料的高高表面积积将导致致更多的的生物和和药物分分子被有有效吸附附，从而而得到一一种新型型生物活活性或药药物活性性材料。该该仿生生生物/药药物系统统作为生生物传感感器将具具有极高高的灵敏敏度，作作为给药药载体将将具有理理想的生生物兼容容性、稳稳定性和和安全性性。预期期用于高高灵敏度度的疾病病早期检检测和针针对不同同疾病的的药物传传输和可可控释放放，将具具体用于于细胞试试验和动动物试验验。二、预期期目标组织国内内科研机机构和“9985工工程”高高等学校校的科学学家强强强联合，通通过对项项目的实实施，实实现以下下总体目目标：完完善和发
14、发展构筑筑纳米胶胶束、胶胶囊、中中空管、多多孔薄膜膜，以及及生命/非生命命物质多多孔膜复复合体的的分子组组装、生生物模板板合成和和气/液液界面相相分离等等技术，创创造新的的起始材材料和组组装单元元，获得得组成、结结构和功功能各异异的新的的组装体体；认识识上述各各种组装装过程的的分子本本质，掌掌握组装装体结构构、形态态、尺寸寸和功能能调控的的关键技技术；获获得有临临床实用用价值的的纳米抗抗癌药物物新制剂剂、红血血球替代代物血红红蛋白胶胶囊以及及二维或或三维的的纳米器器件和系系统。在在取得一一批有显显示度和和有国际际影响力力的重要要基础研研究成果果的同时时，培养养一批能能够从事事化学、物物理、材材
15、料、生生物与纳纳米技术术交叉学学科领域域研究的的创新型型复合人人才，建建立面向向生物医医学应用用的纳米米材料、纳纳米器件件和系统统的研究究基地，形形成具有有国际影影响的研研究团队队，使该该领域的的研究在在国际上上有一席席之地。五年预期期目标1. 利用各各种不同同的分子子间弱相相互作用用及模板板技术，构构造生物物兼容、生生物降解解的多功功能化的的纳米孔孔隙材料料。通过过控制组组装的层层数和组组装条件件，对组组装的纳纳米孔隙隙材料的的结构、形形貌、渗渗透率、力力学强度度等重要要参数进进行精确确控制。通通过组装装单元的的选择，发发展对外外部条件件（如光光、电、磁磁、温度度等）敏敏感和响响应的智智能纳
16、米米孔隙材材料。优优化组装装的多功功能化纳纳米孔隙隙材料包包裹不同同类型药药物的方方法和途途径，获获得最佳佳包埋的的效率。对对组装材材料进行行生物界界面化修修饰，实实现包埋埋药物的的靶向运运输和可可控释放放，完成成纳米孔孔隙材料料的体外外细胞试试验，阐阐明药物物的释放放动力学学与释放放机理，建建立并发发展面向向生物医医学应用用的新型型纳米孔孔隙药物物载体。2. 设计并并合成出出带有能能与血红红蛋白反反应的官官能团的的乳酸类类嵌段共共聚物，通通过先键键合后组组装或先先组装后后键合等等途径，获获得血红红蛋白处处于内核核/外壳壳界面附附近的聚聚合物/血红蛋蛋白纳米米胶束或或血红蛋蛋白处于于内水相相的
17、聚合合物/血血红蛋白白纳米胶胶囊。考考察嵌段段共聚物物的分子子参数和和组装条条件对聚聚合物/血红蛋蛋白纳米米胶束或或胶囊的的氧气结结合和释释放功能能的影响响，优化化聚合物物结构和和组装工工艺条件件，获得得综合性性能优异异的聚合合物/血血红蛋白白纳米胶胶束或胶胶囊。建建立血液液评价技技术平台台，完成成聚合物物/血红红蛋白纳纳米胶束束或胶囊囊的体外外和动物物试验评评价，对对其在人人体内使使用的可可能性做做出判断断。3. 阐明纳米米尺度无无机分子子聚集体体形成的的驱动力力，发展展多层次次多尺度度“规则纳纳米多孔孔薄膜”的可控制备方法，揭示其形成机制及胶体化学行为，阐明两亲性高分子和表面活性剂在其中的
