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1、计算机辅助药物设计哈尔滨医科大学药学院哈尔滨医科大学药学院哈尔滨医科大学药学院哈尔滨医科大学药学院医学数学与生物医学工程教研室医学数学与生物医学工程教研室医学数学与生物医学工程教研室医学数学与生物医学工程教研室生物信息学研究室生物信息学研究室生物信息学研究室生物信息学研究室宫滨生宫滨生宫滨生宫滨生引言 建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占展，但总体上仍以仿制为主
2、，自己创制的新药仅占展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占2 2-3-3。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低然而，新药的寻找至今仍是
3、一件耗资巨大而效率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药，的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药，的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药，的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药，平均需要花费平均需要花费平均需要花费平均需要花费10101212年的时间，耗资年的时间，耗资年的时间，耗资年的时间，耗资2.02.0亿亿亿亿3.53.5亿美元，亿美元，亿美元，亿美元，并且这一费用正以每年并且这一费用正以每年并且这一费用正以每年并且这一费用正以每年2020的速度递增。近年来，应的速度递增。近年来，应的速度递增。近年来，应的速度递增。近年来，应用各种理论计算方法和分子模
4、拟技术，进行计算机辅用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅助药物设计助药物设计助药物设计助药物设计(Computer-aided Drug Design,CADD)Computer-aided Drug Design,CADD)，已已已已成为国际上十分活跃的研究领域。成为国际上十分活跃的研究领域。成为国际上十分活跃的研究领域。成为国际上十分活跃的研究领域。CADDCADD方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品方法能
5、加速药物先导化合物的发现。目前药品专利的保护期限为专利的保护期限为专利的保护期限为专利的保护期限为2020年，如果药物上市前研究与开发年，如果药物上市前研究与开发年，如果药物上市前研究与开发年，如果药物上市前研究与开发(R&D)R&D)花费的时间为花费的时间为花费的时间为花费的时间为1010年，那么药品的有效市场销售时年，那么药品的有效市场销售时年，那么药品的有效市场销售时年，那么药品的有效市场销售时间就仅有间就仅有间就仅有间就仅有1010年。如果年。如果年。如果年。如果R&DR&D时间能缩短时间能缩短时间能缩短时间能缩短2 23 3年，那么不年，那么不年，那么不年，那么不但能节约但能节约但能
6、节约但能节约R&DR&D的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，CADDCADD方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以，并且近年来已取得了极大的成功。所以，
7、并且近年来已取得了极大的成功。所以，并且近年来已取得了极大的成功。所以，CADDCADD方法方法方法方法与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨大的应用价值。大的应用价值。大的应用价值。大的应用价值。药物的筛选方式从药物的发展史来说从药物的发展史来说从药物的发展史来说从药物的发展史来说 最原始的筛选药物方式最原始的筛选药物方式最原始的筛选药物方式最原始的筛选药物方式神农尝百草神农尝百草神农尝百草神农尝百草 大规模的整体动物实验方式大规模的整体动物实验方
8、式大规模的整体动物实验方式大规模的整体动物实验方式 分子细胞水平的体外筛选方式分子细胞水平的体外筛选方式分子细胞水平的体外筛选方式分子细胞水平的体外筛选方式从筛选药物的范围来看从筛选药物的范围来看从筛选药物的范围来看从筛选药物的范围来看 随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）中筛选组合化学物组合化学库）中筛选组合化学物组合化学库）中筛选组合化学物组合化学库）中筛选组合化学物 经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化经验式重复筛选法：利用传统药
9、物化学手段合成化经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评价合物进行构效优化评价合物进行构效优化评价合物进行构效优化评价 药物合理设计与筛选法：基于靶标分子结构进行靶药物合理设计与筛选法：基于靶标分子结构进行靶药物合理设计与筛选法：基于靶标分子结构进行靶药物合理设计与筛选法：基于靶标分子结构进行靶标药物的评价标药物的评价标药物的评价标药物的评价药物先导化合物的发现 图图图图1.21.2是是是是寻寻寻寻找找找找药药药药物物物物先先先先导导导导结结结结构构构构的的的的几几几几个个个个循循循循环环环环。发发发发现现现现药药药药物物物物先
