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1、糖尿病病因与发病机制糖尿病病因与发病机制支忠继支忠继河北医科大学第三医院内分泌科河北医科大学第三医院内分泌科糖尿病的概念糖尿病的概念糖尿病是多种病因引起的糖尿病是多种病因引起的糖尿病是多种病因引起的糖尿病是多种病因引起的持续性代谢紊乱持续性代谢紊乱持续性代谢紊乱持续性代谢紊乱kk 以长期空腹和餐后高血糖为特征以长期空腹和餐后高血糖为特征以长期空腹和餐后高血糖为特征以长期空腹和餐后高血糖为特征kk 同时可以有蛋白、脂肪代谢异常同时可以有蛋白、脂肪代谢异常同时可以有蛋白、脂肪代谢异常同时可以有蛋白、脂肪代谢异常 高血糖是高血糖是高血糖是高血糖是胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足分泌不足分泌不
2、足and/orand/orand/orand/or作用缺陷作用缺陷作用缺陷作用缺陷kk 1 1 1 1型糖尿病胰岛素的分泌绝对不足型糖尿病胰岛素的分泌绝对不足型糖尿病胰岛素的分泌绝对不足型糖尿病胰岛素的分泌绝对不足kk 2 2 2 2型糖尿病胰岛素抵抗型糖尿病胰岛素抵抗型糖尿病胰岛素抵抗型糖尿病胰岛素抵抗and/orand/orand/orand/or不足不足不足不足 长期代谢紊乱可引起多种长期代谢紊乱可引起多种长期代谢紊乱可引起多种长期代谢紊乱可引起多种慢性进行性病变慢性进行性病变慢性进行性病变慢性进行性病变kk 组织器官损害：眼、肾、神经、心脏、血管组织器官损害：眼、肾、神经、心脏、血管组
3、织器官损害：眼、肾、神经、心脏、血管组织器官损害：眼、肾、神经、心脏、血管kk 引起受累脏器组织功能缺陷引起受累脏器组织功能缺陷引起受累脏器组织功能缺陷引起受累脏器组织功能缺陷and/orand/orand/orand/or功能衰竭功能衰竭功能衰竭功能衰竭 病情严重或应激时可以引起病情严重或应激时可以引起病情严重或应激时可以引起病情严重或应激时可以引起急性代谢紊乱急性代谢紊乱急性代谢紊乱急性代谢紊乱kk 糖尿病酮症酸中毒昏迷（糖尿病酮症酸中毒昏迷（糖尿病酮症酸中毒昏迷（糖尿病酮症酸中毒昏迷（DKADKADKADKA）kk 高渗非酮症糖尿病昏迷（高渗非酮症糖尿病昏迷（高渗非酮症糖尿病昏迷（高渗非
4、酮症糖尿病昏迷（HNDCHNDCHNDCHNDC）型糖尿病的病因和发病机制型糖尿病的病因和发病机制 遗传因素遗传因素 环境因素环境因素 遗传环境因素相互作用遗传环境因素相互作用自身抗体和自身抗体和1型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 遗传因素遗传因素 家族史家族史双亲有糖尿病史，其子女双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率型糖尿病发病率为为4%11%；兄弟姐妹间兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率型糖尿病的家族聚集的发病率为为6%11%；同卵双生子同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到型糖尿病发生的一致性不到50%。人类白细胞抗原（人类白细胞抗原（HLA）基因位于基因位于
5、第第6对染色体短对染色体短臂上臂上，为一组密切连锁的基因群，为一组密切连锁的基因群，HLA由由、3类基因编码。类基因编码。类基因区域类基因区域HLA-A HLA-B HLA-C 类基因区域类基因区域DR DQ DP 类基因区域类基因区域C2 2 C4 4A C4 4B TNF HSP HLA与与1型糖尿病型糖尿病1 1型糖尿病的家族中，相同型糖尿病的家族中，相同型糖尿病的家族中，相同型糖尿病的家族中，相同HLAHLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿抗原的兄弟姐妹发生糖尿抗原的兄弟姐妹发生糖尿抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为病的机会为病的机会为病的机会为5%10%5%10%，而非而非而非而非HLAHLA相
6、同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%1%，在高加索人口中，在高加索人口中，在高加索人口中，在高加索人口中，95%95%1 1型糖尿病患者拥有型糖尿病患者拥有型糖尿病患者拥有型糖尿病患者拥有HLA-DRHLA-DR3 3或或或或HLA-DRHLA-DR4 4，而非糖尿病者为而非糖尿病者为而非糖尿病者为而非糖尿病者为45%50%45%50%，HLA-DRHLA-DR2 2对避免对避免对避免对避免1 1型糖尿病的发生有保护作用，型糖尿病的发生有保护作用，型糖尿病的发生有保护作用，型糖尿病的发生有保护