18、作用，确认此种制备方法的普适性，扩展可能使用的起始材料种类，探索其在细菌、病毒探测（菌群探测灵敏度）、繁殖和分离中的应用。 实现现在纳米米层级的的精度上上以不同同的客体体基质（无无机基质质和有机机、高分分子基质质）精确确地复制制自然物物质的结结构和形形貌，系系统建立立达成该该复制目目标的化化学及物物理方法法。完善善在自然然材料中中固化生生物大分分子和药药物分子子的方法法以制备备具生物物活性和和药物活活性的新新型材料料，构建建有效的的药物传传输系统统。初步步完成针针对不同同疾病和和创伤（如如皮肤癌癌变、外外伤等）的的药物释释放体系系的设计计和测试试。本项目研研究过程程中，将将在国内内外权威威或重
19、要要刊物上上发表论论文2220篇左右，申申请专利利40项项左右。培培养一批批从事纳纳米生物物材料材材料研究究的人才才，包括括60名左右博士士后、博博士和硕硕士。三、研究究方案4.1学学术思想想：通过模拟拟生物体体中生物物分子的的结构与与功能，利利用合成成手段和和组装技技术制备备一系列列纳米生生物材料料，研究究它们在在生物体体中的兼兼容性，作作为药物物支架如如何担载载和释放放药物及及在体外外的稳定定性，确确定其作作用机理理和影响响因素；探索组组装的生生物材料料在生物物体中的的状态与与排除功功能，建建立合成成体系与与生物体体之间的的联系、作作用机制制和代谢谢过程。4.2技技术途径径：本研究的的技术
20、途途径为：通过分分析总结结纳米生生物材料料的合成成、组装装及在生生物医学学领域的的应用的的关键共共性技术术问题，提提炼其中中涵盖的的关键科科学问题题；对科科学问题题分解开开展研究究，建立立高性能能纳米生生物材料料的设计计制备理理论基础础和关键键技术研研究平台台。4.3项项目的创创新点：基于自主主设计和和合成的的起始材材料，利利用已知知的和自自己创建建的纳米米组装方方法，实实现从有有机分子子到无机机分子，从从小分子子到高分分子，从从无生命命体到有有生命体体的组装装，组装装体具有有从零维维到三维维的结构构，具有有所需要要的生物物医用功功能，这这是本项项目的基基本创新新点。各各课题的的创新点点概括如
21、如下：1) 利用自组组装和层层层组装装技术，选选用不同同的组装装单元与与模板，制制备新型型的智能能化纳米米孔隙支支架材料料。特别别是利用用生物分分子间的的特殊相相互作用用和自组组装功能能，通过过组装条条件的变变化，获获得不同同结构和和功能的的纳米孔孔隙结构构，实现现纳米孔孔隙材料料在药物物的包埋埋、运输输与释放放等生物物医学领领域的应应用。2) 将血红蛋蛋白共价价键合在在两亲性性可生物物降解高高分子上上，进而而组装成成模拟红红血球的的血红蛋蛋白/聚聚合物胶胶束或胶胶囊，血血红蛋白白得到有有效保护护，类似似红血球球的微环环境保证证了氧气气交换的的高效率率。使用用cliick反反应等温温和高效效的
22、偶联联方式，有有效避免免了蛋白白质分子子在高温温、有机机溶剂等等苛刻条条件下的的失活，保保证了反反应的专专一性。与与现有“红红血球修修饰法”相相比，化化学键合合的血红红蛋白稳稳定性好好，不发发生单个个血红蛋蛋白分子子的渗漏漏，从而而减轻了了肾脏、肝肝脏负担担，避免免了血压压增高。与与脂质体体胶囊相相比，聚聚合物胶胶束或胶胶囊的力力学强度度高，稳稳定性好好，在血血液循环环的条件件下，破破损少，寿寿命长。3) 提出新理理论解释释纳米尺尺度无机机分子的的自聚集集现象；发现新新颖复合合有序聚聚集体的的形成规规律；揭揭示在水水/空气气界面通通过相分分离形成成“规则纳纳米多孔孔薄膜”的普适适性，探探寻该薄
