《海洋天然药物最新研究进展 海洋抗肿瘤活性物质的研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《海洋天然药物最新研究进展 海洋抗肿瘤活性物质的研究进展.docx（15页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、海洋天然药物最新研究进展 海洋抗肿瘤活性物质的研究进展 摘要：海洋生物是抗肿瘤活性物质的重要来源。迄今为止，已从海洋生物中分别得到很多化学结构新奇的抗肿瘤活性物质，可以归为肽类、大环内酯、多糖、生物碱、萜类、聚醚等类型，有望开发成新型抗癌药物。本文从海洋自然活性产物的主要化学类型及其生理活性方面，对目前国内外海洋抗肿瘤活性物质的探讨现状及进展进行综述。 关键词：海洋生物；抗肿瘤活性；进展 中图分类号：R979.1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)03-0055-05 Advance on Marine Antitumor Active Products WANG Shu-y
2、uan, WANG Su-ying （College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China） Abstract：Marine organism is likely to be a prolific source of new natural antitumor products. So far, a number of natural antitumor products with unique chemical structures have been
3、isolated from marine sources and many of them have been identified as peptides, macrocyclic lactones, polysaccharides, alkaloids, terpenes, polyethers etc. Some of these marine products are expected to become new anticancer medicines. In this review, the recent research on marine antitumor products
4、classified by chemical structures and physiological activities was summarized in china and abroad. Key words：marine organisms; antitumor activity; progress 海洋环境的特别性和多样性使海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，并产生特别结构和功能的活性物质。早在1578年明代医学家李时珍著的本草纲目就已收录了90多种海洋药物。海洋药物始终是海洋生物资源开发的热点，1967年世界第一届海洋药物研讨会标记着大规模探讨海洋药物的起先。到目前为止，已从海
5、洋生物中获得抗肿瘤、抗病毒、抗心脑血管疾病的新药，其中海洋生物抗肿瘤活性物质探讨进展很快，是海洋药物开发的重要方向。现以化学结构为依据，海洋生物为对象，对肽类、大环内酯、多糖、生物碱、萜类、聚醚等抗肿瘤药物的生理功能和开发觉状作一综述。 1 活性肽（active peptide） 海洋生物来源的抗肿瘤活性肽化学结构奇妙、新奇并具有高活性、高药效性、稳定性好等特点，是海洋药物开发中探讨的最早、最活跃的领域之一。 1976年Pettit首次从海兔（Dolabella auricularia）中发觉环肽类抗肿瘤活性成分，其后从海兔中分别出一系列含量很低的小分子肽dolastatin 118，并对do
6、lastatin 3，10，15的生理活性进行了深化的探讨1，发觉dolastatin 10对小鼠P388淋巴细胞白血病细胞的IC50为0.04 mg/L，其中dolastatin 10和15在美国已经合成并进入期和期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌的治疗2。 除海兔外，因海绵含有大量的借居微生物而成为抗肿瘤活性肽的又一重要来源。目前已从海绵中提取到结构新奇的肽类有70多种，其中以太平洋婆罗洲海绵Pseudaxlnyssasp中分别得到的环肽malay-siatin，对P388、KB细胞抑制率分别达到82%和70%。从日本采集的蒂壳海绵属海绵中分别得到5种杂环多肽the
7、opederins AE，对P388鼠白细胞具有剧烈的细胞毒性，其IC501g/L。其中最有潜力的theopederin A对P388鼠白细胞有显著的抗肿瘤活性3。易杨华等4从我国西沙群岛永兴岛棕色海绵中用乙醇提取到一种新的phakellistatins类环肽化合物cycloheptapeptide，该化合物具有抗肿瘤活性。 继海兔、海绵后，海鞘也是抗肿瘤活性肽的重要资源。自1980年Ireland等从海鞘Lisso-clinum patella中分别到第一个具有抗肿瘤作用的环肽化合物以来，已发觉的膜海鞘素系列环肽化合物达10种以上，其中didemnin A和didemnin B在体内外都具有