7、作用，HLA-DQHLA-DQ基因是基因是基因是基因是1 1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决型糖尿病易感性更具特异性的标志，决型糖尿病易感性更具特异性的标志，决型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定定定定B B细胞对自身免疫破坏的易感性的抵抗性。细胞对自身免疫破坏的易感性的抵抗性。细胞对自身免疫破坏的易感性的抵抗性。细胞对自身免疫破坏的易感性的抵抗性。HLA与与1型糖尿病亚型型糖尿病亚型 HLA-DRHLA-DR3 3/DR/DR3 3，将导致原发性自身免疫疾病，将导致原发性自身免疫疾病，将导致原发性自身免疫疾病，将导致原发性自身免疫疾病，HLA-DRHLA-DR4 4/DR/DR4 4代表原
8、发性环境因素为主要诱因，代表原发性环境因素为主要诱因，代表原发性环境因素为主要诱因，代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应，结果为继发性自身免疫反应，结果为继发性自身免疫反应，结果为继发性自身免疫反应，HLA-DRHLA-DR3 3的的的的1 1型糖尿病常合并存在其他自身免疫型糖尿病常合并存在其他自身免疫型糖尿病常合并存在其他自身免疫型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病（如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎性疾病（如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎性疾病（如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎性疾病（如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等），并以女性多见，起病年龄较大，等），并以女性多
9、见，起病年龄较大，等），并以女性多见，起病年龄较大，等），并以女性多见，起病年龄较大，HLA-DRHLA-DR4 4的的的的1 1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。环境因素环境因素 l病毒病毒：腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、：腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、
10、病毒、柯萨奇病毒、E-pstein-Barr病毒病毒 l牛奶牛奶：牛血清白蛋白，已在大多数：牛血清白蛋白，已在大多数1型糖尿病型糖尿病患者体内检测到针对牛血清白蛋白的抗体，该患者体内检测到针对牛血清白蛋白的抗体，该抗体能与胰岛抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量细胞溶解物中的分子量69000蛋蛋白质发生沉淀白质发生沉淀l乳球蛋白乳球蛋白、酪蛋白酪蛋白：亦被认为是：亦被认为是1型糖尿病的型糖尿病的独立危险因素独立危险因素 1 1型糖尿病发病环境因素型糖尿病发病环境因素病毒病毒病毒病毒B B B B细胞毒性物质细胞毒性物质细胞毒性物质细胞毒性物质其他其他其他其他腮腺炎病毒腮腺炎病毒腮腺炎病毒腮腺炎病
11、毒苯异噻二嗪苯异噻二嗪苯异噻二嗪苯异噻二嗪牛奶蛋白牛奶蛋白牛奶蛋白牛奶蛋白风疹病毒风疹病毒风疹病毒风疹病毒噻唑利尿酮噻唑利尿酮噻唑利尿酮噻唑利尿酮精神应激精神应激精神应激精神应激柯萨奇病毒柯萨奇病毒柯萨奇病毒柯萨奇病毒B4B4B4B4和和和和B5B5B5B5四氧嘧啶四氧嘧啶四氧嘧啶四氧嘧啶不良生活方式不良生活方式不良生活方式不良生活方式巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒链脲霉素链脲霉素链脲霉素链脲霉素脑心肌炎病毒脑心肌炎病毒脑心肌炎病毒脑心肌炎病毒戊双咪戊双咪戊双咪戊双咪VacorVacorVacorVacor(CN-3(CN-3(CN-3(CN-3吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基N-P
12、-N-P-N-P-N-P-硝基苯尿素硝基苯尿素硝基苯尿素硝基苯尿素)遗传环境因素相互作用遗传环境因素相互作用遗传或环境因素对糖尿病发生的单独遗传或环境因素对糖尿病发生的单独影响影响素素因因境境环环素素因因传传遗遗发病年龄发病年龄100岁岁0岁岁自身抗体和自身抗体和1型糖尿病型糖尿病 胰岛细胞抗体胰岛细胞抗体(ICA)胰岛素抗体（胰岛素抗体（IAA）谷氨酸脱羧酶抗体（谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）抗体）IA-2和和IA-2及其抗体及其抗体 胰岛细胞抗体胰岛细胞抗体(ICA)一般普通非糖尿病人群一般普通非糖尿病人群一般普通非糖尿病人群一般普通非糖尿病人群ICAICA阳性率小于阳性率小于阳性率小于阳