23、膜在细细菌探测测、培育育和分离离中的应应用。4) 以纳米层层级的精精度以客客体基质质（无机机的和有有机的）精精确修饰饰和复制制自然物物质材料料，最大大限度的的把自然然材料的的优异性性能（如如其多孔孔隙结构构和高内内表面积积）引入入到人造造材料中中；进而而以自然然生物物物质为支支架和平平台进行行生物分分子和药药物分子子的组装装和搭载载，建立立新型高高效低毒毒的药物物搭载、传传输和释释放系统统。4.4本本项目的的特色1) 根据国际际纳米科科技发展展的趋势势，面向向国家发发展纳米米生物技技术的重重大战略略需求，从从纳米材材料和纳纳米孔隙隙的基本本科学问问题出发发，在研研究团队队多年合合作的基基础上，
24、在在纳米生生物材料料研究领领域中形形成由我我国带头头、源头头创新的的研究方方向，在在国际面面向纳米米材料和和纳米孔孔隙的生生物医学学应用研研究领域域占有一一席之地地，实现现纳米材材料和纳纳米孔隙隙在构建建智能材材料体系系、高灵灵敏度生生物检测测等领域域的应用用。2) 研究内容容覆盖了了物理、生生物、化化学、材材料、纳纳米技术术等学科科，体现现了多学学科交叉叉融合、理理论与实实验研究究紧密结结合的特特色。3) 研究团队队包括了了项目所所需学科科领域的的国内科科研究机机构和“9985工工程”高高等院校校四家优优势单位位：学科科包括化化学（国国家纳米米中心和和山东大大学），生生物医学学（山东东大学医
25、医学院），高高分子（浙浙江大学学和中国国科学院院长春应应用化学学研究所所），研研究队伍伍以年轻轻骨干为为主，体体现优势势互补和和强强联联合，研研究起点点高。4.5取取得重大大突破的的可行性性分析：本项目基基于国内内优势科科研机构构和高等等学校长长期合作作的研究究团队在在此领域域已有的的研究基基础，如如已经合合成了生生物兼容容的纳米米尺度的的无机分分子，并并对其基基本的物物理化学学性质进进行了测测定。利利用相转转移技术术在水/空气界界面上制制备尺度度可控、重重现性好好和力学学强度高高的规则则多孔膜膜的方法法，在国国际学术术期刊发发表了一一些高水水平的阶阶段性研研究结果果，这些些都为项项目的实实施
26、提供供了基础础。另外外由于各各承担单单位之间间优势互互补与强强强联合合，从多多种角度度和多个个层次上上开展联联合攻关关，因而而在这一一领域具具有取得得创新性性突破的的可行性性，具体体如下：1) 研究目标标明确，研究内容具体可行: 本项目紧紧抓住纳米科学和技术的基本和核心的问题，即起始材料、组装技术、组装体结构和功能，突出了生物医用的目标，研究内容经过多个学科研究人员的充分讨论形成，不仅结合了项目组成员前期的研究积累，也包含项目组成员的原创性研究思想。2) 坚实的研研究基础础：项目组组包括了了国内最最早开展展纳米组组装、纳纳米材料料及其生生物医学学应用的的几个单单位，在在材料设设计与合合成、组组
27、装过程程及调控控、组装装体结构构功能表表征等方方面具有有较深厚厚的积累累，取得得了一批批重要的的前期成成果，已已经在国国内外产产生了较较大的影影响。3) 实验设施施齐全的的实验平平台：项项目组依依托于国国家纳米米科学中中心。主主要承担担单位山山东大学学胶体与与界面化化学教育育部重点点实验室室、浙江江大学国国家理/工科基基础研究究和教学学人才培培养基地地、长春春应用化化学所高高分子物物理与化化学国家家重点实实验室和和国家电电化学与与光谱研研究与分分析中心心，拥有有本项目目研究所所需要的的实验室室和各种种大型设设施，如如：透射射电镜、原原子力显显微镜、单单分子荧荧光显微微镜、红红外光谱谱、拉曼曼光
28、谱、核核磁共振振、共聚聚焦荧光光显微镜镜、生物物质谱、XX射线衍衍射仪、圆圆二色光光谱仪，以以及细胞胞生物学学和小动动物活体体成像设设备等。4) 高水平的的研究队队伍和长长期的合合作基础础：本项项目拥有有一支包包括中科科院院士士、国家家杰出青青年基金金获得者者、中科科院百人人计划等等来自不不同学科科，特别别是来自自优势的的科研究究机构和和高等学学校的学学术带头头人组成成的研究究团队；团队成成员之间间具有长长期合作作经历，已已经开展展了与本本项目相相关的合合作研究究，取得得了一些些创新成成果，可可确保项项目顺利利实施。4.6课课题设置置课题1 纳米孔孔隙的药药物支架架承担单位位：国家家纳米科科学