10、先先先导导导导化化化化合合合合物物物物的的的的最最最最基基基基本本本本循循循循环环环环是是是是随随随随机机机机筛筛筛筛选选选选，即即即即图图图图1.21.2中中中中 的的的的“基基基基 本本本本 循循循循 环环环环”。运运运运用用用用这这这这种种种种方方方方法法法法发发发发现现现现新新新新药药药药，首首首首先先先先必必必必须须须须收收收收集集集集大大大大量量量量的的的的化化化化合合合合物物物物。化化化化合合合合物物物物的的的的来来来来源源源源是是是是多多多多方方方方面面面面的的的的，可可可可以以以以是是是是天天天天然然然然产产产产物物物物的的的的有有有有效效效效成成成成分分分分，也也也也可可可
11、可以以以以是是是是化化化化学学学学合合合合成成成成的的的的化化化化合合合合物物物物，或或或或是是是是从从从从化化化化学学学学晶晶晶晶公公公公司司司司购购购购买买买买来的化合物。来的化合物。来的化合物。来的化合物。其次是针对具体的研究体其次是针对具体的研究体其次是针对具体的研究体其次是针对具体的研究体系，建立合理的生物系，建立合理的生物系，建立合理的生物系，建立合理的生物(药药药药理理理理)筛选模型，对所能收筛选模型，对所能收筛选模型，对所能收筛选模型，对所能收集到的化合物进行随机筛集到的化合物进行随机筛集到的化合物进行随机筛集到的化合物进行随机筛选，从中发现有苗头的化选，从中发现有苗头的化选，
12、从中发现有苗头的化选，从中发现有苗头的化合物进入临床前研究。据合物进入临床前研究。据合物进入临床前研究。据合物进入临床前研究。据文献报道，平均随机筛选文献报道，平均随机筛选文献报道，平均随机筛选文献报道，平均随机筛选一两万个化合物，才能发一两万个化合物，才能发一两万个化合物，才能发一两万个化合物，才能发现一两个有希望的先导化现一两个有希望的先导化现一两个有希望的先导化现一两个有希望的先导化合物。因此，随机筛选的合物。因此，随机筛选的合物。因此，随机筛选的合物。因此，随机筛选的效率极其低下。效率极其低下。效率极其低下。效率极其低下。随机筛选与合理药物设计为为为为了了了了克克克克服服服服传传传传统
13、统统统随随随随机机机机筛筛筛筛选选选选方方方方法法法法的的的的缺缺缺缺陷陷陷陷，人人人人们们们们将将将将合合合合理理理理药药药药物物物物设设设设计计计计方方方方法法法法(rational rational drug drug design)design)引引引引入入入入到到到到药药药药物物物物先先先先导导导导结结结结构构构构发发发发现现现现的的的的循循循循环环环环中中中中，从从从从而而而而大大大大大大大大提提提提高高高高了了了了发发发发现现现现新新新新药药药药的的的的概概概概率率率率。在在在在此此此此过过过过程程程程中中中中，人人人人们们们们发发发发展展展展了了了了很很很很多多多多 药药药药
14、物物物物 设设设设 计计计计 的的的的 方方方方 法法法法，如如如如 定定定定 量量量量 构构构构 效效效效 关关关关 系系系系(quantitative quantitative structure structure activity activity relationshiprelationship，QSAR)QSAR)和和和和三三三三维维维维定定定定量量量量构构构构效效效效关关关关系系系系(3(3D-QSAR)D-QSAR)方方方方法法法法、三三三三维维维维药药药药效效效效基基基基团团团团模模模模建建建建、数数数数据据据据库库库库搜搜搜搜寻寻寻寻以以以以及及及及全全全全新新新新药药药药
15、物物物物设设设设计计计计(de de novo novo drug drug design)design)等等等等。这这这这些些些些方方方方法法法法均均均均已已已已应应应应用用用用于于于于具具具具体体体体的的的的新新新新药药药药研研研研究究究究与与与与开开开开发发发发过过过过程程程程中中中中，特特特特别别别别是是是是用于先导化合物的发现和优化。用于先导化合物的发现和优化。用于先导化合物的发现和优化。用于先导化合物的发现和优化。高通量药物筛选以药物作用靶点（包括酶、结构和通道以药物作用靶点（包括酶、结构和通道蛋白、基因等）为主要对象的细胞和分蛋白、基因等）为主要对象的细胞和分子水平的筛选模型，根
16、据样品与靶点结子水平的筛选模型，根据样品与靶点结合的表现，判断化合物的生物活性。并合的表现，判断化合物的生物活性。并可以进一步预测药物的三维空间构象，可以进一步预测药物的三维空间构象，药物的毒性以及制定合理有效的药物合药物的毒性以及制定合理有效的药物合成方法。成方法。高通量筛选的新技术计算机技术计算机技术计算机技术计算机技术 在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关，如在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关，如在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关，如在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关，如样品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分
