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1、溶栓治疗溶栓治疗的历史一个世纪以前冠状动脉阻塞的临床表现即被发现直到1980年才证实梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死（STEMI）的主要原因溶栓治疗是通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注1959年，链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病以来，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗溶栓治疗的历史溶栓治疗不但能开通闭塞的冠状动脉血管，而且使心肌梗死的病死率明显下降近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的应用有所减少，但是溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，仍然是再灌注治疗的重要方
2、法。溶栓治疗现状在欧美国家，急性心肌梗死的再灌注治疗中溶栓与直接经皮在欧美国家，急性心肌梗死的再灌注治疗中溶栓与直接经皮冠状动脉介入治疗（冠状动脉介入治疗（PCIPCI）的比例相当）的比例相当国际上多项注册研究显示，虽然国际上多项注册研究显示，虽然PCIPCI治疗近年来增长迅速，但治疗近年来增长迅速，但仍有接近仍有接近40%40%的患者接受溶栓治疗。而且，新型溶栓药物的研的患者接受溶栓治疗。而且，新型溶栓药物的研发大大提高了溶栓的开通率和安全性。发大大提高了溶栓的开通率和安全性。溶栓治疗现状在中国进行的在中国进行的COMMITCOMMIT（1999-20051999-2005年）研究显示，未计
3、划行年）研究显示，未计划行PCIPCI、发病、发病2424小时以内的小时以内的STEMISTEMI患者，仅有约半数（患者，仅有约半数（54%54%）患）患者接受了溶栓治疗者接受了溶栓治疗GRACEGRACE（2002-20032002-2003年）研究中大学附属医院登记的年）研究中大学附属医院登记的STEMISTEMI患患者中，溶栓治疗仅占者中，溶栓治疗仅占10%10%，PCIPCI接近接近50%50%，但仍有超过，但仍有超过30%30%患患者没有再灌注治疗者没有再灌注治疗CREATE CREATE 研究（研究（2001-20042001-2004年）中年）中11.5%11.5%患者接受患者接
4、受PCIPCI治疗治疗,溶栓溶栓治疗治疗52.5%52.5%，未行再灌注治疗占，未行再灌注治疗占37.6%37.6%。溶栓治疗的患者中绝。溶栓治疗的患者中绝大多数（大多数（90%90%）应用非选择性溶栓药物）应用非选择性溶栓药物,应用组织型纤溶酶原应用组织型纤溶酶原激活剂（激活剂（t-PAt-PA）者仅占）者仅占2.7%2.7%溶栓治疗现状在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗具有重要地位，尤其是经济不发达地区。即使在北京，进行直接即使在北京，进行直接PCIPCI的的STEMISTEMI患者门患者门-球囊扩张球囊扩张时间达到指南要求的比例仅有时间达到指南要求的比例仅有1919，由
5、于各种原因导致的时间延迟大大降低了直接PCI的获益，此时对于不能通过直接PCI达到理想再灌注治疗（有经验的团队以及门-球囊扩张时间90分钟）的患者，溶栓治疗具有仍然是较好的选择。溶栓治疗现状国内STEMI救治的现状是，再灌注治疗比例仍然有很大的改善空间，大医院PCI治疗比例可达到半数，基层医院更多进行溶栓治疗，但以非纤维蛋白特异性溶栓药物为主，很大比例的患者没有在有效的时间窗内得到有效再灌注治疗。应该积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国急性STEMI的再灌注治疗的比例和成功率。溶栓治疗的本质就是溶解纤维蛋白所有的溶栓剂都是纤溶酶原激活剂,其进入人体后激活纤溶酶原转变成纤溶酶,其降解血栓的主要结构