13、性率小于3%3%，而新诊断的，而新诊断的，而新诊断的，而新诊断的1 1型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者ICAICA阳性率为阳性率为阳性率为阳性率为60%-90%60%-90%ICAICA分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体80%-90%80%-90%的的的的1 1型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2 2年后消失；年后消失；年后消失；年后消失；10%-15%10%-
14、15%的患者持续存在超过的患者持续存在超过的患者持续存在超过的患者持续存在超过3 3年年年年在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：甲状腺和胃的自甲状腺和胃的自甲状腺和胃的自甲状腺和胃的自身抗体；身抗体；身抗体；身抗体；其他自身免疫内分泌病；其他自身免疫内分泌病；其他自身免疫内分泌病；其他自身免疫内分泌病；有强烈的其他自身有强烈的其他自身有强烈的其他自身有强烈的其他自身免疫病的家庭史；免疫病的家庭史；免疫病的家庭史；免疫病的家庭史；女性多见；女性多见；女性多见；女性多见；与与与与HLA-DRHLA-
15、DR3 3/B/B8 8强烈相强烈相强烈相强烈相关关关关ICAICA在临床在临床在临床在临床1 1型糖尿病一级亲属中检出率明显高于型糖尿病一级亲属中检出率明显高于型糖尿病一级亲属中检出率明显高于型糖尿病一级亲属中检出率明显高于一般人群，且一般人群，且一般人群，且一般人群，且ICAICA的检出与随后临床的检出与随后临床的检出与随后临床的检出与随后临床1 1型糖尿病的型糖尿病的型糖尿病的型糖尿病的发生危险性增加相关发生危险性增加相关发生危险性增加相关发生危险性增加相关前瞻性研究报告：前瞻性研究报告：前瞻性研究报告：前瞻性研究报告：ICAsICAs滴度在滴度在滴度在滴度在4949JDFJDF单位和大
16、单位和大单位和大单位和大于于于于2020JDFJDF单位的单位的单位的单位的1 1型糖尿病一级亲属中型糖尿病一级亲属中型糖尿病一级亲属中型糖尿病一级亲属中5 5年内分别年内分别年内分别年内分别约约约约5%5%和和和和35%35%需使用胰岛素治疗，而需使用胰岛素治疗，而需使用胰岛素治疗，而需使用胰岛素治疗，而1010年内依赖胰年内依赖胰年内依赖胰年内依赖胰岛素者达岛素者达岛素者达岛素者达60%79%60%79%小范围临床报告应用小范围临床报告应用小范围临床报告应用小范围临床报告应用免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂和和和和烟酰胺烟酰胺烟酰胺烟酰胺可明显可明显可明显可明显预防或延缓高滴度预防
17、或延缓高滴度预防或延缓高滴度预防或延缓高滴度ICAICA阳性的非糖尿病一级亲属阳性的非糖尿病一级亲属阳性的非糖尿病一级亲属阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性进展为临床显性进展为临床显性进展为临床显性1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 成人隐匿自身免疫糖尿病（成人隐匿自身免疫糖尿病（LADA）起病年龄常起病年龄常起病年龄常起病年龄常1515岁岁岁岁以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗病初可用饮食或口
18、服降糖药物控制治疗常在常在常在常在1-41-4年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素症易感而需依赖胰岛素症易感而需依赖胰岛素症易感而需依赖胰岛素ICAICA阳性、阳性、阳性、阳性、GAD-GAD-AbAb阳性、阳性、阳性、阳性、C C肽水平低及肽水平低及肽水平低及肽水平低及HLA-HLA-DRDR3/43/4等等等等 胰岛素抗体（胰岛素抗体（IAA）可与胰岛素相结合的自身抗体可与胰岛素相结合的自身抗体可与胰岛素相结合的自身抗体可与胰岛素相结合的自身抗体可出现于未用外源性