17、析和处理等等。计算样品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分析和处理等等。计算样品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分析和处理等等。计算样品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分析和处理等等。计算机辅助筛选的基本方法是根据药物作用靶点与药物小分子结合的原机辅助筛选的基本方法是根据药物作用靶点与药物小分子结合的原机辅助筛选的基本方法是根据药物作用靶点与药物小分子结合的原机辅助筛选的基本方法是根据药物作用靶点与药物小分子结合的原理，通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、分子相互作理，通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、分子相互作理，通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、分子相互作理
18、，通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、分子相互作用力的预测等手段，寻找能够与特定药物作用靶点相互作用的小分用力的预测等手段，寻找能够与特定药物作用靶点相互作用的小分用力的预测等手段，寻找能够与特定药物作用靶点相互作用的小分用力的预测等手段，寻找能够与特定药物作用靶点相互作用的小分子结构，作为药物研究的对象。子结构，作为药物研究的对象。子结构，作为药物研究的对象。子结构，作为药物研究的对象。生物芯片技术生物芯片技术生物芯片技术生物芯片技术 生物芯片技术是随着人类基因组研究的进展，在最近几年出现的高生物芯片技术是随着人类基因组研究的进展，在最近几年出现的高生物芯片技术是随着人类基因组研究的
19、进展，在最近几年出现的高生物芯片技术是随着人类基因组研究的进展，在最近几年出现的高新技术。由于该项技术可以在有限的空间和实验条件下获得极为大新技术。由于该项技术可以在有限的空间和实验条件下获得极为大新技术。由于该项技术可以在有限的空间和实验条件下获得极为大新技术。由于该项技术可以在有限的空间和实验条件下获得极为大量的生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高，受到科学界的量的生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高，受到科学界的量的生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高，受到科学界的量的生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高，受到科学界的重视。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯
20、片等。重视。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。重视。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。重视。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。计算机辅助药物设计相关软件介绍产品系列产品系列创腾科技有限公司简介基于靶标的药物设计流程确定靶标确定靶标确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验三维构效关系三维构效关系分子对接分子对接活性预测活性预测毒性预测毒性预测化学合成化学合成InsightIIInsightII提供分子建模与模拟的专业工具，提供分子建模与模拟的专业工具，提供分子建模与模拟的专业工具，
21、提供分子建模与模拟的专业工具，是一个三维图形环境软件包，它集成了分子是一个三维图形环境软件包，它集成了分子是一个三维图形环境软件包，它集成了分子是一个三维图形环境软件包，它集成了分子建模工具、开发工具、力场、模拟和显示工建模工具、开发工具、力场、模拟和显示工建模工具、开发工具、力场、模拟和显示工建模工具、开发工具、力场、模拟和显示工具，以及为生命科学的应用而特别开发的工具，以及为生命科学的应用而特别开发的工具，以及为生命科学的应用而特别开发的工具，以及为生命科学的应用而特别开发的工具，帮助研究人员全面了解生物分子的结构具，帮助研究人员全面了解生物分子的结构具，帮助研究人员全面了解生物分子的结构
22、具，帮助研究人员全面了解生物分子的结构与功能。它在蛋白质结构功能关系、生物分与功能。它在蛋白质结构功能关系、生物分与功能。它在蛋白质结构功能关系、生物分与功能。它在蛋白质结构功能关系、生物分子模拟与计算、基于靶标结构的药物设计、子模拟与计算、基于靶标结构的药物设计、子模拟与计算、基于靶标结构的药物设计、子模拟与计算、基于靶标结构的药物设计、生物分子核磁共振、抗体设计、教学、功能生物分子核磁共振、抗体设计、教学、功能生物分子核磁共振、抗体设计、教学、功能生物分子核磁共振、抗体设计、教学、功能基因组以及蛋白质组等领域有着广泛的应用。基因组以及蛋白质组等领域有着广泛的应用。基因组以及蛋白质组等领域有
23、着广泛的应用。基因组以及蛋白质组等领域有着广泛的应用。基于靶标的药物设计流程确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物寻找先导化合物寻找先导化合物基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验三维构效关系三维构效关系分子对接分子对接活性预测活性预测毒性预测毒性预测化学合成化学合成基于靶标的药物设计流程三维构效关系三维构效关系确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验分子对接分子对接分子对接分子对接活性预测活性预测毒性预测毒性预测化学合成化学合成基于靶标的药物设计流程三维构效关系三维构效关系确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物
