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1、乙肝病毒前S1蛋白在乙型肝炎临床诊断中的意义和应用病病 毒毒 性性 肝肝 炎炎 的的 主主 要要 特特 性性 如如 下下分分 型型 项项 目目 甲型甲型 乙型乙型 丙型丙型 丁型丁型 戊型戊型 病病 原原 27 nm 42 nm 30-60 nm 36 nm 27-38 nm RNA病毒病毒 DNA病毒病毒 RNA病毒病毒 RNA病毒病毒 RNA病毒病毒 主要传播途径主要传播途径 粪粪口口 血液、母婴血液、母婴 血血 液液 血血 液液 粪粪口口 流流 行行 性性 散发或流行散发或流行 散散 发发 散散 发发 散散 发发 流行或散发流行或散发 潜潜 伏伏 期期 30 天天 90 天天 5 周周
2、420 周周 36 天天 （1550）（45160）（226）（1575）起起 病病 急性较多急性较多 多多 缓缓 慢慢 多多 缓缓 慢慢 多多 缓缓 慢慢 急性较多急性较多 慢慢 性性 肝炎肝炎 或或 无无 有有 有有 有有 无无 慢性病毒携带慢性病毒携带血清病毒性肝炎血清病毒性肝炎标标 志志 物物 检检 测测 EIA EIA EIA EIA EIA、IEM以及基因检测以及基因检测 RT-PCR PCR RT-PCR RT-PCR 在我国建立简便、灵敏、重复性好的检测在我国建立简便、灵敏、重复性好的检测乙型肝炎病毒试剂盒是及其重要的。乙型肝炎病毒试剂盒是及其重要的。我国为病毒性肝炎的高发区，
3、特别是乙型我国为病毒性肝炎的高发区，特别是乙型肝炎，我国人群乙型肝炎病毒的感染率达肝炎，我国人群乙型肝炎病毒的感染率达 45-45-85%85%，HBsAgHBsAg携带者有携带者有1.21.2亿以上，亿以上，10%10%以上转为以上转为慢性肝炎，部分演变为肝硬变，进而引发肝癌。慢性肝炎，部分演变为肝硬变，进而引发肝癌。前S1蛋白分子生物学特性 1 1、乙肝病毒、乙肝病毒(HBV)HBV)基因结构基因结构 H H B B V V为为 嗜嗜 肝肝D D N N A A病病 毒毒，由由 一一 个个 不不 完完全双链全双链 DNA DNA 组成，约组成，约 3200 3200 个氨基酸；个氨基酸；长
4、长 链链L L(-)含含4 4个个开开放放读读码码框框架架（O OF FR R)，为为 病病毒蛋白的编码区：毒蛋白的编码区：S S 区、区、C C 区、区、P P 区、区、X X 区；区；短短 链链S S(+)相相 当当 于于 长长 链链 的的5 50 01 10 00 0%。其其 不不 固固定定端端可可被被内内源源性性D DN NA A多多聚聚酶酶延延长长，使使病病毒毒成成为为完完整的双链。整的双链。外膜外膜核壳核壳负链负链DNA正链正链DNADNA多聚酶多聚酶乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）图图 解解X gene X geneC genePre CHBxAgHBcAgHBeAgS ge
5、nepreS2preS1P geneHBsAg DNApolymeraseHBV 基因组：编码基因组：编码HBV 抗原的基因抗原的基因ssspreS2preS2preS1226 aa “major”or”small”HBsAg226 aa 226 aa 55 aa 55 aa 281 aa”middle”HBsAg389 aa”large”HBsAg108 aa编码不同形式表面抗原（编码不同形式表面抗原（HBsAg)HBsAg)的的 HBV HBV 基因区域基因区域乙乙 型型 肝肝 炎炎 病病 毒毒 血血 清清 学学 检检 测测 的的 临临 床床 意意 义义检测名称检测名称HBV感染，高滴度的