19、胰岛素的可出现于未用外源性胰岛素的可出现于未用外源性胰岛素的可出现于未用外源性胰岛素的1 1型糖尿病患者以及型糖尿病患者以及型糖尿病患者以及型糖尿病患者以及临床前期患者中临床前期患者中临床前期患者中临床前期患者中新诊断的新诊断的新诊断的新诊断的1 1型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者IAAIAA阳性率为阳性率为阳性率为阳性率为40%-50%40%-50%现有的方法尚不能将现有的方法尚不能将现有的方法尚不能将现有的方法尚不能将IAAIAA从胰岛素治疗所致的胰从胰岛素治疗所致的胰从胰岛素治疗所致的胰从胰岛素治疗所致的胰岛素抗体中区别出来岛素抗体中区别出来岛素抗体中区别出来岛素抗体中区
20、别出来与与与与1 1型糖尿病有关的型糖尿病有关的型糖尿病有关的型糖尿病有关的IAAIAA主要是主要是主要是主要是IgGIgG，偶见为偶见为偶见为偶见为IgMIgMIAAsIAAs一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价与糖尿病相关的自身抗体较为实用与糖尿病相关的自身抗体较为实用与糖尿病相关的自身抗体较为实用与糖尿病相关
21、的自身抗体较为实用谷氨酸脱羧酶抗体（谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）抗体）是抑制性神递质是抑制性神递质是抑制性神递质是抑制性神递质 一氨基丁酸的生物合成酶，存在一氨基丁酸的生物合成酶，存在一氨基丁酸的生物合成酶，存在一氨基丁酸的生物合成酶，存在于人类和动物的脑与胰岛组织内于人类和动物的脑与胰岛组织内于人类和动物的脑与胰岛组织内于人类和动物的脑与胰岛组织内两种异构体形式，两种异构体形式，两种异构体形式，两种异构体形式，GAD65GAD65和和和和GAD67GAD67GADGAD与与与与1 1型糖尿病患者胰岛型糖尿病患者胰岛型糖尿病患者胰岛型糖尿病患者胰岛6400064000蛋白抗原有许多蛋白抗原有
22、许多蛋白抗原有许多蛋白抗原有许多共同的理化特征，被认为是共同的理化特征，被认为是共同的理化特征，被认为是共同的理化特征，被认为是1 1型糖尿病患者自身免型糖尿病患者自身免型糖尿病患者自身免型糖尿病患者自身免疫反应的主要自身抗原疫反应的主要自身抗原疫反应的主要自身抗原疫反应的主要自身抗原临床价值与临床价值与临床价值与临床价值与ICAICA相似，但其阳性率和特异性均较相似，但其阳性率和特异性均较相似，但其阳性率和特异性均较相似，但其阳性率和特异性均较ICAICA高高高高在在在在1 1型糖尿病一级亲属型糖尿病一级亲属型糖尿病一级亲属型糖尿病一级亲属1 1型糖尿病临床前期的个体型糖尿病临床前期的个体型
23、糖尿病临床前期的个体型糖尿病临床前期的个体中，中，中，中，GAAsGAAs阳性，而阳性，而阳性，而阳性，而ICAICA和和和和IAAIAA有时阴性；在新诊有时阴性；在新诊有时阴性；在新诊有时阴性；在新诊断的断的断的断的1 1型糖尿病患者中型糖尿病患者中型糖尿病患者中型糖尿病患者中GAAsGAAs阳性率阳性率阳性率阳性率75%90%75%90%，在病程长（在病程长（在病程长（在病程长（3-103-10年）的年）的年）的年）的1 1型糖尿病患者中阳性率仍型糖尿病患者中阳性率仍型糖尿病患者中阳性率仍型糖尿病患者中阳性率仍可达可达可达可达60%-80%60%-80%IA-2和和IA-2及其抗体及其抗体
24、 IA-2IA-2和和和和IA-2IA-2主要存在于胰岛主要存在于胰岛主要存在于胰岛主要存在于胰岛、细胞，胰腺细胞，胰腺细胞，胰腺细胞，胰腺、细胞瘤，垂体、脑组织和肾上腺髓质等神经细胞瘤，垂体、脑组织和肾上腺髓质等神经细胞瘤，垂体、脑组织和肾上腺髓质等神经细胞瘤，垂体、脑组织和肾上腺髓质等神经内分泌组织中内分泌组织中内分泌组织中内分泌组织中目前认为目前认为目前认为目前认为IA-2IA-2、IA-2IA-2、GADGAD和胰岛素均是和胰岛素均是和胰岛素均是和胰岛素均是1 1型糖型糖型糖型糖尿病的自身抗原尿病的自身抗原尿病的自身抗原尿病的自身抗原文献报告文献报告文献报告文献报告IA-2AbIA-2
25、Ab存在于存在于存在于存在于60%-80%60%-80%的新诊断的的新诊断的的新诊断的的新诊断的1 1型型型型糖尿病患者中，在糖尿病前期的阳性率为糖尿病患者中，在糖尿病前期的阳性率为糖尿病患者中，在糖尿病前期的阳性率为糖尿病患者中，在糖尿病前期的阳性率为40%-40%-60%60%，而在健康人群中的阳性率约为，而在健康人群中的阳性率约为，而在健康人群中的阳性率约为，而在健康人群中的阳性率约为1%1%IA-2AbIA-2Ab在新诊断的在新诊断的在新诊断的在新诊断的1 1型糖尿病患者的阳性率为型糖尿病患者的阳性率为型糖尿病患者的阳性率为型糖尿病患者的阳性率为45%60%45%60%，稍低于，稍低于
