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1、 侵袭性真菌感染的诊治侵袭性真菌感染的诊治 中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学 北京协和医院北京协和医院 王爱霞王爱霞 近年来院内外感染中真菌感染有逐渐增加的趋势，由于早期诊断比较困难，而晚期又缺乏强有力的抗真菌药物，常造成很高死亡率。院内真菌感染的败血症发病率比院外明显增高，死亡率也以院内真菌败血症为高。从我院四个不同年代败血症培养的结果来看94-95年真菌败血症的发生率高达8.1%。2000年真菌败血症的发生率达6.7%。另外从我院20年149例真菌感染的分析来看真菌感染逐年上升。北京协和医院四次院内感染败血症的比较北京协和医院四次院内感染败血症的比较 82/4
2、-83/3 82/4-83/3 88/7-89/6 88/7-89/6 G(+)HAI17.0%(8/47)24%(12/50)29.7%(22/74)34.3%(36/105)G(-)HAI59.6%(28/47)56%(28/50)36.5%(27/74)41.9%(44/105)复数菌23.4%(11/47)20%(10/50)25.7%(19/74)17.1%(18/105)真菌008.1%(6/74)6.7%(7/105)败血症发病率-HAI 67.1%(47/70)67.6%(50/74)74.8%(74/99)92.9%(105/113)CAI 32.9%(23/70)32.4%
3、(24/74)25.2%(25/99)7.1%(8/113)死亡率-HAI 51.1%(24/47)30.0%(15/50)44.6%(33/74)32.4%(34/105)*CAI 13.0%(3/23)20.8%(5/24)20.0%(5/25)0注：*34例中27例死亡，7例已处于中末期自动出院HAI院内获得性感染CAI院外获得性感染 70-7970-79 80-8980-89 90-9990-99 00-0100-01感感染染细细菌菌的的百百分分数数 90 80 70 60 50 40 30 20 10G(+)G(+)球菌球菌(单数菌单数菌)G(+)G(+)球菌球菌(复数菌复数菌)G(
4、-)G(-)杆菌杆菌(单数菌单数菌)G(-)G(-)杆菌杆菌(复数菌复数菌)真菌真菌83.3%70%55.3%49%77.7%49.1%22.2%30%40%43.2%48.5%43.4%38.2%16.7%0%0%6.4%7.6%Epidemiology of Epidemiology of sepsissepsis in the US in the USMartin et al.NEJM(2003)348;1546-1554Martin et al.NEJM(2003)348;1546-1554Martin et al.NEJM(2003)348;1546-15540 0225,00022
5、5,000150,000150,00075,00075,00025,00025,000 5,000 5,0001,0001,00015,00015,0007979818183838585898987879191939395959797999920012001 N No o.o of f C Ca as se es s o of f s se ep ps si is s *Numbers of Cases of sepsis in the United States,According Numbers of Cases of sepsis in the United States,Accordi