6、感染，高滴度的 HBsAg 常表示病毒的高复制常表示病毒的高复制水平，低滴度则表示病毒低复制或不复制。水平，低滴度则表示病毒低复制或不复制。HBsAg抗抗HBs乙型肝炎的保护性抗体。当乙型肝炎的保护性抗体。当HBV感染趋向恢复时，感染趋向恢复时，抗抗 HBs 开始产生并逐渐增多。开始产生并逐渐增多。HBeAg临床上病毒复制的指标。临床上病毒复制的指标。HBeAg与与ALT结合，结合，用于病期和病情判断。用于病期和病情判断。抗抗HBe通常表示病毒复制减弱和肝病渐趋恢复。前通常表示病毒复制减弱和肝病渐趋恢复。前c/A83变异，变异，HBeAg不表达，抗不表达，抗HBe(+)，病毒持续复制，肝病转慢
7、病毒持续复制，肝病转慢。抗抗HBcHBV现症或既往感染标志。流行病学研究的指标。现症或既往感染标志。流行病学研究的指标。乙乙 肝肝 五五 项项（HBV M)缩缩 略略 语语临临 床床 意意 义义乙肝乙肝IgM核心抗体核心抗体检测名称检测名称缩缩 略略 语语临临 床床 意意 义义抗抗HBcIgMHBV的急性感染和重新活动的慢性的急性感染和重新活动的慢性感染标志感染标志。前前S1蛋白蛋白Pres1抗原抗原 HBV感染的最早期出现，提示感染的最早期出现，提示HBV的感染，的感染，复制和传染性。复制和传染性。Pres1抗原的转阴是病毒清抗原的转阴是病毒清除最早迹象，如持续阳性提示肝病转慢。除最早迹象，
8、如持续阳性提示肝病转慢。Pres1抗体抗体急性急性HBV感染最早出现的抗体。它即反感染最早出现的抗体。它即反应了病毒的清除又反应了病变的活动。应了病毒的清除又反应了病变的活动。动物试验表明抗前动物试验表明抗前S1有抗病毒的作用。有抗病毒的作用。乙乙 型型 肝肝 炎炎 病病 毒毒 血血 清清 学学 检检 测测 的的 临临 床床 意意 义义S 基基 因因 变变 异异 状状 况况1.前前 S1 变异株以前变异株以前 S1 蛋白蛋白 C 端端 AA 183 缺失突变较多见，这种缺失突变较多见，这种 突变因影响突变因影响 HBsAg 正常分泌，并使正常分泌，并使 L 蛋白发生蓄积而引起肝蛋白发生蓄积而引
9、起肝 细胞病变和肝细胞对炎性因子的损伤更敏感。细胞病变和肝细胞对炎性因子的损伤更敏感。2.前前 S1 基因起病密码下游基因起病密码下游 230 位核苷酸（位核苷酸（nt 230）可因突变形成可因突变形成 终止密码并影响前终止密码并影响前 S2 起始密码，可使起始密码，可使 HBV 逃避干扰素治疗和逃避干扰素治疗和 宿主免疫清除。宿主免疫清除。3.S基因变异是疫苗免疫失败的重要原因：基因变异是疫苗免疫失败的重要原因：HBsAg aa 145 变异株。变异株。HBsAg aa 126，129，132，133，134等变异株。等变异株。理想的疫苗应能诱导覆盖野毒株和变异株保护性免疫。理想的疫苗应能诱
10、导覆盖野毒株和变异株保护性免疫。4.S 基因变异导致形成基因变异导致形成 HBsAg/抗抗 HBs 双阳性（双阳性（aa 126，130，145）5.S 基因变异导致形成基因变异导致形成 HBsAg 阴性，抗阴性，抗 HBs 阳性，阳性，HBV-DNA 持续持续 阳性的慢性乙型肝炎的重要原因（阳性的慢性乙型肝炎的重要原因（aa 126，131，145）乙乙肝肝病病毒毒前前S S 1 1的的 研研 究究 表表 明明：前前S S 1 1蛋蛋 白白 及及 其其 抗抗 体体 与与H H B B V V-D D N N A A、H H B B e e A A g g、肝肝脏脏损损害害、乙乙肝肝的的转转归