29、中心心负责人：李峻柏柏 研究究员主要学术术骨干：王琛 研究员员，郑利利强 教教授，张张晖副研研究员。经费比例例：322% 研究目标标：以自自组装和和层层组组装技术术为基础础，选用用不同的的组装单单元与模模板，制制备新型型的智能能化纳米米孔隙支支架材料料，用于于药物的的包埋、运运输与释释放，为为疾病的的治疗提提供一种种新型材材料。主要研究究内容：利用各各种不同同的分子子间弱相相互作用用如静电电、氢键键、配位位键、疏疏水作用用、范德德华力等等，以纳纳米到微微米尺寸寸范围的的粒子或或多孔膜膜作为模模板，制制备不同同尺寸范范围可生生物降解解的纳米米孔隙材材料。通通过控制制组装的的层数和和改变组组装条件
30、件，如ppH、温温度、离离子强度度等对其其结构、形形貌、渗渗透率、力力学强度度等重要要参数进进行精确确控制。利利用自沉沉积技术术和环境境调控开开关特性性将药物物选择、高高效的包包埋到胶胶囊中，研研究其包包埋的效效率和机机理。通通过组装装单元的的选择，发发展对外外部条件件（如光光、电、磁磁、温度度等）敏敏感和响响应的智智能胶囊囊。对胶胶囊的生生物界面面化修饰饰和某些些活性蛋蛋白的包包裹，研研究胶囊囊的靶向向和可控控释放，阐阐明药物物的释放放动力学学与释放放机理。课题2. 红血血球替代代物 聚合合物/血血红蛋白白胶束（胶胶囊）承担单位位：中国国科学院院长春应应用化学学研究所所负责人：景遐斌斌 研究
31、究员主要学术术骨干：汪尔康康 院士士；黄宇宇彬 研研究员经费比例例：200 %研究目标标：以血血红蛋白白为活性性基元，以以双亲性性乳酸类类聚合物物为载体体材料，构构筑模拟拟红血球球的聚合合物/红红蛋白纳纳米胶束束或胶囊囊，作为为红血球球的替代代物，用用于人工工血液，最最终达到到临床使使用的水水平。主要研究究内容：设计和和合成带带PEGG链段并并含有氨氨基、羧羧基或叁叁键等不不同活性性官能团团的乳酸酸类两嵌嵌段或三三嵌段共共聚物，并并在嵌段段共聚物物上上键键合血红红蛋白，测测定血红红蛋白的的含量，进进行键合合物的组组装，确确保一个个胶束或或胶囊包包括多个个血红蛋蛋白，血血红蛋白白处于有有效保护护
32、之中，又又保持与与外界水水环境的的密切接接触。考考察组装装体中血血红蛋白白的氧气气吸收和和释放功功能，考考察分子子参数和和组装条条件对携携氧功能能的影响响，优化化分子结结构和组组装工艺艺。通过过体外和和动物体体内试验验，考察察聚合物物/血红红蛋白胶胶束或胶胶囊的安安全性、血血液相容容性和在在血液环环境中的的稳定性性，确定定聚合物物/血红红蛋白胶胶束或胶胶囊的安安全窗口口、有效效浓度范范围、循循环滞留留时间、体体内分布布、代谢谢路径等等，判断断体内使使用的可可能性。课题3 规则纳纳米多孔孔薄膜及及其生物物功能承担单位位：山东东大学负责人：郝京诚诚 教授授主要学术术骨干：薛群基基 研究究员，赵赵显
33、 教教授，孙孙德军教教授，王王凯 主主任医师经费比例例：266%研究目标标：制备备基于纳纳米尺寸寸的高水水溶性无无机分子子/两亲亲分子生生物兼容容性的复复合多孔孔材料，探探寻规则则纳米多多孔薄膜膜对大肠肠杆菌群群和其它它病菌群群有特殊殊的相互互作用机机理。主要研究究内容：研究纳纳米尺度度高水溶溶性无机机分子溶溶液的相相行为、聚聚集体的的形成、性性质、结结构及聚聚集体结结构的演演变，探探索这类类新型聚聚集体形形成的驱驱动力和和热力学学稳定的的本质；研究具具有磁性性和生物物相容性性的多金金属氧酸酸盐如EuWW10或者具具有光学学性质的的多金属属氧酸盐盐如MMn2Bi2W20与疏水水高分子子和表面面