6、ng to the Causative Organism,1979-2000 to the Causative Organism,1979-2000 +*+革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌真真真真 菌菌菌菌 真菌感染增加的原因：真菌感染增加的原因：1、广谱抗生素广泛应用，或多个抗生素联合应用2、肿瘤和白血病等经多种化疗药物的联合应用，使白血球下降3、激素的使用，剂量大时间长4、脏器移植-骨髓、肾、肝、心肺等，用免疫抑制药5、基础病-糖尿病、肝硬化6、AIDS近年来发病率增加7、真菌检测技术提高 真菌感染的检测方法真菌感染的检测方
7、法:1 分泌物的直接涂片找菌丝分泌物的直接涂片找菌丝2 血或分泌物或病变组织培养血或分泌物或病变组织培养3 检测血或脑脊液的抗原和抗体如隐球菌检测血或脑脊液的抗原和抗体如隐球菌4 检测血的检测血的G试验和试验和GM试验试验5 取活检作病理切片取活检作病理切片6 取血或分泌物做取血或分泌物做PCR查特异的查特异的DNA7 X线片和线片和CT有时能发现一些特异的病变有时能发现一些特异的病变 真菌感染的诊断真菌感染的诊断:要根据病史、体检、要根据病史、体检、X 线片和线片和CT片、片、分泌物涂片找菌丝和培养找真菌病原菌、活检送病理分泌物涂片找菌丝和培养找真菌病原菌、活检送病理1、病史、病史:除了有感
8、染的症状外还有基础病除了有感染的症状外还有基础病,如白血病化如白血病化疗后粒缺疗后粒缺,糖尿病糖尿病,肝硬化肝硬化,用激素史用激素史,过去有真菌感染史过去有真菌感染史,艾滋病艾滋病,较长时间用广谱抗生素较长时间用广谱抗生素,静脉导管放置时间过长静脉导管放置时间过长等等.2、体检、体检:口腔黏膜有白膜口腔黏膜有白膜,皮下有脓肿皮下有脓肿,肝脾肿大肝脾肿大,两肺两肺有湿罗音有湿罗音,有时心脏出现杂音有时心脏出现杂音.3、X 线片和线片和CT片片:胸片有毛玻璃样改变胸片有毛玻璃样改变,或出现结节或出现结节,空洞新月征空洞新月征,Halo sign.肺部有渗出性病变和胸水肺部有渗出性病变和胸水.4、真
9、菌的检测、真菌的检测:涂片发现菌丝涂片发现菌丝,曲霉菌丝呈锐角曲霉菌丝呈锐角,毛霉菌丝呈直角毛霉菌丝呈直角,青青霉菌丝有隔霉菌丝有隔,肺孢子菌可见滋养体或包囊等肺孢子菌可见滋养体或包囊等 培养培养:血血、分泌物、胸水或穿刺取活检和痰、分泌物、胸水或穿刺取活检和痰,痰容易痰容易被污染被污染,判断要慎重判断要慎重.因为痰培养阳性阳性不能区别是真因为痰培养阳性阳性不能区别是真菌污染、定植和感染菌污染、定植和感染 G G试验和试验和 GM GM试验试验:前者为非特异前者为非特异,后者对曲霉诊断有后者对曲霉诊断有帮助帮助.PCR PCR法法:是通过核酸杂交和扩增手段识别真菌特异的是通过核酸杂交和扩增手段
10、识别真菌特异的DNA,PCRDNA,PCR虽然有较高的敏感性和特异性虽然有较高的敏感性和特异性,但容易被污染但容易被污染,且且缺乏标准化缺乏标准化,其临床价值尚有待进一步研究其临床价值尚有待进一步研究.5 5、病理活检病理活检:可在组织内发现真菌菌丝或包囊可在组织内发现真菌菌丝或包囊,特别是曲特别是曲霉可见曲霉侵犯肺小血管霉可见曲霉侵犯肺小血管,形成出血性肺梗死形成出血性肺梗死 侵袭性真菌感染的诊断标准：侵袭性真菌感染的诊断标准：宿主因素宿主因素 临床特征临床特征 微生物学微生物学 组织病理学组织病理学确诊确诊 +*+#+临床诊断临床诊断 +-拟诊拟诊 +-注：注：*原发性感染可以无宿主因素。