6、成分-纤维蛋白,产生溶栓作用.溶栓剂第一代溶栓剂(非纤维蛋白选择性)链激酶(streptokinase,SK)尿激酶(urokinase,UK)尿激酶原(单链尿激酶型纤溶酶原激活剂:saruplase,Pro-UK,single-chain urokinase-type plasminogen activaor)第二代溶栓剂阿替普酶(重组组织型纤溶酶原激活剂;Alteplase,Recombinant tissue-type plasminogen activator,rt-PA).阿尼普酶(茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物;Anistreplase,APSAC)第三代溶栓剂主要采用基因工
7、程改良天然溶栓药物.目前已用于临床的多为t-PA的突变体.特点1.纤维蛋白特异性高2.半衰期长3.弹丸式静脉注射4.对PAI-1敏感性降低瑞替普酶(reteplase,r-PA)替奈普酶(tenecteplase,TNK-tPA)拉诺替普酶(lanoteplase,n-PA)葡激酶(Staphylokinase,SaK):为金黄色葡萄球菌产生的一种蛋白质.溶栓药物给药途径冠状动脉内溶栓 适用于:1)在冠状动脉造影过程中产生冠状动脉内血栓;2)准备行PCI治疗但病变复杂不宜行介入的情况下.静脉溶栓方法简便,多种场合易于应用;可以早期治疗,相对费用较低,尤其在基层医院应用广泛.常用溶栓药物给药方法
8、链激酶(streptokinase,SK):非特异性纤溶酶原激活剂：常用的有链激酶和尿激酶。链激酶进入机体后与纤溶酶原按11的比率结合成链激酶-纤溶酶原复合物而发挥纤溶活性，链激酶链激酶-纤溶酶原复合物对纤维蛋纤溶酶原复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高，150万U在60分钟内静脉内滴入;或150万U在30分钟内滴完.链激酶是异种蛋白,所以具有抗原性.可有过敏反应发生:皮疹,发热伴寒战,背部或腹部疼痛,低血压,恶心呕吐等.尿激酶(urokinase,UK)是我国普遍使用的一种溶栓剂.尿激酶是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝
9、氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。无抗原性和过敏反应，与链激酶一样对纤维蛋白无选择性，价格便宜。用法:1)150万U在30分钟内静滴完毕;2)150万U1次10min内静脉推注,继而150万U在1小时内静滴完毕.尿激酶原(saruplase,Pro-UK)多采用1次静脉推注20mg,继而在60min内静滴60mg,总量80mg,随后用肝素.阿替普酶(重组组织型纤溶酶原激剂;Alteplase,rt-PA).国外推荐:先静注50mg,30min后再静注50mg.我国TUCC试验:(采用半量rt-PA50mg)先静注8mg,继而90min静滴42mg,
10、也获得了较好的溶栓效果.阿替普酶特异性纤溶酶原激活剂：临床最常用的为人重临床最常用的为人重组组织型纤溶酶原激活剂（组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PArt-PA，阿替普酶），阿替普酶），系通过基因工程技术制备，具有快速、简便、，系通过基因工程技术制备，具有快速、简便、易操作、半衰期易操作、半衰期4 45 5分钟、分钟、2020分钟体内残留少分钟体内残留少于于1010，安全性高，安全性高可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，主要降解血栓中的纤维蛋白，对全身性纤对全身性纤溶活性影响较小，安全性高溶活性影响较小，安全性高。其半衰期短，需要同时使用肝素，但无抗原性阿替普酶GUSTO-I研究资料提示