8、抗肿瘤活性，didemnin B的期和期临床药理试验表明，对L1210白血病细胞的IC50为0.35 mg /L，主要功能是抑制黑色素瘤，卵巢癌，乳腺癌，肾癌等5。 探讨者不仅在海兔、海绵和海鞘等低等动物中发觉了多种抗肿瘤的活性肽，而且在海洋藻类和鱼类中也发觉了高活性的抗肿瘤肽，如粗大红翎藻凝集素和冻沙菜凝集素在体外能抑制白血病细胞L1210及小鼠乳腺癌细胞FM3A的增生，有望成为新的抗癌药；由鲑鱼、鳗鱼、鳟鱼等鳃体组织中提取的由32种氨基酸组成的鲑降钙素（salcalctionin）比猪降钙素活性高20倍，主要用来治疗骨转移性肿瘤的高钙血症及早期诊断甲状腺髓样；软体珊瑚Micromonasp
9、ora产生的一种新的缩酚酸肽thio-coraline，可抑制P388细胞的RNA 合成，对人黑色素瘤A-549，MEG-28和人结肠癌HT-29均有抑制作用，IC50值分别为0.008 g/mL，0.002g/mL，0.002 5g/mL和0.01g/mL 6-8；李祺福等9从中国鳌血细胞中提取的相对分子质量小于14 400 的鳌素，对人肝癌SMMC-7721细胞的生长抑制率为55.5%；属于多肽类的鲨鱼软骨剂（SCP）对人红白血病K562细胞，人胃癌MGC803细胞和肝癌SMMC-7721细胞均有显著的抑制作用，IC50值分别为0.7 g/L，1 g/L和1 g/L。 2 大环内酯（mac
10、rocyclic lactone） 海洋生物体内的大环内酯类化合物大多具有抗肿瘤活性，主要分布在苔藓虫、藻类、海绵、软体动物和被囊动物中。 苔藓虫素是Pettit小组于1982年从草苔藓（Bugula neritina）中发觉的大环内酯类抗肿瘤活性成分。累计发觉的苔藓虫素有19种以上，其中化合物有很好的抗肿瘤活性，它不仅抑制RNA合成，而且可与蛋白激酶结合，刺激蛋白激酶磷酸化及激活完整的多核形白细胞，对P388白血病细胞IC50值为0.89g/mL10。林厚文等11从中国南海产的总合草苔虫胜利地分别出9种草苔虫内酯成分，其中bryostatin 19 对U937人单核细胞白血病细胞株具有显著的
11、杀灭作用，IC50为2.8?0-3 g/mL。经体外抗癌试验证明，总合草苔虫内酯对K562人红白血病细胞具有超强抑制作用，IC501 fg/mL，是目前对此种癌细胞作用最强的自然产物，同时，对U 937人单核细胞白血病细胞株也有明显的抑制作用，IC50为1.7 g/mL。总合草苔虫广泛分布于我国渤海到南海的西沙群岛多盐水域，资源丰富，值得开发探讨。 amphidinolides 是从前沟藻属甲藻中分别得到的大环内酯类化合物，此类化合物都具有抗肿瘤生物活性，如amphidinoketide对人类克隆的肿瘤细胞HCT-115的体外IC50为4.98g/mL，amphidinoketide则相对较弱
12、，其IC50为73g/mL；体外活性试验表明，amphidinolide B 对小鼠白血病细胞L1210 和KB人类上皮癌细胞的IC50为0.000 14g/mL和0.004 2g/mL，amphidinolide L对以上2种细胞的IC50则为0.092g/mL和0.1g/mL12。 Tapiolas等从加利福尼亚海沟一种珊瑚Paci figugia.sp的表面分别到的链霉菌培育物中发觉了结构新奇的octalacions A和B，这2种化合物分别是寡霉素A的20-羟基衍生物和肠菌素的5-脱氧衍生物，是含有少见八元环内酯官能团的19碳酮基化合物。octalacions A在体外有抗B16-F1
13、7鼠黑色素瘤和HCT-116人胃瘤细胞活性，其IC50值分别为0.007 2g/mL，0.5g/mL。 Takahashi等13在海鱼Halichkoeres bleekeri的胃肠道中分别到S.hygroscopicus，此菌在人工海水培育基中可产生一种新的大环内酯类化合物halichomycin，此化合物在体外有抗P388细胞活性，其ID50值为0.13g/mL。 从新西兰一种深水黄海绵Lissodendorgx.sp中获得一种具有极强抗肿瘤活性的聚醚大环内酯化合物isohomohalichondrin B，对P388细胞株的IC50为0.18 ng/mL，美国国立癌症探讨所（NCI）对6
14、0种人肿瘤细胞株的体外筛选表明，其IC50平均为0.115 nmol/L14。从日本采集的大田软海绵（Halichondr-iaokadai）分别到一种聚醚大环内酯-大田软海绵素（halichondrin）B在体内有潜在的抗P388白血病细胞及B-16黑色素瘤细胞的活性4。 3 多糖（polysaccharide）及其衍生物 多糖除了参加体内各种生理活动的调整，刺激免疫细胞提高机体免疫功能外，还可特异性地抑制某些肿瘤细胞的增生。如海参黏多糖对MA-737乳腺癌和T-795肺癌的抑制率分别高达79%和60%以上，并能抑制MA-737乳腺癌的转移和Lewis肺癌的自然转移。刺参黏多糖能抑制小鼠S1