34、活性剂剂的相互互作用、相相行为、相相转移及及在气/水界面面构建规规则纳米米多孔薄薄膜；探寻规规则纳米米多孔薄薄膜对大大肠杆菌菌群和其其它病菌菌群有特特殊的相相互作用用机理，具具体而言言：1）规规则纳米米结构多多孔膜对对受污染染的水细细菌群（大大肠杆菌菌和其它它细菌群群）的吸吸附(富富集)；2) 细菌群群繁殖能能力观察察；3）制制作细菌菌探测的的高灵敏敏度传感感器；44) 实实现对不不同的细细菌群的的分辨和和分离。课题4 生物模模板设计计合成新新型纳米米材料承担单位位：浙江江大学负责人：黄建国国 教授授主要学术术骨干：黄飞鹤鹤 教授授, 苑苑世领 教授，蒋蒋宏亮 副教授授，姚加加 副教教授经费比
35、例例：222% 研究目标标：建立立以自然然生物物物质为模模板和支支架构建建的纳米米孔隙结结构体系系，发展展自然材材料中固固化生物物大分子子和药物物分子的的方法，构构建基于于生物模模板的药药物搭载载和传输输系统。主要研究究内容：实现在在纳米尺尺度上以以不同的的客体基基质（无无机、有有机和高高分子基基质）精精确地复复制自然然物质的的结构和和形貌，系系统完成成复制的的化学及及物理方方法；并并以自然然物质为为平台对对生物大大分子和和药物分分子进行行组装，以以自然材材料做为为载药支支架构建建新型药药物传输输系统。通通过组装装在自然然物质模模板/支支架上的的特定分分子和病病灶组织织间的选选择性作作用实现现
36、药物的的定向输输送，由由控制离离子强度度、酸碱碱度和温温度等达达成药物物成分的的可控释释放，系系统研究究其机理理并初步步完成细细胞和动动物试验验。4.7课课题间的的关系本项目集集中了国国内在纳纳米生物物材料研研究领域域的主要要优势单单位，组组成了跨跨学科的的研究队队伍，包包括国家家纳米科科学中心心、中国国科学院院长春应应用化学学研究所所、浙江江大学和和山东大大学。这这些单位位和实验验室的研研究基础础和条件件各具特特色，形形成了完完整的研研究队伍伍，其研研究领域域涵盖本本项目涉涉及的多多个学科科，互补补优势强强，具有有承担和和完成国国家重大大研究项项目如9973、8863等等的丰富富经验，能能够
37、保证证本项目目的顺利利实施。本项目的的4个课课题之间间的关系系如图所所示，44个课题题首先瞄瞄准科学学问题11和2开开展研究究工作。即即（1）通过模拟生物膜（生物相容的磷脂/蛋白质复合双层囊泡）研究和揭示细胞膜和其它生物膜的精细结构、生物功能及其相互关系；（2）分子组装，纳米模板合成和气/液界面相分离等组装单元的结构特征、组装过程、驱动力、影响因素和调控技术。这两个关键科学问题的解决为后面两个关键科学问题提供了解决的保障。即（3）处于这些组装体中的生物活性物质的状态和功能评价，它们与组装体之间的相互作用和影响，寻求保持其生物活性的措施；（4）这些具有生物功能的组装体进入人体后的有益效果、作用机
38、制、代谢过程和可能危害。课题之间间的关联联性四、年度度计划年度研究内容容预期目标标第一年1 利用自组组装和层层层组装装技术，以以胶体粒粒子或多多孔滤膜膜为模板板，制备备中空结结构的仿仿生微胶胶囊和中中空纳米米管，进进一步利利用不同同的磷脂脂对组装装材料进进行表面面修饰，实实现仿生生材料的的生物界界面化。2 设计和合合成一系系列不同同序列、不不同结构构特点的的多肽分分子如阳阳离子、阴阴离子、表表面活性性剂型或或者芳香香型结构构。3 含有可反反应官能能团的乳乳酸共聚聚物的合合成和表表征。4 进行嵌段段聚合物物自组装装，并在在组装体体上键合合血红蛋蛋白。5 建立载体体聚合物物、键合合物和聚聚合物/血