11、原发性感染可以无宿主因素。#肺组织、胸水、血液肺组织、胸水、血液真菌培养阳性（肺孢子菌除外）真菌培养阳性（肺孢子菌除外）真菌感染特别是侵袭性真菌感染真菌感染特别是侵袭性真菌感染 死亡率很高死亡率很高,因此对一些高危病人包括免因此对一些高危病人包括免疫缺陷者常进行预防性用药疫缺陷者常进行预防性用药.1、一般预防、一般预防 主要是从保护环境主要是从保护环境,对对HSCT患者病房内不宜养殖花草患者病房内不宜养殖花草,因为因为带土的植物带土的植物,易有霉菌易有霉菌,可通过呼吸道使病人感染可通过呼吸道使病人感染,如附近有建筑工地如附近有建筑工地,开开窗时要带口罩窗时要带口罩,保持室内一定的湿度保持室内一
12、定的湿度.2、预防用药、预防用药:艾滋病患者如艾滋病患者如CD4200/ul后后3个月个月,CD42h 两性霉素两性霉素B胆固醇复合体胆固醇复合体如如Amphotec(ABCC)3-4mg/kg/d,IV 1mg/kg/h 两性霉素两性霉素B脂质体脂质体如如AmBisome(L-AmB)35mg/kg/d IV 1-2h 2、吡咯类、吡咯类 咪唑类咪唑类酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 三唑类三唑类-氟康唑氟康唑 200400mg IV qd 伊曲康唑伊曲康唑 200mg IV bid X2d,随后随后200 IV qd,病病 情好转改为口服液情好转改为口服液200
13、mg 2/d,疗程按病情而定。疗程按病情而定。伏立康唑伏立康唑 6mg/kg IV q12h,维持量维持量3mg/kg IV q12h,病情好转后改为口服病情好转后改为口服200mg q12h。posaconazole-只有口服液和片剂只有口服液和片剂 ravuconazole尚在临床试验阶段。尚在临床试验阶段。3、棘白菌素类、棘白菌素类 Caspofungin70mg IV qd(第一天第一天)，随后，随后50mg IV qd Micafungin 100-150mg IV q12h(对白念可用对白念可用50 mg IV qd Anidulafungin 200mg IV(第一次第一次)，随
14、后，随后100mg IVqd 以下按各系统真菌感染病例逐一举例：以下按各系统真菌感染病例逐一举例：1 1、感染性心内膜炎、感染性心内膜炎-热带假丝念珠菌热带假丝念珠菌2 2、败血症、败血症-马纳菲青霉菌马纳菲青霉菌3 3、肺部感染、肺部感染-卡氏肺孢子虫肺炎卡氏肺孢子虫肺炎病例一：病例一：感染性心内膜炎感染性心内膜炎（热带假丝念珠菌）张，男性，46岁，山西人，业务员，病例号C668327，于2000年2月26日住入北京协和医院。主诉：主诉：主诉：主诉：发热5个月 现现现现病病病病史史史史：患者于99-8-28驾车时出现车祸，当时意识丧失，胸腹部皮肤挤压伤，呈现青紫色，在当地医院诊断胸骨、肋骨骨
15、折，髋关节中心性脱位，颅底骨折，经抢救气管切开用呼吸机辅助，并行胸骨钢丝内固定，及右髋关节牵行。用过头孢曲松（菌必治）10多天，患者神志清可吸出大量白色粘痰拔除气管插管。99-9-24开始感腹痛无腹泻，伴发热T39，体温持续升高，无咳嗽，出现巩膜黄疸，尿色深如茶，胸片双下肺点状和斑片状阴影。因腹痛黄疸临床考虑胆囊炎，用头孢哌酮（先锋必素）5天，体温更高，疑药物热。之后每隔3-4天发热一次,间歇期逐渐缩短,痰培养有绿脓杆菌、葡萄球菌和酵母菌。先后用过左旋氧氟沙星、头孢曲松（来立信、菌必治）、万古和亚胺培南（泰能）等，效果不明显。另外由于骨折固定较长期的卧床不活动。2000-2-4，出现排尿疼痛，
16、并向后背放射，伴寒战高热，改用特治星加丁胺卡那，同时患者开始有反复胸痛、咳嗽，痰带血丝，又改用哌拉西林加琥珀酸氢考，亚胺培南及马斯平共7天，静脉滴注抗生素未用保留导管。2000-2-15，血培养为酵母菌。因治疗效果不好于2000-2-25转来我院住院。发病以来纳差，5个月消瘦25Kg。过去史：过去史：过去史：过去史：无肝炎史，无性病史，吸烟20支/日30年，嗜酒3两/日10年，已婚有二女，妻子有肺结核，母亲因乳癌病故，父健在。体检：体检：体检：体检：体胖，发痛正常，皮肤无黄疸，无出血点或淤斑，无肝掌及蜘蛛痣，浅表淋巴结不大，心脏在主动脉第二区可闻及-级吹风样收缩期杂音，心率96/分，双下肺呼吸
