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1、型糖尿病病因发病 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望1 1型糖尿病型糖尿病 分类分类免疫介导糖尿病免疫介导糖尿病 标志有：标志有：胰岛细胞自身抗体胰岛细胞自身抗体(ICA)ICA)胰岛素自身抗体胰岛素自身抗体(IAA)IAA)谷氨脱羧酶自身抗体谷氨脱羧酶自身抗体(GADGAD6565)酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶IA-2IA-2和和IA-2IA-2自身抗体自身抗体*成人迟发自身免疫性糖尿病成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)LADA)-起病年龄起病年龄15
2、15岁以上，发病岁以上，发病6 6个月内无酮症发生个月内无酮症发生-发病时非肥胖发病时非肥胖-胰岛胰岛B B细胞自身抗体细胞自身抗体(GADGAD，ICA ICA 和和/或或IAA)IAA)阳性阳性-具有具有1 1型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因特发性糖尿病特发性糖尿病呈呈1 1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLAHLA无关联无关联1 1型糖尿病的发病率型糖尿病的发病率-特点特点我国根据我国根据WHO Diamond Project,WHO Diamond Pr
3、oject,对对1515岁以下发病岁以下发病的的1 1型糖尿病调查结果：型糖尿病调查结果：19881988年到年到19951995年期间我国年期间我国儿童儿童1 1型糖尿病的年发病率在型糖尿病的年发病率在0.19-1.26/100.19-1.26/10万，显万，显著低于欧美国家同期报道结果著低于欧美国家同期报道结果中国不同地区儿童中国不同地区儿童1 1型糖尿病发病型糖尿病发病率情况率情况（WHO diamond Project)WHO diamond Project)地区地区调查年份（年）调查年份（年）发病年龄（岁）发病年龄（岁）年发病率年发病率/10万万高发年龄组（岁）高发年龄组（岁）辽宁辽
4、宁1988-19951988-1995 0-14 0-14 0.19 0.19湖南湖南1989-19941989-1994 0-14 0-14 0.23 0.23 10-14 10-14山东山东1989-19931989-1993 0-14 0-14 0.36 0.36 10-14 10-14福建福建1989-19951989-1995 0-14 0-14 0.4 0.4 5-9 5-9天津市天津市 1987-1991 1987-1991 0-14 0-14 0.54 0.54 10-14 10-14黑龙江黑龙江 1988-1994 1988-1994 0-14 0-14 0.55 0.55
5、10-14 10-14吉林吉林 1989-1994 1989-1994 0-14 0-14 0.56 0.56齐齐哈尔齐齐哈尔1989-19951989-1995 0-14 0-14 0.77 0.77上海市上海市 1980-1991 1980-1991 0-14 0-14 0.72 0.72 1989-1993 1989-1993 0-14 0-14 0.96 0.96北京市北京市 1988-1994 1988-1994 0-14 0-14 0.97 0.97新疆新疆 1989-1993 1989-1993 0-14 0-14 0.47(0.47(汉族汉族)1.26(1.26(维吾尔族维吾尔
6、族)部分国家部分国家15 15 岁以下儿童岁以下儿童1 1型糖型糖尿病发病率尿病发病率CHINA?DENMARK1 1型糖尿病发病型糖尿病发病年龄年龄6 6个月以内婴儿很少发生个月以内婴儿很少发生1 1型糖尿病型糖尿病,而发病一般从而发病一般从9 9个月开始并持续升高个月开始并持续升高国外资料报道国外资料报道12-1412-14岁达高峰岁达高峰,然后下降然后下降我国我国1111个地区个地区10-1410-14岁达高峰岁达高峰成人成人1 1型糖尿病流行病资料尚缺型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年龄变化不能反映年龄变化1 1型糖尿病发病率型糖尿病发病率 季节季节春夏季节发病率低春夏季节发病率低,冬
7、秋季高冬秋季高,提示感染因素参与提示感染因素参与的可能性的可能性一些国家或地区一些国家或地区1 1型糖尿病发病呈型糖尿病发病呈“流行流行”趋势趋势,是否与传染病流行有关是否与传染病流行有关?1 1型糖尿病发病率型糖尿病发病率 地域、种族地域、种族各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大，各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大，最低年发病率不足最低年发病率不足1.0/101.0/10万万,最高为最高为36.0/1036.0/10万万,相差相差3030多倍多倍在种族发病中白人儿童发病率最高在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病黄种人发病率最低率最低孪生儿研究孪生儿研究 同卵双胎发病一致率