39、红蛋蛋白组装装体的表表征方法法，进行行样品的的分析和和表征。6 建立胶束束溶液氧氧气交换换能力实实验方法法。7 通过对自自然纤维维素物质质（滤纸纸、棉花花等）进进行烷基基链分子子表面修修饰以制制备超疏疏水材料料和自清清洁材料料，并测测试其结结构性质质和功能能。8 对自然纤纤维素物物质结构构表面组组装含氨氨基、巯巯基等的的分子，设设计和制制备可探探测和选选择性吸吸附重金金属离子子（如铜铜、汞、镍镍等）的的纳米材材料，并并测试其其分离性性能。9 依照传统统胶体与与界面化化学研究究方法，研研究纳米米尺度水水溶性无无机分子子溶液的的相行为为、溶液液中有序序聚集体体的形成成、性质质、结构构及聚集集体结构
40、构的演变变；探索索这类新新型聚集集体形成成的驱动动力和热热力学稳稳定的本本质。10 深入研究究具有CC60笼笼球状和和轮式框框架结构构的多MMo含氧氧酸盐聚聚合物在在水中的的相行为为；在保保证样品品溶液极极为纯净净的基础础上(DDustt-frree)，利用用动态激激光光散散射技术术 (DDLS) 和静静态激光光光散射射 (SSLS), 测测定自聚聚集体的的特性参参数如自自聚集体体的分子子量( )、聚聚集数（NN）、旋旋转半径径 、动动力学半半径 和和第二维维利系数数等，并并结合其其它现代代技术手手段如FFF-TTEM确确定具有有C600球状结结构和轮轮式结构构的多MMo含氧氧酸盐聚聚合物在在
41、水相中中聚集体体结构，并并跟踪聚聚集体演演变和演演变过程程。利用用Zetta电位位仪测定定纳米尺尺度无机机离子溶溶液的电电化学性性质，确确定单个个无机离离子和聚聚集体的的表面净净表面电电荷 ( )。1 建立生物物兼容性性纳米胶胶囊、纳纳米管的的制备技技术，掌掌握对上上述纳米米材料的的尺寸、形形态、组组成、壁壁厚、均均一性等等性质进进行精确确的操控控技术。获获得510种种生物兼兼容的、渗渗透性可可控、稳稳定性良良好的聚聚电解质质微胶囊囊以及纳纳米管2 合成得到到一系列列不同序序列、不不同结构构特点的的多肽分分子如阳阳离子、阴阴离子、表表面活性性剂型或或者芳香香型结构构。3 获得1种种含有可可反应
42、官官能团并并适合“先组装装后键合合”的三嵌段段共聚物物。4 完成上述述嵌段共共聚物的的“先组装装后键合合”，预期期胶束直直径500-1220 nnm，血血红蛋白白含量220-440%。5 完成上述述嵌段共共聚物嵌嵌段长度度的测定定，纯聚聚合物胶胶束形态态和直径径的测定定，聚合合物/血血红蛋白白胶束形形态和直直径的测测定， 胶束中中血红蛋蛋白含量量的测定定。6 搭建“氧氧气交换换能力”实验装装置，达达到对氧氧分压的的精确控控制和对对血红素素氧化状状态的实实时检测测或快速速检测。7 制备得到到具有超超疏水性性能（接接触角大大于1660）的纤纤维素体体相材料料。8 实现对重重金属离离子在极极稀水溶溶
43、液中的的检测和和分离（约约 100 pppm 水水溶液分分离效率率大于 50%）。9 合成得到到下面两两类框架架结构的的多Moo含氧酸酸盐纯净净产品，研研究基本本性质如如UV-viss、溶液液电导测测定和临临界聚集集浓度(criiticcal agggreggatiion conncenntraatioon, CACC)。1) 具具有C60笼状状框架结结构的两两种多MMo含氧氧酸盐：(a) (b)，,2) 具具有轮状状框架结结构的两两种多MMo含氧氧酸盐：(a); (bb)申报专利利3项；发发表阶段段性研究究论文223篇，其中中IF3的113篇。第二年1 选择具有有特殊生生物功能能组装单单元，