17、音低，有散在湿罗音，腹软肝未及，脾在肋下3cm。实实实实验验验验室室室室检检检检查查查查：血常规：Hb:11.9,WBC 12.3109,N 75.6%,PLT 11.3万;ESR 56-106mmH2O。生 化：ALT:65,A/G 3.2,TBIL 1.3mg%,DBIL 0.8mg%,ALP 353,BUN 11mg%,Cr 0.7mg%,GLU 132mg%胸部X光：两肺有多个斑片阴影和蜂窝状病变。腹部B超：脾大，右肾囊肿。痰培养：多次为热带假丝念珠菌。住院后因心脏有杂音乃急作超声心动图：发现三尖瓣上有多个大的赘生物，肺动脉高压，诊断明确为IE，病原菌可能为热带假丝念珠菌。2000-2
18、-28开始用两性霉素B和氟康唑联合治疗。血培养：血培养：血培养：血培养：2000-2-29报告，有热带假丝念珠菌。肺部的病变是由赘生物脱落在肺动脉内形成肺栓塞，然后发生继发感染，肺组织呈蜂窝状样病变。热带假丝念珠菌的菌血症的来源，是否由导管引起但患者未用静脉导管，因此可能是由于长期较大量的应用广谱抗生素造成肠道G+、G-和厌氧菌的杀灭，真菌繁殖导致真菌菌血症，在血流缓慢流过三尖瓣时，真菌停留在瓣膜上造成的可能性最大。住院后用两性霉素B和氟康唑联合治疗患者，仍有痰中带血丝和氧分压低的发作，考虑仍有肺动脉栓塞发生，如不去除赘生物随时会发生大肺动脉栓塞而死亡。乃请心外科会诊争取手术。2000-3-2
19、8在全麻下开胸手术。术中见三尖瓣前瓣边缘，前瓣与膈瓣的交界有赘生物，后瓣有大穿孔，孔内长满赘生物，并沿腱索达乳头肌。最大赘生物直径为32.32cm3，手术清除所有赘生物，修补穿孔，用腱索填补瓣膜缺损。术后恢复良好，一周后转回内科继续抗霉菌治疗。未再发生痰中带血丝，血氧分压正常。不发热，能在床边活动，先后用抗霉菌药物治6周，胸片肺部炎症有吸收好转，血气氧分压正常，超声心动图未见新的赘生物，血培养、痰培养(-)，乃于2000-6-20出院。下面是患者的胸片、超声心动图和手术剥离赘生物的病理切片下面是患者的胸片、超声心动图和手术剥离赘生物的病理切片下面是患者的胸片、超声心动图和手术剥离赘生物的病理切
20、片下面是患者的胸片、超声心动图和手术剥离赘生物的病理切片镜下所见。镜下所见。镜下所见。镜下所见。超声心动图超声心动图超声心动图超声心动图(2000-3-3),(2000-3-3),(2000-3-3),(2000-3-3),显示三尖瓣上显示三尖瓣上显示三尖瓣上显示三尖瓣上 32.5 32.5 32.5 32.5x2cmx2cmx2cmx2cm3 3 3 3的赘生物的赘生物的赘生物的赘生物胸片胸片胸片胸片,双肺散在浸润阴影双肺散在浸润阴影双肺散在浸润阴影双肺散在浸润阴影CT,CT,CT,CT,双肺有多发肺梗塞加感染双肺有多发肺梗塞加感染双肺有多发肺梗塞加感染双肺有多发肺梗塞加感染手术切除赘生物中
21、大量菌丝切片手术切除赘生物中大量菌丝切片手术切除赘生物中大量菌丝切片手术切除赘生物中大量菌丝切片,PAS,PAS,PAS,PAS染色染色染色染色(500)(500)(500)(500)切除赘生物银染色切除赘生物银染色切除赘生物银染色切除赘生物银染色,可见大量黑色菌丝可见大量黑色菌丝可见大量黑色菌丝可见大量黑色菌丝(500)(500)(500)(500)病例二：败血症病例二：败血症（马纳菲氏青霉菌）（马纳菲氏青霉菌）刘，男,60岁,C770898 于2002年9月20日住北京协和医院 主诉主诉主诉主诉:咳嗽、气短8月，全身多发包块6月。现病史：现病史：现病史：现病史：患者于8月前（2002/2/