24、基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验分子对接分子对接活性预测活性预测毒性预测毒性预测化学合成化学合成Catalyst 是美国是美国Accelrys公公司开发的面向药物研究领司开发的面向药物研究领域的综合性的药物开发软域的综合性的药物开发软件。件。Catalyst通过确立正通过确立正确的药效基团模型，并利确的药效基团模型，并利用这一药效基团模型及来用这一药效基团模型及来自受体的信息形成约束条自受体的信息形成约束条件，对件，对Catalyst所管理的所管理的化合物数据库进行检索。化合物数据库进行检索。药效基团模型可对检索得药效基团模型可对检索得到的化合物的活
25、性进行预到的化合物的活性进行预测和评价，最后帮助研究测和评价，最后帮助研究人员找到合乎要求的先导人员找到合乎要求的先导化合物。化合物。基于靶标的药物设计流程三维构效关系三维构效关系确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物基修饰基修饰基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验分子对接分子对接活性预测活性预测毒性预测毒性预测化学合成化学合成基于靶标的药物设计流程确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验三维构效关系三维构效关系三维构效关系三维构效关系分子对接分子对接活性预测活性预测毒性预测毒性预测化学合成化学合成在合成和购买之前先
26、通过计算机工具分析和预在合成和购买之前先通过计算机工具分析和预在合成和购买之前先通过计算机工具分析和预在合成和购买之前先通过计算机工具分析和预测，找到最有可能具有活性的化合物，已成为测，找到最有可能具有活性的化合物，已成为测，找到最有可能具有活性的化合物，已成为测，找到最有可能具有活性的化合物，已成为加速药物发现过程的关键步骤。加速药物发现过程的关键步骤。加速药物发现过程的关键步骤。加速药物发现过程的关键步骤。TsarTsar作为一个作为一个作为一个作为一个桌面上的桌面上的桌面上的桌面上的QSAR(QSAR(定量构效关系定量构效关系定量构效关系定量构效关系)分析软件，不分析软件，不分析软件，不
27、分析软件，不但可以在新药发现的各个阶段起到至关重要的但可以在新药发现的各个阶段起到至关重要的但可以在新药发现的各个阶段起到至关重要的但可以在新药发现的各个阶段起到至关重要的作用，同时它易于使用的化学表格的界面可以作用，同时它易于使用的化学表格的界面可以作用，同时它易于使用的化学表格的界面可以作用，同时它易于使用的化学表格的界面可以被药物化学家、计算机化学家以及组合化学家被药物化学家、计算机化学家以及组合化学家被药物化学家、计算机化学家以及组合化学家被药物化学家、计算机化学家以及组合化学家等各方面专家所接受。等各方面专家所接受。等各方面专家所接受。等各方面专家所接受。TsarTsar的组成的组成
28、的组成的组成 TsarTsar：一个整合的一个整合的一个整合的一个整合的2 2D-QSARD-QSAR软件包，通过使用统计软件包，通过使用统计软件包，通过使用统计软件包，通过使用统计和可视化分析的方法找到数据的内在联系。和可视化分析的方法找到数据的内在联系。和可视化分析的方法找到数据的内在联系。和可视化分析的方法找到数据的内在联系。Tsar-3DTsar-3D：一个整合的一个整合的一个整合的一个整合的3 3D-QSARD-QSAR软件包，在原有的软件包，在原有的软件包，在原有的软件包，在原有的2 2D D处理方法上加入了以下功能：处理方法上加入了以下功能：处理方法上加入了以下功能：处理方法上加
29、入了以下功能：2 2D-3DD-3D的转换；的转换；的转换；的转换；3 3D D结构的优化；量化参数以及三维结构相似性比较。结构的优化；量化参数以及三维结构相似性比较。结构的优化；量化参数以及三维结构相似性比较。结构的优化；量化参数以及三维结构相似性比较。TsarBatchTsarBatch：由于批量处理大量的结构信息。由于批量处理大量的结构信息。由于批量处理大量的结构信息。由于批量处理大量的结构信息。基于靶标的药物设计流程确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验三维构效关系三维构效关系分子对接分子对接活性预测活性预测活性预测活性预测毒性
30、预测毒性预测化学合成化学合成基于靶标的药物设计流程确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验三维构效关系三维构效关系分子对接分子对接活性预测活性预测毒性预测毒性预测毒性预测毒性预测化学合成化学合成基于靶标的药物设计流程确定靶标确定靶标寻找先导化合物寻找先导化合物基修饰基修饰药效基团模型药效基团模型动物实验动物实验三维构效关系三维构效关系分子对接分子对接活性预测活性预测毒性预测毒性预测化学合成化学合成化学合成化学合成MDL软件产品 1.MDLMDL信息管理系统信息管理系统A A、ISISISIS化学信息管理系统化学信息管理系统B B、其它管理系统其它管理系统 2.MDLMDL数据库产品介绍数据库产品介绍A A、生物活性数据库生物活性数据库B B、筛选用数据库筛选用数据库C C、合成方法和转化数据库合成方法和转化数据库D D、化学物质源和安全数据库化学物质源和安全数据库E E、化合物代谢和毒性数据库化合物代谢和毒性数据库