26、，稍低于，稍低于IA-2AbIA-2Ab的阳性率，两者的阳的阳性率，两者的阳的阳性率，两者的阳的阳性率，两者的阳性率均随着病程的延长和性率均随着病程的延长和性率均随着病程的延长和性率均随着病程的延长和1 1型糖尿病起病年龄的增型糖尿病起病年龄的增型糖尿病起病年龄的增型糖尿病起病年龄的增大而逐渐下降。大而逐渐下降。大而逐渐下降。大而逐渐下降。98%新诊断的新诊断的1型糖尿病患者至少存在型糖尿病患者至少存在一种一种胰岛自身抗体阳性胰岛自身抗体阳性80%存在存在两种两种以上以上而健康人无一人同时存在两种以上抗体而健康人无一人同时存在两种以上抗体3种抗体（种抗体（IA-2Ab、GAD-Ab和和IAA）
27、均阴均阴性的一级亲属性的一级亲属5年内发生糖尿病的危险度小年内发生糖尿病的危险度小于于0.5%仅一种抗体阳性的发病危险度为仅一种抗体阳性的发病危险度为15%，两，两种抗体阳性为种抗体阳性为44%，三种抗体均阳性的危，三种抗体均阳性的危险度为险度为100%1型糖尿病的自然发病过程型糖尿病的自然发病过程第一期第一期第一期第一期（遗传易感染：与（遗传易感染：与（遗传易感染：与（遗传易感染：与HLAHLA某些位点有关）某些位点有关）某些位点有关）某些位点有关）环境因素如病毒感染环境因素如病毒感染环境因素如病毒感染环境因素如病毒感染 第二期第二期第二期第二期（启动自身免疫反应，胰岛（启动自身免疫反应，胰
28、岛（启动自身免疫反应，胰岛（启动自身免疫反应，胰岛B B细胞损伤）细胞损伤）细胞损伤）细胞损伤）第三期第三期第三期第三期（免疫学异常：循环中可出现多种针对（免疫学异常：循环中可出现多种针对（免疫学异常：循环中可出现多种针对（免疫学异常：循环中可出现多种针对B B细胞的自身抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常）细胞的自身抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常）细胞的自身抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常）细胞的自身抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常）第四期第四期第四期第四期（胰岛（胰岛（胰岛（胰岛B B细胞数量进行性减少，功能渐降细胞数量进行性减少，功能渐降细胞数量进行性减少，功能渐降细胞数量进行性减少，功能渐降低，
29、血糖升高，以致出现糖尿病）低，血糖升高，以致出现糖尿病）低，血糖升高，以致出现糖尿病）低，血糖升高，以致出现糖尿病）第五期第五期第五期第五期（临床糖尿病：胰岛（临床糖尿病：胰岛（临床糖尿病：胰岛（临床糖尿病：胰岛B B细胞残存量小于细胞残存量小于细胞残存量小于细胞残存量小于10%10%，显著高血糖伴临床症状），显著高血糖伴临床症状），显著高血糖伴临床症状），显著高血糖伴临床症状）第六期第六期第六期第六期（临床糖尿病历经数年或多年后，（临床糖尿病历经数年或多年后，（临床糖尿病历经数年或多年后，（临床糖尿病历经数年或多年后，B B细胞细胞细胞细胞完全破坏，胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，完全破坏
30、，胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，完全破坏，胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，完全破坏，胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种不同程度的慢性并发症）许多患者出现各种不同程度的慢性并发症）许多患者出现各种不同程度的慢性并发症）许多患者出现各种不同程度的慢性并发症）1 1型糖尿病型糖尿病分类分类免疫介导糖尿病免疫介导糖尿病免疫介导糖尿病免疫介导糖尿病 标志有：标志有：标志有：标志有：胰岛细胞自身抗体胰岛细胞自身抗体胰岛细胞自身抗体胰岛细胞自身抗体(ICA)ICA)胰岛素自身抗体胰岛素自身抗体胰岛素自身抗体胰岛素自身抗体(IAA)IAA)谷氨脱羧酶自身抗体谷氨脱羧酶自身抗体谷氨脱羧酶自
31、身抗体谷氨脱羧酶自身抗体(GADGAD6565)酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶IA-2IA-2和和和和IA-2IA-2自身抗体自身抗体自身抗体自身抗体*成人迟发自身免疫性糖尿病成人迟发自身免疫性糖尿病成人迟发自身免疫性糖尿病成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)LADA)-起病年龄起病年龄起病年龄起病年龄1515岁以上，发病岁以上，发病岁以上，发病岁以上，发病6 6个月内无酮症发生个月内无酮症发生个月内无酮症发生个月内无酮症发生-发病时非肥胖发病时非肥胖发病时非肥胖发病时非肥胖-胰岛胰岛胰岛胰岛B B细胞自身抗体细胞自身抗体细胞自身抗体细胞自身抗体(GADGAD，ICA ICA