8、同卵双胎发病一致率50%50%家族研究家族研究1 1型糖尿病兄妹积累发病率型糖尿病兄妹积累发病率2020倍于无倍于无家族史人群家族史人群基因研究基因研究 DQA1DQA1和和DQB1DQB1等位基因频率的不同可等位基因频率的不同可能决定了能决定了1 1型糖尿病的分布形式型糖尿病的分布形式1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制(1)(1)正常胰岛有巨大的储备功能正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞只有胰岛细胞破坏耗竭破坏耗竭80%-90%,80%-90%,临床才出现糖尿病症状临床才出现糖尿病症状目前认为，目前认为，1 1型糖尿病是一种由型糖尿病是一种由T T淋巴细胞介导的，淋巴细胞介导的，
9、以免疫性胰岛炎和选择性以免疫性胰岛炎和选择性B B细胞损伤为特征的自身细胞损伤为特征的自身免疫性疾病免疫性疾病1 1型糖尿病型糖尿病胰岛炎胰岛炎1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制(2)(2)风险预测风险预测ICAICA阳性的亲属阳性的亲属IAAIAA水平与水平与1 1型糖尿病的发生率相关型糖尿病的发生率相关;ICAICA阳性阳性,IAAIAA的阳性率明显高于的阳性率明显高于ICAICA阴性的人群阴性的人群多种抗体联合检测可大大增加对多种抗体联合检测可大大增加对1 1型糖尿病的预测型糖尿病的预测价值。价值。1 1型糖尿病一级亲属同时检测型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICAGAD-
10、Ab,ICA和和IAA:IAA:-两种抗体同时阳性者，发生两种抗体同时阳性者，发生1 1型糖尿病的型糖尿病的危险危险 性性3 3年内为年内为39%39%，5 5年内为年内为68%68%；-三种抗体阳性者，三种抗体阳性者，5 5年内发生年内发生1 1型糖尿病的型糖尿病的危险性估计高达危险性估计高达100%100%1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 遗传家族性遗传家族性如前所述，对如前所述，对1 1型糖尿病的单卵双胞胎随访，发病一致率为型糖尿病的单卵双胞胎随访，发病一致率为30-50%30-50%资料显示父亲是资料显示父亲是1 1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著型糖尿病对子孙后代的影
11、响比母亲更为显著对于对于1 1型糖尿病的遗传学研究显示，型糖尿病的遗传学研究显示，TYPE1TYPE1是多基因、多因素是多基因、多因素的共同结果的共同结果迄今发现与迄今发现与1 1型糖尿病发病有关的基因位点共型糖尿病发病有关的基因位点共1717个（包括个（包括GCKGCK及及DXS1068DXS1068），），分布在不同的染色体上。现将分布在不同的染色体上。现将1 1型糖尿病型糖尿病1 1基因基因（即（即HLAHLA基因，于基因，于6 6p21)p21)定为定为1 1型糖尿病的主效基因，其余皆为型糖尿病的主效基因，其余皆为次效基因。次效基因。1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制-HLAH
12、LAToddTodd等发现等发现HLA-DQHLA-DQ链等位基因对胰岛链等位基因对胰岛B B细胞损伤的细胞损伤的易感性和抵抗性起决定作用易感性和抵抗性起决定作用我国我国1 1型糖尿病的型糖尿病的HLAHLA分型（协和医院分型（协和医院19801980年），年），HLA-DR3HLA-DR3频率占频率占55%55%，RRRR为为7.89,7.89,一般人群中一般人群中HLA-DR3HLA-DR3占占14%,14%,说明说明HHL-DR3HHL-DR3与与TYPE1TYPE1高度相关高度相关HLAHLA基因不等于糖尿病基因基因不等于糖尿病基因 1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 环境因素
13、环境因素目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索化学物质的摄入是环境因素的导火索1 1型糖尿病发病环境因素型糖尿病发病环境因素病毒病毒B B细胞毒性物质细胞毒性物质其他其他腮腺炎病毒腮腺炎病毒苯异噻二嗪苯异噻二嗪牛奶蛋白牛奶蛋白风疹病毒风疹病毒噻唑利尿酮噻唑利尿酮精神应激精神应激柯萨奇病毒柯萨奇病毒B4B4和和B5B5四氧嘧啶四氧嘧啶不良生活方式不良生活方式巨细胞病毒巨细胞病毒链脲霉素链脲霉素脑心肌炎病毒脑心肌炎病毒戊双咪戊双咪Vacor(CN-3Vacor(CN-3吡啶甲基吡啶甲基N-P-N-P-硝基苯尿素硝基苯尿素)环境因素环境因
14、素-病毒感染机理病毒感染机理主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒及柯主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒及柯萨奇萨奇B4B4病毒等病毒等致病方式：致病方式：-病毒进入病毒进入B B细胞，直接迅速破坏；细胞，直接迅速破坏；-病毒进入病毒进入B B细胞，长期滞留，使细胞细胞，长期滞留，使细胞 生长速度减慢，寿命缩短生长速度减慢，寿命缩短-病毒抗原在病毒抗原在B B细胞表面表达，引发自细胞表面表达，引发自 身免疫应答，身免疫应答，B B细胞遭受自身免疫破坏细胞遭受自身免疫破坏 （分子模拟引起自身免疫）（分子模拟引起自身免疫）1 1型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程细胞(T CELL)自身免疫第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT)糖耐量异常(OGTT)体液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,etc.)触发因素临床糖尿病时间-细胞数量糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎-细胞损伤100%0%