44、组组装不同同有序结结构和特特定功能能的仿细细胞结构构，如中中空囊泡泡和微胶胶囊、纳纳米管。运运用各种种显微镜镜和光谱谱技术对对上述组组装结构构进行表表征。2 研究不同同种类多多肽分子子的分子子自组装装行为，构构造多肽肽有序纳纳米结构构，开展展物理化化学性质质的表征征以及制制备条件件的优化化3 合成含有有可反应应官能团团的乳酸酸共聚物物的合成成和表征征。4 上述聚合合物与血血红蛋白白的键合合反应。5 聚合物/血红蛋蛋白键合合物的自自组装。6 上述聚合合物/血血红蛋白白组装体体的结构构表征和和性能检检测。7 “人造血血液”基本配配方研究究8 “人造血血液”实验室室评价方方法的建建立。9 设计和制制
45、备基于于自然生生物物质质的人工工高分子子材料，如如 PPPy和PPANII等，由由之构筑筑气体传传感器；完成多多孔聚合合物材料料的制备备和结构构表征。10 对自然纤纤维素物物质和其其他自然然材料进进行表面面生物大大分子和和药物分分子修饰饰。在滤滤纸或棉棉花纤维维表面固固化蛋白白质、单单链 DDNA 分子和和药物分分子，详详细表征征该分子子层结构构，研究究其分子子识别性性质。测测试该材材料作为为生物传传感器的的性能。 11 系统考察察国内外外有关研研究进展展，调整整研究计计划。12 具有磁性性和对细细菌响应应的多金金属氧酸酸盐如Mn22Bi22W200和表表面活性性剂相互互作用、相相行为及及在水
46、/空气界界面上构构筑有序序复合多多孔薄膜膜的相关关性质研研究，探探索规则则纳米多多孔薄膜膜的微分分相构筑筑技术。1 获得表面面具有特特殊生物物功能的的纳米材材料，例例如将活活性分子子马达，活活性蛋白白组装到到纳米材材料表面面，得到到具有生生物活性性的纳米米材料。2 获得尺寸寸形态可可控的肽肽基纳米米材料，通通过对生生物分子子自组装装行为的的研究，在在某种程程度上达达到对自自组装生生物材料料形态的的可预见见性。3 获得1-2种含含有可反反应官能能团并适适合“先键合合后组装装”的三嵌段段共聚物物。4 完成上述述聚合物物与血红红蛋白的的键合，预预期血红红蛋白含含量300-500%。5 完成上述述键合
47、物物的自组组装，预预期获得得纳米胶胶束，直直径1000-2200 nm， 血红蛋蛋白处于于胶束中中间层。6 调整聚合合物分子子参数和和组装条条件，争争取获得得“囊泡型型”组装体体，直径径1-22 mm。7 弄清聚合合物/血血红蛋白白胶束（胶胶囊）含含量对ppH、粘粘度、渗渗透压等等的影响响，确定定“人造血血液”的基本本配方。8 建立和完完善与“人造血血液”相关的的实验室室表征和和测试方方法，如如氧气亲亲和度，氧氧气结合合性能，一一氧化碳碳还原性性能，在在血液中中的寿命命等。9 建立制备备生物模模板多孔孔高分子子纳米材材料的方方法。10 建立在自自然物质质框架内内固化生生物大分分子和药药物分子子
48、的方法法；解决决固化后后保持其其生物和和药物活活性的问问题。11 柠檬状大大分子簇簇Moo3688 与与单长链链阳离子子表面活活性剂复复配体系系；MMn2BBi2WW20与疏水水阳离子子表面活活性剂混混合体系系相行为为，空气气/水界界面上构构筑蜂窝窝状膜，形形貌表征征和磁性性质研究究；申报专利利6项，发发表阶段段性研究究论文335篇，其中中IF3的220篇。第三年1 将上述制制备的多多孔性纳纳米生物物材料作作为药物物载体，利利用不同同的物理理化学方方法以及及环境调调控开关关特性包包埋不同同药物，研研究其包包埋效率率和机理理。2 氨基酸/乳酸/聚乙二二醇嵌段段共聚物物的合成成和表征征。3 上述嵌段段共聚物物的自组组装及组组装条件件优化。4 上述嵌段段共聚物物与血红红蛋白的的混合组组装。5 纯血红蛋蛋白与