22、1）无明显诱因出现咳嗽、咳白痰，痰中带血丝，伴气短，当地诊断为肺结核，给予三联抗结核治疗，咳嗽、咳痰减少，但气短无改善，于2002/2/27查体发现颈静脉充盈，经CT检查诊断为心包炎，3月5日行心包剥离术，同时停用抗结核药物，术后气短无改善。于6月前在住院过程中患者出现双腭部、右肩背疼痛，疼痛处出现包块，开始约11cm大小，为硬性，局部淡红，有压痛，无畏寒、发热，给予对症处理并出院。出院后服用消炎药、利尿剂及地高辛治疗，上述疼痛无好转，包块逐步增大，于2002/4/2住入当地县医院，给予局部切开引流，包块消退，但伤口不愈合，出院。出院后肩背部包块增大，疼痛加重，右上肢活动受限，行胸部CT检查发
23、现胸壁有“肿块”，2002/4/27外院予切开引流并行引流液培养,未发现病原菌，用泰能治疗5天,效果不佳，行右胸清创引流，术后咳血明显减少，气短明显减轻。术后病理检查提示“肉芽肿性炎症、结核可能性大”。曾查骨像怀疑多发性骨髓瘤。于2002/5/20再次开始抗结核治疗,治疗过程中先后出现右背部、头顶部、眼眶、胸部上述性质包块,转入当地结核病院进一步治疗,查WBC 15109/l、血沉89mm/h,肝功能正常，HIV、HBV阴性，给予异烟肼0.3/日、利福平0.45/日、乙胺丁醇0.25 Tid、吡嗪酰胺0.5 Tid治疗，利福平应用2月后改用利福喷叮0.45 2次/周至今。在住院过程中引流液培养
24、均阴性。皮下不断出现新包块，经穿刺后可流出淡黄色液体，包块不切自行破溃，治疗效果不好。且自8月5日起患者无诱因出现发热，夜间最高，体温最高39，发热前无畏寒、寒战，不用退热药第二天体温可自行降至正常。2002-9-17转来我院就诊，包块穿刺液发现真菌，左肩换药时脱出一块12cm骨质，为进一步诊治入院。发病过程中曾输血800毫升，体重减少10kg。既往体健，否认肝炎、结核病史。曾行阑尾切除术，及疝气修补术。对链霉素过敏。吸烟6-10支/日历20年。体检：体检：体检：体检：T 38.3，P 84bpm，R 22 bpm，BP 110/65mmHg。全身未扪及肿大淋巴结。头面部、颈部、双上肢、肩部、
25、胸背部、腹部多发结节，小者质硬，大者有波动感，直径自1cm至10cm，局部皮温不高，结节有压痛。双膝关节压痛，因疼痛活动受限。双肩活动受限。背部、前胸及头部见伤口覆盖敷料，少量淡血性渗出。口唇右偏，伸舌居中，胸骨正中及右侧胸壁见手术疤痕，双侧胸廓不对称。右下肺叩浊，右下肺呼吸音消失。未闻及干湿罗音。肝界上移。心率84次/分，律齐，各瓣膜区未闻杂音。腹壁多发小结节，压痛，腹部因疼痛，肝脾触诊不满意。无明显反跳痛或肌紧张。右手浮肿，双下肢中度可凹性浮肿。入院诊断：入院诊断：入院诊断：入院诊断：发热待查 真菌感染 心包剥离术后诊治经过：诊治经过：诊治经过：诊治经过：患者查血常规：WBC18.9-22
26、.25109/L N76.6-85.2%，L10.8-19.5%，Hb81-91g/L PLT381-602109/L,尿、便常规正常，OB()肝功能：ALT最高109U/L，。蛋白电泳：56.7，6.8；IgG 60.7G/L，尿轻链：11.1mg/dl,6.08mg/dl。9月28日行右背部伤口切开引流，取坏死组织及少许碎骨病理见炎性渗出、肉芽组织中巨噬细胞内充满真菌孢子，符合马纳菲青霉菌感染。血培养、脓液培养为马纳菲青霉菌，药敏依次为伊曲康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶，考虑患者诊断明确，予两性霉素B及伊曲康唑治疗。因肝功能不佳，停用伊曲康唑，加5氟胞嘧啶治疗，并加强保肝治疗，患者肝功能好转。