11、，rt-PA开通冠状动脉优于链激酶目前，其他特异性纤溶酶原激活剂还包括采用基因工程改良天然溶栓药物及t-PA的衍生物。其溶栓治疗的选择性更强，血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反应均减少，使用方便。已用于临床的t-PA 的突变体有瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)和替奈普酶(TNK-tPA)等。不同溶栓药物特征的比较见表1。GUSTO 研究显示，t-PA加速给药组与链激酶比较，死亡率降低%。而t-PA的衍生物，如r-PA、TNK-tPA与t-PA比较疗效相似，但是给药方便，更适合院前溶栓。阿尼普酶(Anistreplase,APSAC)因半衰期长达120min,只要一次
12、经5min左右静注30mg即可,无需静脉滴注维持.有类似SK的副作用.瑞替普酶(reteplase,r-PA)先静脉推注肝素5000U,然后2min内静注1000万U,间隔30min再静注1000万U.第一次静推肝素后1h开始静脉滴注肝素,将APTT值维持在正常值的1.52倍,持续2448h.替奈普酶(tenecteplase,TNK-tPA)一次30mg50mg(依体重而定,0.5mg/Kg)在510s内静脉注射.拉诺替普酶(lanoteplase,n-PA)单剂静脉注射给药,推荐剂量为一次静脉注射12万U/Kg.葡激酶(Staphylokinase,SaK):目前临床所用的是重组葡激酶(r
13、-SaK)根据STAR试验结果:1)推荐剂量10mg20mg在30min内静滴完毕.2)也可采用15mg在5min内静脉注入,30min后再重复5min内静脉注入15mg.我国重组葡激酶II期临床试验采用30min内静脉滴注10mg,开通率与15mg相同且出血并发症减少.不同溶栓药物主要特点的比较体重90kg，最大剂量为50mg。溶栓药物 常规剂量 纤维蛋白特异性 抗原性及过敏反应 纤维蛋白原消耗 90分钟再通率(%)#TIMI 3级血流(%)尿激酶 60分钟,150万单位 否 无 明显未知未知链激酶 3060分钟,150万单位 否 有明显5032阿替普酶 90分钟 100mg 是 无 轻度
14、8054瑞替普酶 10MU2,每次2分钟 是 无 中度 6060替奈普酶 3050mg根据体重*是 无 极小7563优先溶栓治疗的适应症(条件)就诊早(发病90min).无PCI条件,若转运至有条件行PCI的医院需要时间60min.溶栓应该在病人到急诊室30min内开始实施即:door-to-needle time180mmHg或DBP110mmHg);3个月的缺血性脑卒中病史、痴呆、或者持续20min的心肺复苏,或者3周内的大手术;近期(24周)有肠道出血史;近10天内穿刺过不能压迫止血的血管,尤其是动脉如锁骨下动脉;相对禁忌证曾经用过SK/APSAC(5天前)或者对这些药物有过敏史;妊娠活
15、动性消化性溃疡目前正应用抗凝剂:INR水平越高,出血风险越大.溶栓的辅助治疗应用溶栓药物暴露斑快破裂处及受损内膜促使血小板活化、聚集形成血栓;溶栓药物具有促血凝作用凝血酶再形成形成血栓血栓溶解凝血酶释放形成血栓.所以溶栓治疗要辅助抗血小板及抗凝治疗,对增强溶栓及预防早期再闭塞有着重要作用.抗血小板阿司匹林:首次剂量300mg,嚼服,之后每天给予75150mg.对阿司匹林过敏或有严重胃肠道出血患者可用氯吡格雷代替.氯吡格雷:心肌梗死溶栓治疗(CLARITY-TIMI28)试验和COMMIT/CCS-2试验表明:阿司匹林联合氯吡格雷(75mg/日,30天)可使心血管风险进一步降低.抗血小板治疗糖蛋
16、白糖蛋白b/b/a a抑制剂抑制剂：糖蛋白b/a抑制剂与溶栓联合可提高疗效，但出血并发症增加。阿昔单抗和半量瑞替普酶或替奈普酶联合使用进行再灌注治疗对下列患者可能预防再梗死以及STEMI的其他并发症：前壁心肌梗死、年龄70Kg的患者,最大剂量静脉推注4000U,然后1000U/h维持静脉滴注48h.将APTT值维持在5070s之间或正常值的1.52倍.低分子肝素(LMWH)有关溶栓治疗辅以LMWH与普通肝素对比的多项试验,两组临床终点的发生率无显著差异.有肾功能不全的患者,要慎用LMWHLMWH的优点是:应用简单,不需监测.直接凝血酶抑制剂比伐卢定:目前推荐在有”肝素诱导的血小板减少症”的患者