32、 和和和和/或或或或IAA)IAA)阳性阳性阳性阳性-具有具有具有具有1 1型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因特发性糖尿病特发性糖尿病特发性糖尿病特发性糖尿病呈呈呈呈1 1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLAHLA无关联无关联无关联无关联1 1型糖尿病的发病率型糖尿病的发
33、病率特点特点我国根据我国根据我国根据我国根据WHO Diamond Project,WHO Diamond Project,WHO Diamond Project,WHO Diamond Project,对对对对15151515岁以下发病岁以下发病岁以下发病岁以下发病的的的的1 1 1 1型糖尿病调查结果：型糖尿病调查结果：型糖尿病调查结果：型糖尿病调查结果：1988198819881988年到年到年到年到1995199519951995年期间我国年期间我国年期间我国年期间我国儿童儿童儿童儿童1 1 1 1型糖尿病的年发病率在型糖尿病的年发病率在型糖尿病的年发病率在型糖尿病的年发病率在0.19
34、-1.26/100.19-1.26/100.19-1.26/100.19-1.26/10万，显万，显万，显万，显著低于欧美国家同期报道结果著低于欧美国家同期报道结果著低于欧美国家同期报道结果著低于欧美国家同期报道结果中国不同地区儿童中国不同地区儿童1 1型糖尿病发病型糖尿病发病率情况率情况地区地区调查年份调查年份发病年龄（岁）发病年龄（岁）年发病率年发病率/10万万高发年龄组（岁）高发年龄组（岁）辽宁辽宁1988-19951988-1995 0-14 0-14 0.19 0.19湖南湖南1989-19941989-1994 0-14 0-14 0.23 0.23 10-14 10-14山东山东
35、1989-19931989-1993 0-14 0-14 0.36 0.36 10-14 10-14福建福建1989-19951989-1995 0-14 0-14 0.4 0.4 5-9 5-9天津市天津市 1987-1991 1987-1991 0-140-14 0.54 0.54 10-14 10-14黑龙江黑龙江 1988-1994 1988-1994 0-14 0-14 0.55 0.55 10-14 10-14吉林吉林 1989-19941989-1994 0-14 0-14 0.56 0.56齐齐哈尔齐齐哈尔1989-19951989-1995 0-14 0-14 0.77 0.
36、77上海市上海市 1980-1991 1980-1991 0-14 0-14 0.72 0.72 1989-1993 1989-1993 0-14 0-14 0.96 0.96北京市北京市 1988-1994 1988-1994 0-14 0-14 0.97 0.97新疆新疆 1989-1993 1989-1993 0-14 0-14 0.47(0.47(汉族汉族)1.26(1.26(维吾尔族维吾尔族)部分国家部分国家15 15 岁以下儿童岁以下儿童1 1型糖型糖尿病发病率尿病发病率CHINA?DENMARK1 1型糖尿病发病型糖尿病发病年龄年龄6 6 6 6个月以内婴儿很少发生个月以内婴儿很
37、少发生个月以内婴儿很少发生个月以内婴儿很少发生1 1 1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病,而发病一般而发病一般而发病一般而发病一般从从从从9 9 9 9个月开始并持续升高个月开始并持续升高个月开始并持续升高个月开始并持续升高国外资料报道国外资料报道国外资料报道国外资料报道12-1412-1412-1412-14岁达高峰岁达高峰岁达高峰岁达高峰,然后下降然后下降然后下降然后下降我国我国我国我国11111111个地区个地区个地区个地区10-1410-1410-1410-14岁达高峰岁达高峰岁达高峰岁达高峰成人成人成人成人1 1 1 1型糖尿病流行病资料尚缺型糖尿病流行病资料尚缺型糖尿病流行病资
38、料尚缺型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年龄变不能反映年龄变不能反映年龄变不能反映年龄变化化化化1 1型糖尿病发病率型糖尿病发病率季节季节春夏季节发病率低春夏季节发病率低春夏季节发病率低春夏季节发病率低,冬秋季高冬秋季高冬秋季高冬秋季高,提示感染因素参提示感染因素参提示感染因素参提示感染因素参与的可能性与的可能性与的可能性与的可能性一些国家或地区一些国家或地区一些国家或地区一些国家或地区1 1 1 1型糖尿病发病呈型糖尿病发病呈型糖尿病发病呈型糖尿病发病呈“流行流行流行流行”趋势趋势趋势趋势,是否与传染病流行有关是否与传染病流行有关是否与传染病流行有关是否与传染病流行有关?1 1型糖尿病发病率型