27、治疗第3天患者体温正常，期间未见新包块出现。住院期间加强伤口换药，患者脓液逐渐减少。右胸腔脓肿切开引流术后，包裹性病变有所减小；胸壁皮下多发结节影；右背部软组织肿物侵及肋骨；肝大，肝内多发低密度灶；胆囊大。经治疗后患者一般状况明显改善，应用两性霉素B期间密切检测肝肾功能、电解质基本正常。两性霉素B剂量累计2g，后改伊曲康唑200mg 2/d口服维持治疗，出院门诊随诊。皮下结节大部分消失，仅胸、腹壁皮下数个直径约0.5cm结节，质韧，无压痛。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心率88次/分，律齐，未闻及病理性杂音或附加音。腹软，无压痛，肝、脾肋下未及，腹水征(-)。1月7日复查 血常规：WBC 7.
28、49109/L，Hb108g/l、PLT383109/L，较入院时明显好转。肝肾功能大致正常，血沉降至20mm/h。TP 8.48g/dl，ALB 4.7g/dlg/dL。胸腹部CT：胸腹皮下结节较前明显减少出院诊断：出院诊断：出院诊断：出院诊断：全身播散性马内菲青霉菌感染病例三：肺部感染病例三：肺部感染（卡氏肺胞子虫肺炎）（卡氏肺胞子虫肺炎）谢，患者女性，50岁，经商，病历号C801705。因间断气短3个月，加重伴发热和咳嗽10天，于2003-7-7住入北京协和医院。患者自4月初开始有气短，活动后加重，无胸痛无咳嗽和发热。胸片未见异常，B超声正常，ECG正常。在外院诊断肺炎用过阿奇霉素气短有
29、好转。但6月中又出现气短并伴有低热体温在38.4c,用退热药能见好。患者有轻咳无夜间盗汗。化验血常规WBC7900/mm3 N83%,L13%.患者住入北京某医院诊断肺炎，SARS待除外。7月7日胸片双肺呈毛玻璃样，血气PO2 60 mmHg.既往史曾在柬坡寨为预防疾病于1996-2000年多次注射当地产的丙球蛋白。体检：体检：体检：体检：T36.7C,R35/min,P106/min,BP120/70mmHg,轻度气短，无淋巴结肿大，心脏正常，双肺未闻罗音，腹软肝脾未及，右臀部有一簇疱疹。实验室检查：实验室检查：实验室检查：实验室检查：CD4 47/mm3,CD8 507/mm3，军团菌抗体
30、(-),支原体和衣原体抗体(-)，在外院抗HIV一次(-)，经会诊认为不象SARS,可能为PCP建议再次查抗HIV,第二次抗HIV(+)，来院后重复(+)并经确诊试验证实，诊断明确为AIDS合并PCP和带状疱疹。开始用甲基强的松龙和 TMPco,2周后气短好转，复查胸片明显吸收，加用HAART治疗并出院在门诊随诊。结论：结论：1、首先对发热待查病人要时时想到除细菌外还应考虑真菌感染，就如心瓣膜上特大的赘生物需考虑真菌感染；呼吸困难，PO2低伴低热除了SARS外必须想到PCP,如能确诊AIDS则可能性就更大，其他肿瘤、白血病病人亦可有PCP，关键是找到病原体，或进行经验性治疗用复方新诺明。2、真
31、菌培养不易获得，原因是真菌在细胞内生长与目前尚无快速特异检出方法，加上肿瘤、白血病患者白血球低检出率就更低。3、临床医师对真菌感染还比较生疏，遇发热患者容易首先考虑细菌感染，经抗生素治疗无效后才考虑真菌，有时再开始治疗已太迟了。真菌感染的病死率很高。4、对于肿瘤化疗患者，白血球2000/ul或中性6个月，其特点是容易复发，不易根除。如AIDS合并PCP需长期服用直至CD4上升，HIV RNA50 copies/ml,也就是免疫重建后，可考虑仃药。又如病例三仃药2个月后复发，再次未联合用药最后失败，虽未做尸解推测死于真菌感染。6、要争取病灶切除，如病例一三尖瓣很大的赘生物抗真菌治疗一个月，仍有肺