17、中,比伐卢定可替代肝素作为溶栓的辅助用药.用法和剂量参照HERO2方案:静脉推注比伐卢定0.25mg/Kg后,再0.5mg/Kg/h静脉滴注12h,接着再0.25mg/Kg/h静脉滴注24h,共36h.如果最初12h内APTT75s,应减慢滴注速度.aa抑制剂抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠是人工合成的戊糖，为间接a因子抑制剂。无严重肾功不全的患者（血肌酐水平30ml/min），初始剂量2.5mg静脉注射，随后2.5mg,每天1次皮下注射，共8天或出院。OASIS-6研究显示，与普通肝素比较，磺达肝癸钠组患者死亡和再梗死的危险明显减少，同时严重出血发生率明显低于普通肝素。该研究中共6436
18、例患者接受了溶栓治疗，其中73%的患者采用链激酶溶栓。结果显示30天主要终点磺达肝癸钠组低于对照（UFH或安慰剂），严重出血危险明显下降。但是，对于纤维蛋白特异性溶栓患者磺达肝癸钠没有明显优势。因此，对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、出血危险相对较高或以往有过HIT病史或怀疑HIT的患者首选磺达肝癸钠。溶栓疗效的评价溶栓后IRA持续性畅通有益于改善左心功能及梗死区域的室壁运动,提高生存率.临床评价开通的的标准为:开始给药后2h内,1)缺血性胸痛缓解或者明显减轻;2)ECG上明显抬高的ST段较用药前下降50%;3)出现再灌注心律失常;4)CK-MB酶峰提前至14h和(或)CK峰值50%是最简单易行的
19、评估心肌灌注疗效的工具.ST段下降50%意味心肌梗死面积缩小,左室功能得到改善和预后改善.冠状动脉造影(CAG)评价血管开通CAG:可直观判断IRA的开通情况,目前成为判断开通的金标准.开通程度,以血流灌注TIMI分级标准而定:1)TIMI 0级:无造影剂通过;2)TIMI 1级:部分造影剂通过,无有效灌注;3)TIMI 2级:远端有造影剂通过,灌注不充分;4)TIMI 3级:造影剂在IRA中充盈和清除的速度均正常,有充分的灌注.TIMI 3级是最理想的灌注,可明显改善预后.院前溶栓越早溶栓，获益越大。时间是决定再灌注的关键院前多项溶栓试验荟萃分析：与在院溶栓治疗比较，院前溶栓收益可相对提高1
20、7%。但需具备以下条件院前溶栓条件，方可降低患者短期和长期死亡率：1）急救车上配有能解读ECG并经过培训的内科医师；2）有组织良好的医疗急救系统。溶栓治疗的并发症常见有牙龈、口腔黏膜和皮肤穿刺部位出血及尿中大量红细胞。消化道出血。最重要的是颅内出血，死亡率达59.7%处理：1）立即停止溶栓、抗凝、抗血小板；2)急诊CT明确出血位置及出血量；3)降低颅压:甘露醇、抬高头部位置、过度通气：Pco2530mmHg、脑室切开；4）冷凝蛋白和新鲜冰冻血浆：增加纤维蛋白原和凝血因子；5）鱼精蛋白对抗肝素1：100；6）输入血小板；7）抗纤溶药物溶栓治疗并发症溶栓治疗的危险主要是出血，尤其是颅内出血(ICH
21、)，发生率为0.9%-1.0%,致死率很高。预测危险因素包括：高龄、女性、低体重、脑血管疾病史，以及入院时血压升高。降低出血并发症的关键是除外有严重出血危险的患者。一旦患者在开始治疗后24小时内出现神经系统状态变化，应怀疑ICH，并应（1）停止溶栓、抗血小板和抗凝治疗；（2）立即进行影像学检查排除ICH；（3）请神经科和（或）神经外科和血液学专家会诊；根据临床情况，ICH患者应当输注冻干血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物，一旦明确脑实质出血或脑室内出血或蛛网膜下出血或硬膜下血肿或硬膜外血肿，给予10单位冷凝蛋白质，新鲜冰冻血浆可以提供因子和因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用药4小时内可