15、80肉瘤和乳腺癌细胞DNA的合成，促进正常肝细胞DNA的合成15。 海洋中具有抗肿瘤活性的多糖大多来源于藻类。海洋硫酸多糖聚古罗糖酯（912）是从海藻中提取分别并经化学修饰得到的海洋硫酸多糖类化合物。体内试验表明，当912的运用剂量为50 mg/kg，100 mg/kg时，对S180肉瘤的抑制率分别为40.2%和56.8%16。曲显俊等17对螺旋藻多糖的抗癌作用进行了体内试验的探讨，结果表明，0.301.50 g/L时对B-37乳腺癌细胞的抑制率最高，可达68.0%，对K562白血病细胞抑制率为46.0%，IC50分别为1.48 g/L和1.56 g/L。当螺旋藻多糖以300，150，75 m
16、g/kg灌胃给药时，对小鼠S180肉瘤的抑瘤率分别为55.20%，44.60%，33.0%，对H-22肝癌的抑瘤率分别为47.1%，36.4%和31.0%；对EAC小鼠腹水癌的抑瘤率分别为56.9%，44.7%和22.8%。 除多糖抑制某些肿瘤细胞的增生外，探讨还表明，多糖的衍生物糖蛋白也具有抗肿瘤活性。顾谦群等18发觉栉孔扇糖蛋白（glycoprotein of chlamys farreri，GCF）能显著抑制移植性小鼠肉瘤的生长，并通过动物试验得出给药剂量为40 mg/kg时，抑瘤率可达47.29%。乌贼墨的抗肿瘤作用最早是由日本青森产业技术中心和弘前高校发觉的, 随后他们又从中分别得到
17、了一种全新结构的糖蛋白，由两条呈直线交叉形结合的单糖与蛋白质分子相连。我国吕昌龙等也发觉乌贼墨及其提取物可提高肿瘤坏死因子（TNF-）和白介素1（IL-1）的分泌水平，增加NK细胞的杀伤活性，对Meth-A , S180 2种肉瘤的抑制率分别为95 %，71% ，并肯定程度地抑制了移植瘤的形成19,20 。另外一些不常见的糖蛋白鲍灵、哈素也显示出肯定的抗肿瘤活性，如哈素能抑制小鼠Hella细胞，KB细胞，Krebs-2腹水肿瘤细胞及S-180肉瘤的生长。 4 生物碱（alkaloid） 生物碱是生物体内一类含氮有机化合物的总称，它们类似碱的性质，能与酸反应生成盐，有旋光性和显著的生理活性。自1
18、983年Kirkap等首次从红藻Martensia fragilis中分别出吲哚生物碱fragilamide后，越来越多的生物碱从海洋生物中发觉，相关文献报道这些生物碱具有抗肿瘤活性。 从南非一种海洋蠕虫Cephalodiscus gilchristi中提取出一系列甾体生物碱cephalostatins，对多种肿瘤细胞株具有强细胞毒性，美国国立癌症探讨所（NCI）对60种人肿瘤细胞株进行了体外试验，IC50 cephalostatin 1为（2.201.21）nmol/L，cephalostatin 18为（21.79.90）nmol/L，cephalostatin 19为（16.69.5）n
19、mol/L21。 ecteinascidin 743是一种自海鞘Teinascidia turbinata分别出的四氢异哇啉生物碱，对DNA小沟中的鸟嘌呤残基有选择性烷基化作用，能与核酸蛋白相互作用，对L1210白血病细胞和小鼠P388细胞的ID50分别为0.000 9g/mL和0.003 8g/mL，临床试验结果表明对软组织瘤和乳腺癌有很好的疗效22-24。 深水海绵Dereitus.sp能产生新的氨基酸吖啶生物碱dercitin。动物试验表明，dercitin可延长P388腹水瘤小鼠的寿命，并对B-16黑色素瘤细胞及Lewis肺癌小细胞有抑制活性4。从Nagai收集的海绵Halichond
20、ria okadai中分别出细菌Alteromonas.sp，能产生一种四环生物碱alteramide A，体外试验表明，alteramide A对鼠白血病P388细胞，鼠淋巴瘤L1210细胞和人表皮样瘤KB细胞具有细胞毒活性，其IC50分别为0.1g/mL、1.7 g/mL和5.0 g/mL。 6-硫代鸟嘌呤（6-thioguanine, 6-TG）是从带鱼鳞中提制的抗代谢药物，对各种类型的急性白血病有肯定的效果，对其他抗白血病药物产生抗药性的病例尤其有效。若与阿糖胞苷等药联合用药，对胃癌、淋巴肿瘤、慢性粒细胞性白血病与骨髓硬化症等更加有效。在此基础上研制的6-巯基嘌呤（6- mercapt
21、opurine），对白血病及绒毛膜上皮癌效果更好。 5 萜（terpene） 萜类是异戊二烯首尾相连的化合物，是具有抗肿瘤活性的新型碳骨架海洋萜类化合物，主要来源于海洋红树植物、藻类和海绵。印度Babu等25报道，红树植物老鼠的乙醇提取物（浓度250500 mg/kg）能有效地抑制肿瘤的生长和致癌物诱导的老鼠皮层瘤的生成；日本Konoshima26从海漆木分别8种labdane型二萜化合物之一，在肿瘤催进剂TPA（12-O-四癸酰基-佛波-13-乙酸酯）和激烈剂DMBA（7,12-二甲基苯并蒽）协调作用的双阶段小鼠肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性；红树植物海漆二萜类化合物主要通过阻断信号传导起