32、栓塞发生，且随时有大肺动脉栓塞导致生命危险，积极手术切除赘生物，修补瓣膜，手术成功，病人痊愈出院。谢谢 谢！谢！病例四：口腔炎病例四：口腔炎（白色念珠菌）（白色念珠菌）李，男，77岁，病历号C638428退体干部。1999年6月17日住院，因发热并咽喉痛一周，皮肤出现出血点5天，来协和医院门诊。患者自2月份以来感觉疲劳并食欲减退，胸部X片示右肺下部阴影，钡餐检查发现胃部一肿物行纤维胃镜检查，经活组织病理检查示胃腺癌。1999年4月29日手术发现一个96cm2肿物，行胃大部分切除术。病理检查发现13个淋巴结里已有10个转移，术后恢复很好，1999年5月10日出院。三周后进行化疗联合用三种药，5-
33、氟胞嘧啶 25mg、丝裂霉素 6mg、表柔比星 40mg静脉注射 2次/周。第三次化疗注后，患者的口腔粘膜出现肿胀且疼痛，并伴有咽喉痛,前胸皮肤出现出血点。1999年6月15日来我院门诊就诊,低热38，体检发现颊黏膜、硬颚粘膜充血并有大量白色菌斑，诊断为口腔念珠菌感染并立即予氟康唑150mg 2/d 口服。血常规细胞计数WBC：2600/mm3，予G-CSF 150ug H 1/d。1999年6月16日下午，患者高烧40，昏迷，大小便失禁。送往急诊室，实验室检查WBC 900/mm3、PLT 25000/mm3，住监护病房治疗。入院后复查血细胞计数，WBC降至600/mm3，PLT 0/mm3
34、。双下肢出现许多新出血点，病情危重。体体体体格格格格检检检检查查查查：T:40，P:120/min，R:16/min，BP:130/70。应答迟缓，合作。胸前及下肢皮肤有出血点，未触及肿大淋巴结，面色苍白但没有黄疸，硬腭处可见大量白色斑片，颈无抵抗，心肺未见异常。腹软，可见胃切除后留下的瘢痕，肝、脾未及。治治治治疗疗疗疗：G-CSF 150ug/d H,氟康唑 200mg/d IV,头孢他啶 2g Q12h IV,r 球蛋白20g IV st、白蛋白10g/d IV、Fresh blood 400ml IV st、及三个单位血小板。二天后体温下降。继续上述治疗5天，血培养阳性，为铜绿假单胞菌，
35、对环丙沙星(38s)、头孢他定敏感(27s)。改用环丙沙星。1999年6月20日，患者病情减轻，口腔念珠菌病有好转，WBC从600/mm3(6月18日)增加到1200/mm3(6月19日)、1600/mm3(6月20日)和5800/mm3(6月22日)。血小板也从0/mm3(6月18日)到61000/mm3(6月19日)和37000/mm3(6月23日)。G-CSF在6月22日减量至75ug/d H，6月24日停药。头胞他啶用药5天后用环丙沙星5天。氟康唑200mg/d IV7天后，口服150mg/d10天。1999年6月29日出院。三周后门诊随诊，能够在家里自己活动，体温正常，食欲较好，WB
36、C 5000/mm3、Plt 70000/mm3，体重没有增加但一般情况有进步。诊断：诊断：诊断：诊断：1、化疗后中性粒细胞减少症 2、口腔念珠菌感染 3、铜绿假单胞菌败血症 4、胃腺癌胃切除术后 5、右肺下部肺炎这是一张AIDS患者合并口腔食道念珠菌病例的食道图片，图上可见大量白色念珠菌膜，因病例四没有照片资料，故用此张照片来显念珠菌感染的病情变化Newer Azoles Posaconazole and RavuconazoleSpectrum of activity:fungistaticCandida spp.(non-albicans?):seem better but need m