22、给予鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白对抗100U普通肝素）；如果出血时间异常，可输入68U的血小板。同时控制血压和血糖；使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅内压力；考虑外科抽吸血肿治疗。溶栓治疗并发症虽然PCI在冠心病治疗中应用越来越广泛，但是基于溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，对STEMI患者仍然是减少心肌梗死患者病死率和改善预后的重要方法，选择恰当的适应证，减少出血并发症，在最短的时间内溶解血栓开通血管治疗仍然具有不可替代的价值。溶栓药物种类较多，不同药物在不同适应证的用药方法也存在较大差异。溶栓辅助抗栓治疗同时需要规范的进行辅助治疗，同时最大程度的减少出血并发症。在临床实践中应该严格
23、掌握适应证，科学的进行溶栓治疗。溶栓治疗前后的溶栓治疗前后的PCIPCI与溶栓比较，直接PCI能更有效开通梗死相关血管，避免溶栓导致的严重出血并发症，鼓励有条件、有经验并且能进行24小时PCI的三级医院进行直接PCI，包括介入医生和支持团队。但是直接PCI的疗效受时间延迟影响，如果PCI相关延误超过60分钟-110分钟（与患者年龄、梗死部位及症状发作的时间有关），PCI获益消失。根据症状发作的时间和危险性、出血并发症的危险和转运至导管室所需时间，综合考虑选择恰当的血管开通策略STEMI患者应该在首次医疗接触90分钟内进行球囊扩张。如不能在90min内进行直接PCI，若没有禁忌证应在30min内
24、进行溶栓治疗。易化易化PCIPCI以ASSENT 4研和FINESSE研究为代表的一系列关于易化PCI的临床研究均发现与直接PCI比较，易化PCI没有减少梗死面积或改善预后，但出血风险增加。但是在某些情况下可以选择性应用半量溶栓药物易化的PCI，如高危而出血风险低的患者（大面积心肌梗死或血流动力学和电不稳定），到达医院不能进行直接PCI，且不能及时转运。补救性补救性PCIPCIn 溶栓治疗后是否进行PCI，需要判断溶栓疗效和临床情况。溶栓治疗失败者，应积极进行补救性PCI。（表2）补救性PCI对高危患者有益，但仍有风险，低危患者（如症状缓解且ST段有所改善，局限于3个心电图导联的下壁梗死）不建
25、议常规造影。择期择期PCIPCI如果患者溶栓成功，如果没有禁忌证，建议进行血管造影。近期一些研究（CARESS/GRACIA/CAPITAL/SIAM-3）15,16,17,18结果显示，溶栓治疗后24h内进行常规进行PCI获益大于仅在溶栓失败后行PCI的患者，同时风险并未增加。因此，对于PCI明显延迟的患者，可以考虑在尽早溶栓治疗后，3-24小时内进行血管造影，根据血管造影的结果结合患者的临床情况进一步决定后续的治疗。再次溶栓治疗再次溶栓治疗 如果患者有证据显示血管持续闭塞、开通后再闭塞或下降ST段再次抬高等提示发生再梗死。患者应该立即进行PCI或转运至可行PCI的医院。如不能迅速进行PCI
26、，可考虑进行再次溶栓治疗，并选择无免疫原性的溶栓药物。溶栓后PCI的适应证溶栓治疗后临床情况临床判断溶栓失败或不确定缺血复发或再闭塞血流动力学不稳定的室性心律失常心源性休克*存在大量缺血的心肌严重充血性心力衰竭和/或肺水肿(Killip III)临床判断溶栓成功PCI建议立即行补救性PCI立即行PCI立即行PCI立即行PCI立即行PCI立即行PCI3-24小时内进行造影溶栓治疗今后的发展趋势一、新型溶栓剂的开发，应具备以下特点：1）纤维蛋白特异性强，抗纤溶酶原活化物抑制剂（PAI-1）活性强；2）再灌注率高且迅速；3）颅内和全身出血发生率低；4）再血管闭塞率低；5）无抗原性；6）使用方便可单次静注。溶栓治疗今后的发展趋势二、与其他治疗联合更有效的治疗决策1）针对红色和白色血栓的联合治疗方案；2）与无需监测的抗凝药物联合。此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