22、到抗肿瘤的作用。从南海耳壳藻Peyssonnelia caulifera分别得到的一种高单萜化合物caulilide对艾氏腹水瘤（EAT）及S180肿瘤细胞的IC50分别为2.4 mg/mL和0.5 mg/mL 27。 Tsuda等从海绵（Jaspis stellifera）中分别得到6种抗肿瘤的isomalabaricane型三萜。其中stellifenin A对L1210细胞和KB细胞的IC50分别为0.57g/mL，1.4g/mL。stellifenin B对L1210细胞和KB细胞的IC50分别为0.60g/mL，2.10g/mL。 6 聚醚（polyether） 来自海洋生物的聚醚类
23、化合物多数是毒素，具有剧烈的生理活性。最具有代表性的聚醚类化合物是沙群海葵毒素，是非蛋白毒素中毒性最强的，有显著的抗肿瘤作用。Tachibana等从日本海绵Halichondria okadai中分别出一种聚醚类化合物大田酸（okadaic acid），对P388和L1210白血病细胞的IC50分别为1.7?0-3g/mL和1.7?0-2 g/mL。后来，Uemura等28从今种海绵中又分别出软海绵素norhalichondrin A和halichondrin B，也是一类聚醚类化合物，它们对B-16黑色肿瘤细胞的IC50分别为5.2g/mL和0.093ng/mL，5.0g/kg的halich
24、ondrin B对接种B-16黑色肿瘤细胞和P388白细胞的小鼠的延命效率（T/C）高达244%和236%，是一类很有希望的抗肿瘤化合物。 7 类胡萝卜素（carotenoid） 很多类胡萝卜素有抗氧化，防治肿瘤D的作用，能阻挡或延缓因紫外线照耀引起的皮肤癌。目前已从海洋生物中发觉了数百种类胡萝卜素。其中从虾壳中提取的虾青素是比-胡萝卜素和维生素A更有效的防治肿瘤的物质，当浓度为1?0-9及1?0-8 mol/L 时，对人大肠癌SW- 1116细胞株增生抑制率分别为23.14% 和39.0%，当浓度为1?0-7 mol/L时，可以完全杀死培育的瘤细胞。 综上所述，近年来随着物质分别纯化和结构分
25、析技术的发展，人们已有从海洋生物中发觉了数百种新的具有细胞毒性或抗肿瘤活性的自然产物，其中十几种抗癌效率高、毒性低的海洋自然药物或其结构改造化合物进入临床试验阶段，阿糖胞苷已开发成抗癌新药。但更多的自然产物仍处于基础探讨阶段。我国的探讨水平还较低，一些关键性的技术问题如深海采样技术，从困难生物系统分别纯化微量生物活性物质的技术，高通量活性筛选技术等尚待突破性进展。另外，体外筛选模型的局限性导致细胞毒性鉴定不能全面地反映化合物的抗肿瘤活性，而体内活性筛选不仅耗时，而且成本较高，在活性追踪分别过程中常常难以应用，最终造成我国新药的开发精力和财力不足。因此，加快我国对该领域的基础探讨和产品开发，对有
26、效利用海洋生物资源具有重要的意义。 参考文献 1Poncet J. The dolastatins, a family of promising antineoplastic agentsJ. Curr Pharm Design, 1999, 5(3): 139-162. 2Margolin K, Longmate J, Synold T W, et al. Dolastatin10 in metastatic melanoma:a phase and pharmokinetic trial of the California cancer consortiumJ. Invest New Dr
27、ugs, 2001, 19(4): 335. 3孙林学，徐怀恕. 海绵生理活性物质探讨进展J. 海洋科学，1998，22（5）：15. 4易杨华, 姚新生. 我国南海总合草苔虫和海绵中新的抗肿瘤活性成分的探讨J. 其次军医高校学报，2002，23（3）：236. 5Vera M D, Joullic M M. Natural products as probes of cell biology:20 years of didemnin research J. Med Res Rev, 2002, 22(2): 102. 6Romero F, Espliego F, Baz P T, et al
28、. Thiocoraline, a new depsipeptide with antituor activity produced by a marine micromonospora.I. taxonomy, fermentation, isolation, and biologicalactiviesJ. J Antibiot, 1997, 50(9): 734-737. 7Baz P J, Canedo L M, Paentes J L F, et al. Thiocoraline, a new depsipeptide with antituor activity produced