39、糖尿病发病率地域、种族地域、种族各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大，最低年发病率不足大，最低年发病率不足大，最低年发病率不足大，最低年发病率不足1.0/101.0/101.0/101.0/10万万万万,最高为最高为最高为最高为36.0/1036.0/1036.0/1036.0/10万万万万,相差相差相差相差30303030多倍多倍多倍多倍在种族发病中白人儿童发病率最高在种族发病中白人儿童发病率最高在种族发病中白人儿童发病率最高在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发黄
40、种人发黄种人发黄种人发病率最低病率最低病率最低病率最低孪生儿研究孪生儿研究孪生儿研究孪生儿研究 同卵双胎发病一致率同卵双胎发病一致率同卵双胎发病一致率同卵双胎发病一致率50%50%50%50%家族研究家族研究家族研究家族研究1111型糖尿病兄妹累积发病率型糖尿病兄妹累积发病率型糖尿病兄妹累积发病率型糖尿病兄妹累积发病率20202020倍于倍于倍于倍于无家族史人群无家族史人群无家族史人群无家族史人群基因研究基因研究基因研究基因研究 DQA1DQA1DQA1DQA1和和和和DQB1DQB1DQB1DQB1等位基因频率的不同等位基因频率的不同等位基因频率的不同等位基因频率的不同可能决定了可能决定了可
41、能决定了可能决定了1 1 1 1型糖尿病的分布形式型糖尿病的分布形式型糖尿病的分布形式型糖尿病的分布形式1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制(1)(1)正常胰岛有巨大的储备功能正常胰岛有巨大的储备功能正常胰岛有巨大的储备功能正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞只有胰岛细胞只有胰岛细胞只有胰岛细胞破坏耗竭破坏耗竭破坏耗竭破坏耗竭80%-90%,80%-90%,80%-90%,80%-90%,临床才出现糖尿病症状临床才出现糖尿病症状临床才出现糖尿病症状临床才出现糖尿病症状目前认为，目前认为，目前认为，目前认为，1 1 1 1型糖尿病是一种由型糖尿病是一种由型糖尿病是一种由型糖尿病是一种由T
42、 T T T淋巴细胞介导的，淋巴细胞介导的，淋巴细胞介导的，淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性以免疫性胰岛炎和选择性以免疫性胰岛炎和选择性以免疫性胰岛炎和选择性B B B B细胞损伤为特征的自身细胞损伤为特征的自身细胞损伤为特征的自身细胞损伤为特征的自身免疫性疾病免疫性疾病免疫性疾病免疫性疾病1 1型糖尿病型糖尿病胰岛炎胰岛炎1 1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制(2)(2)风险预测风险预测ICAICAICAICA阳性的亲属阳性的亲属阳性的亲属阳性的亲属IAAIAAIAAIAA水平与水平与水平与水平与1 1 1 1型糖尿病的发生率相型糖尿病的发生率相型糖尿病的发生率相型糖尿病的发生率相
43、关关关关;ICAICAICAICA阳性阳性阳性阳性,IAAIAAIAAIAA的阳性率明显高于的阳性率明显高于的阳性率明显高于的阳性率明显高于ICAICAICAICA阴性的阴性的阴性的阴性的人群人群人群人群多种抗体联合检测可大大增加对多种抗体联合检测可大大增加对多种抗体联合检测可大大增加对多种抗体联合检测可大大增加对1 1 1 1型糖尿病的预型糖尿病的预型糖尿病的预型糖尿病的预测价值。测价值。测价值。测价值。1 1 1 1型糖尿病一级亲属同时检测型糖尿病一级亲属同时检测型糖尿病一级亲属同时检测型糖尿病一级亲属同时检测GAD-GAD-GAD-GAD-AbAbAbAb,ICA,ICA,ICA,ICA
44、和和和和IAA:IAA:IAA:IAA:两种抗体同时阳性者，发生两种抗体同时阳性者，发生两种抗体同时阳性者，发生两种抗体同时阳性者，发生1 1 1 1型糖尿病的危险型糖尿病的危险型糖尿病的危险型糖尿病的危险性性性性3 3 3 3年内为年内为年内为年内为39%39%39%39%，5 5 5 5年内为年内为年内为年内为68%68%68%68%；三种抗体阳性者，三种抗体阳性者，三种抗体阳性者，三种抗体阳性者，5 5 5 5年内发生年内发生年内发生年内发生1 1 1 1型糖尿病的危险性型糖尿病的危险性型糖尿病的危险性型糖尿病的危险性估计高达估计高达估计高达估计高达100%100%100%100%1 1