11、归、乙乙肝肝疫疫苗苗有有效效成成分分等等都都有极其密切的关系。有极其密切的关系。意义意义 HBsAg anti-anti-HBc HBeAg anti-HBV/preS1 preS1 HBs IgM tot HBe DNA 抗原抗原 抗体抗体 /病病 毒毒 活活 动动（主主 要要 为为 野野 生生 型型）病病 毒毒 活活 动（主要为动（主要为 前核负链变异型）前核负链变异型）正正 在在 消消 退退 的的 急急 性性 肝肝 炎炎健健 康康 携携 带带 者者“核核 心心 窗窗 口口”期期自自 然然 感感 染染 后后 的的 免免 疫疫疫疫 苗苗 接接 种种 后后 的的 免免 疫疫不同形式的血清学不同
12、形式的血清学 HBV 标记物和它们的解释标记物和它们的解释前S1、HBV免疫检测结果HBV标志标志前前S1()例数例数例例 数数+阳阳 性性 率率 (%)HBsAg()HBeAg()抗抗HBc()1079487.9HBsAg()抗抗HBe()抗抗HBc ()1196857.1HBsAg ()HBeAg ()211676.2HBsAg ()抗抗HBc ()371129.7HBsAg ()HBeAg ()抗抗HBe ()4125.0HBsAg ()抗抗HBe ()1310.77HBsAg()抗抗HBs()抗抗HBe ()抗抗HBc ()400HBsAg ()抗抗HBs ()1900HBsAg ()
13、抗抗HBs ()抗抗HBe ()200HBsAg ()400合计合计33019157.9HBsAgPreS1抗原PreS1抗体抗体(IgM)PreS1抗体抗体(IgG)抗抗HBs年抗抗HBe抗抗HBc(IgG)HBeAg0 10 20 30 感染HBV-DNAHBV 携带者血清病毒学标志物的转换曲线携带者血清病毒学标志物的转换曲线前前S1蛋白与蛋白与 HBV-M 和和 HBV-DNA 测定结果测定结果PreS1HBV-DNA（）（）阳性率阳性率阳性率阳性率（）（）HBV-MnHBsAg,HBeAg,抗抗 HBc HBsAg,抗抗HBe,抗抗 HBc HBsAg,抗抗 HBc 抗抗HBs,抗抗H
14、Be，抗抗HBc 抗抗HBs，抗抗 HBc抗抗 HBcHBsAg,抗抗 HBs387 347 89 351 91236 76 32 82 35 108 23 21 29 2721 0 0 0 0 30 0 0 0 0 36 0 0 1 2.7 4 0 0 0 0急性乙肝不同病期的免疫标志动态急性乙肝不同病期的免疫标志动态病日病日例数例数前前S1抗原抗原()抗前抗前S1抗体抗体()HBsAg()HBeAg()抗抗HBs入院日入院日25222325180入院后一月入院后一月25172223140入院后二月入院后二月258221358入院后三月入院后三月212124115急性乙型肝炎前急性乙型肝炎前