29、by a marine micromonospora.physico-chemical properties and structure determinationJ. J Antibiot, 1997, 50(9): 738-741. 8Erba E, Bergamaschi D, Ronzoni S, et al. Mode of action of thiocoraline,a nature marine compound with anti-tumour activityJ. Br J Cancer, 1999, 80(7): 971-980. 9张铂，吴梧桐. 海洋抗肿瘤活性蛋白与多
30、肽的探讨进展J.中国海洋药物，2004，2：36-37. 10 Slawomin M. Matrix metallo proteinase inhibitorJ. Invest New Drugs, 1997, 15：61. 11 林厚文，易杨华，姚新生,等. 中国南海总合草苔虫一个新的抗肿瘤化合物：bryostatin19J. 中国海洋药物，1998，17（1）：1. 12 宋阳，龙丽娟，吴军. 海洋前沟藻属甲藻的次生代谢产物及其生物活性J. 中草药，2004，35（10）：1194-1197. 13 Takahashi C, Takada T, Yamada T, et al. Halic
31、homycin,a new class if potent cytotoxic macrolide produced by an actinomycete from a marine fishJ. Tetrabedron Letters, 1994, 35(28): 5012-5014. 14 Litaudon M，Hart J B，Blant J M，et al. Isohomohalichondrin B, a new antitumor polyether macrolide from the New Zealand deep water sponge Lissodendorgx.sp.
32、J. Tetrahedron Lett, 1994, 35(50):9435. 15 姜健，杨宝灵，邰阳. 海参资源及其生物活性物质的探讨J. 生物技术通报，2004，537-540. 16 苗本春，李静，耿美玉，等. 海洋硫酸多糖聚古罗糖酯（912）抗肿瘤作用机理探讨J. 中国海洋药物，2003，（3）：11-15. 17 曲显俊，崔淑香. 螺旋藻多糖抗癌作用的试验探讨J. 中国海洋药物，2000，（4）：10-14. 18 顾谦群，王长云，方玉春，等. 栉孔扇贝糖蛋白的制备及其抗肿瘤活性初步探讨J. 海洋科学，1998，22（5）：63-64. 19 杨文鸽. 海洋生物中抗肿瘤活性成分的探
33、讨进展J. 海洋科学，2000，24（7）：38-41. 20 刘淑萍. 乌贼墨抗肿瘤作用的探讨进展J. 中国肿瘤，2005，14（3）：171-173. 21 Pettit G R, Tan R, Xu J P, et al. Antineoplastic agents 398 isolation and structure elucidution of cephalostatins18 and 19 J. J Nat Prod, 1998, 61(7): 955. 22 Schwartsmann G, Brondani da R A, Berlinck R G, et al. Marine
34、 organisms as a source of new anticancer agentsJ. Oncology, 2001, 2: 221-225. 23 Erba E, Bergamaschi D, Bassano L, et al. Ecteinascidin-743(ET-743), a natural marine compound, with a unique mechanism of actionJ. Eur J Cancer, 2001, 37: 97-105. 24 Rinehart K L. Antitumor compounds from turnicatesJ. M
35、ed Res Rev, 2000, 20(1): 525-528. 25 Babu B H, Shylesh B S, Padikkala J. Tumour reducing and anticarcino genic activity of Acanthus ilicifolius in miceJ. J Ethnopharmacol, 2002,79 (1): 2733. 26 Konoshima T, Konishi T, Takasaki M, et al. Antitumor,promoting activity of the diterpene from excoeearia agallocha.J. Biol Pharma Bull,2001, 24(12): 1440. 27 关美君，丁源. 我国海洋药物主要成分探讨概况（）J. 中国海洋药物，2000，（1）：38. 28 胡红. 海洋生物中自然产物的主要化学类型J. 青海科技，2004，（5）：32-34.