37、ore data Aspergillus spp.:active but need more dataFusarium spp.:may be active but need more dataZygomycetes:may be active but need more dataActivity against Candida spp.with high fluconazole MICs?Potential for cross-resistanceLimited data on side-effect profile(Phase II/III)Drug-drug interactions(C
38、YP450 substrates like itraconazole and voriconazole)Newer Echinocandins Micafungin and AnidulafunginSpectrum of activity:Fungicidal against all Candida spp.Cidal on growing tips of Aspergillus inhibits growthAzole cross-resistance is unlikely:Novel mechanism of action:act directly at fungal cell wal
39、lPredictable linear PK:Long half-lives,single daily dosing,minimal renal clearanceMTD for micafungin not knownSafety profile:Micafugin:excellent safety profile;no CYP450 drug-drug interactions;no interaction with CsA or tacrolimusAnidulafugin:limited safety data l 广谱抗真菌，全面覆盖广谱抗真菌，全面覆盖念珠菌、曲霉及肺孢子菌念珠菌、
40、曲霉及肺孢子菌l 无交叉耐药，有效治疗唑类耐药的真菌病无交叉耐药，有效治疗唑类耐药的真菌病l 更少心脏、肝脏、肾脏毒副作用更少心脏、肝脏、肾脏毒副作用l 独特药代动力学特点，易于剂量调整独特药代动力学特点，易于剂量调整 米开民（棘白菌素类抗真菌药）病例二：播散性真菌病病例二：播散性真菌病（组织胞浆菌病）（组织胞浆菌病）34岁男性美藉阿根廷人，已离婚，病历号C267903 因发热咳嗽气短4天，于1985-6-3 住院。患者于入院前4天开始有咳嗽咳少量白痰，伴发热未测体温，逐渐出现气短呼吸困难，由急救站送来我院。既往：出生于阿根廷，15年前来美国，4年前离婚，有同性恋史，在美国1984年有过肺炎，
41、住院诊断不清楚，治疗不详。体检：体检：体检：体检：T38C,R 42/min,P 128/min,BP 100/70mmHg,发育营养正常，神清合作，呼吸困难，急性热病容，皮肤未见出血点，浅表淋巴结不大，颈无阻力，心率128/分，律齐，两肺底有水泡音，腹软肝脾未及，无病理体征。实验室检查：实验室检查：实验室检查：实验室检查：Hb 15.5g,WBC 16900/mm3,HBsAg(-),血气PH 7.43-7.5,PO2 24mmHg,PCO2 27.2-23.4mmHg,ESR 110mmH2O/h,BUN 23mg%,Cr 1.8mg%,抗HIV(+)，骨髓涂片增生活跃。住院后住院后住院后住院后 虽经积极抢救治疗无效，于1985-6-6 因呼衰病故，尸解见图：肺有PCP和组织胞浆菌，脾亦有组织胞浆菌，肾上腺可见CMV包含体，血培养有G(-)杆菌。1985-6-4与患者的家庭医生通电话，证实其为AIDS合并PCP 一直在用pentamidine.,1985年6月5日患者的同事来电云告之患者系同性恋。尸解结果见病理切片如下：尸解结果见病理切片如下：尸解结果见病理切片如下：尸解结果见病理切片如下：