15、S1S1抗体动态变化抗体动态变化不同类型不同类型 HBV 感染的前感染的前S蛋白及其抗体的检出率蛋白及其抗体的检出率 HBV（杂交）杂交）前前S1蛋白蛋白 前前S2 蛋白蛋白 前前S1抗体抗体 前前S2抗体抗体急性乙型肝炎急性乙型肝炎极期极期恢复恢复6月内月内恢复恢复0.5-2年年趋向慢性趋向慢性暴发性乙型肝炎暴发性乙型肝炎慢性无症状携带慢性无症状携带HBeAg(+)抗抗HBe(+)慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎HBeAg(+)抗抗HBe(+)95 97 92 87 82 0 0 26 98 950 0 0 0 3095 90 65 0 1222 30 67 5 28 82 99 97 0 0 3
16、12 40 0 071 85 92 81 68 13 53 70 65 80*据骆抗先文献综合结结 语语乙型肝炎病毒前乙型肝炎病毒前1抗原研究进展抗原研究进展 国内外对前蛋白国内外对前蛋白/抗前蛋白临床意义的基本共识抗前蛋白临床意义的基本共识一一前蛋白前蛋白前前1病毒蛋白出现在急性病毒蛋白出现在急性 HBV 感染的最早期，是病毒感染的最早期，是病毒清除的最早迹象。清除的最早迹象。前前 1 病毒蛋白持续存在者将发展至慢性肝炎。病毒蛋白持续存在者将发展至慢性肝炎。前前1 病毒蛋白与病毒蛋白与HBV-DNA,HBeAg 高度相关。与肝内高度相关。与肝内HBV-DNA,HBcAg 检出高度相关。检出高
17、度相关。在抗在抗HBe(+)的的HBV感染者中，检出前感染者中，检出前1蛋白蛋白可表明病毒的复制。可表明病毒的复制。病毒附着于肝细胞膜上，最重要的介导部位是前病毒附着于肝细胞膜上，最重要的介导部位是前1 蛋白的蛋白的 氨基酸氨基酸(AA)21-47片段。变异的病毒只要这片段。变异的病毒只要这 一区段完好就有传染性。仅仅是对一区段完好就有传染性。仅仅是对(AA)21-47 肽的肽的 前前1抗体才能中和病毒。抗体才能中和病毒。前前 S1 S1 蛋白颗粒表面具有高度的免疫原性，常作为蛋白颗粒表面具有高度的免疫原性，常作为 乙肝疫苗的主要成分。乙肝疫苗的主要成分。前前 S1 S1 抗原主要存在于血清中
18、完整抗原主要存在于血清中完整 HBV HBV 表面。表面。二抗前蛋白二抗前蛋白 前抗体同时反映病变的活动和对病毒的清除前抗体同时反映病变的活动和对病毒的清除。1.HBsAg 消失后才转换为抗消失后才转换为抗 HBs，而而 前抗体常与前抗体常与 其抗原同时存在。其抗原同时存在。2.前抗体通过对感染细胞的破坏而清除病毒，因而前抗体通过对感染细胞的破坏而清除病毒，因而 同时参与病变活动性和免疫清除机制。抗同时参与病变活动性和免疫清除机制。抗 HBs则通则通 过中和作用预防病毒再感染。过中和作用预防病毒再感染。3.早期出现抗前，可能是病毒将清除，感染将结束早期出现抗前，可能是病毒将清除，感染将结束 的
19、最早标志物。即使在暴发性肝炎，出现抗前也的最早标志物。即使在暴发性肝炎，出现抗前也 可能预示垂危中的生机。可能预示垂危中的生机。4.猩猩试验表明，抗前有对抗猩猩试验表明，抗前有对抗 HBV 的保护作用的保护作用。PreS1抗原试剂盒的临床应用1.1.对拟查对拟查“二对半二对半”的患者，同时加查的患者，同时加查PreS1PreS1，可起到确诊与补充的作用，如感染与复制、可起到确诊与补充的作用，如感染与复制、急性与慢性、预后与疗效等；急性与慢性、预后与疗效等；2.2.非肝炎住院病人常规检测，非肝炎住院病人常规检测，PreS1 PreS1 比比“二对二对 半半”更有意义；更有意义；3.3.献血员筛查，检测前献血员筛查，检测前S1S1可减少乙肝病毒感染可减少乙肝病毒感染 者漏检；者漏检；4.4.创伤性检查病员应检测创伤性检查病员应检测PreS1PreS1，如内窥镜检如内窥镜检 查、查、牙科手术等。牙科手术等。