45、型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程细胞(T CELL)自身免疫第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT)糖耐量异常(OGTT)体液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,)触发因素临床糖尿病时间-细胞数量糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎-细胞损伤100%0%1型糖尿病发生的三步曲型糖尿病发生的三步曲免疫失衡免疫失衡 遗传易感遗传易感 启动免疫启动免疫 抗体形成抗体形成 血糖正血糖正常常 免疫攻击免疫攻击 攻击细胞攻击细胞 细胞减少细胞减少 分泌不足分泌不足 血糖渐血糖渐高高胰岛衰竭胰岛衰竭 细胞死亡细胞死亡 胰岛衰竭胰岛衰竭 血糖增高血糖增高 出现酮出现酮体体-细胞逐渐丧失导
46、致细胞逐渐丧失导致1 1型糖尿病型糖尿病遗传易感性遗传易感性+环境的诱导环境的诱导 针对胰岛细胞产生抗体针对胰岛细胞产生抗体T T细胞介导的胰岛细胞损伤细胞介导的胰岛细胞损伤时间（年）时间（年）100%100%1010年年0 050%50%稳定性糖尿病稳定性糖尿病脆性糖尿病脆性糖尿病（有诱因）（有诱因）酮症酸中毒酮症酸中毒（无诱因）（无诱因）型糖尿病的病因和发病机制型糖尿病的病因和发病机制遗传因素遗传因素环境因素环境因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛胰岛B细胞功能障碍细胞功能障碍胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和B细胞功能不全的关系细胞功能不全的关系胰升糖素与胰升糖素与2型糖尿病型糖尿病 胰岛淀粉样多肽与胰岛
47、淀粉样多肽与2型糖尿病型糖尿病遗传因素遗传因素 2 2型糖尿病的家族聚集是常见的型糖尿病的家族聚集是常见的型糖尿病的家族聚集是常见的型糖尿病的家族聚集是常见的2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病38%38%的兄弟姐妹及的兄弟姐妹及的兄弟姐妹及的兄弟姐妹及2 2型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者1/31/3的的的的后代将表现为糖尿病或糖耐量异常后代将表现为糖尿病或糖耐量异常后代将表现为糖尿病或糖耐量异常后代将表现为糖尿病或糖耐量异常同卵双生子发生同卵双生子发生同卵双生子发生同卵双生子发生2 2型糖尿病的一致率为型糖尿病的一致率为型糖尿病的一致率为型糖尿病的一致率为90%-100%
48、90%-100%，而发生，而发生，而发生，而发生1 1型糖尿病的一致率不到型糖尿病的一致率不到型糖尿病的一致率不到型糖尿病的一致率不到50%50%在欧洲人口中，如双亲患有糖尿病，估计其后代在欧洲人口中，如双亲患有糖尿病，估计其后代在欧洲人口中，如双亲患有糖尿病，估计其后代在欧洲人口中，如双亲患有糖尿病，估计其后代达达达达6060岁时，糖尿病发生率将达岁时，糖尿病发生率将达岁时，糖尿病发生率将达岁时，糖尿病发生率将达60%60%VisauanthanVisauanthan等报告亚洲印第安人双亲患等报告亚洲印第安人双亲患等报告亚洲印第安人双亲患等报告亚洲印第安人双亲患2 2型糖尿型糖尿型糖尿型糖尿
49、病，后代糖尿病患病率为病，后代糖尿病患病率为病，后代糖尿病患病率为病，后代糖尿病患病率为50%50%，另有，另有，另有，另有12%12%伴糖耐伴糖耐伴糖耐伴糖耐量减低量减低量减低量减低母亲患糖尿病的遗传倾向高于父亲，有糖尿病的母亲患糖尿病的遗传倾向高于父亲，有糖尿病的母亲患糖尿病的遗传倾向高于父亲，有糖尿病的母亲患糖尿病的遗传倾向高于父亲，有糖尿病的父母所生子女的糖尿病发生年龄早于无糖尿病的父母所生子女的糖尿病发生年龄早于无糖尿病的父母所生子女的糖尿病发生年龄早于无糖尿病的父母所生子女的糖尿病发生年龄早于无糖尿病的父母父母父母父母 环境因素环境因素 肥胖肥胖体重指数：男性体重指数：男性25；女
50、性；女性23腹型肥胖或中心性肥胖（或称恶性肥胖）腹型肥胖或中心性肥胖（或称恶性肥胖）（一般腰围（一般腰围/臀围比值：女性臀围比值：女性0.85，男性，男性0.95，或腰围：男性，或腰围：男性98cm，女性女性86cm）是预报是预报2型糖尿病的一个较好标志型糖尿病的一个较好标志 体力活动不足体力活动不足(n=1051)n=1051)職 業 分 布饮食结构不合理和能量摄入过多饮食结构不合理和能量摄入过多 高脂肪、低碳水化合物饮食和抑制代谢使高脂肪、低碳水化合物饮食和抑制代谢使体重增加而肥胖体重增加而肥胖热量摄入过多，如同时运动不足则过多的热量摄入过多，如同时运动不足则过多的热量以脂肪的形式在体内储