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1、美国肾脏基金会关于糖尿病和慢性肾脏疾病最新临床实践指南 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望背 景n n 糖尿病是导致糖尿病是导致CKDCKD的首位病因，糖尿病的全世界流行的首位病因，糖尿病的全世界流行导致了导致了CKDCKD的发生率也持续增长；最新的美国肾脏病数据的发生率也持续增长；最新的美国肾脏病数据显示，从显示，从19921992年到年到20082008年，美国糖尿病患者发生终末期年，美国糖尿病患者发生终末期肾病增长了肾病增长了30%30%左右；为
2、了控制左右；为了控制CKDCKD的不断增长，提高的不断增长，提高各阶段各阶段CKDCKD的管理，的管理，19971997年年NKFNKF建立了肾脏病临床实践建立了肾脏病临床实践指南（指南（Kindny Disease Outcomes Quality Initiative Kindny Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQITMKDOQITM）n n现行的关于高血压、血脂、蛋白尿的管理的指导现行的关于高血压、血脂、蛋白尿的管理的指导建议已不能完全适应当前的医疗知识和要求。建议已不能完全适应当前的医疗知识和要求。n n20122012年年NKFNKF更
3、新了更新了KDOQIKDOQI临床实践指南临床实践指南2012 KDOQI指南推荐的主要内容n n糖尿病肾病的一般血糖管理糖尿病肾病的一般血糖管理 n n糖尿病和糖尿病和CKD患者血脂的管理患者血脂的管理 n n血压正常的糖尿病患者蛋白尿的管理血压正常的糖尿病患者蛋白尿的管理 糖尿病肾病的一般血糖管理糖尿病肾病的一般血糖管理 n n建议糖尿病（包括建议糖尿病（包括DKDDKD）糖化血红蛋白的控制目标为）糖化血红蛋白的控制目标为7%7%，来预防和延缓伴有来预防和延缓伴有CKDCKD的糖尿病微血管并发症。（的糖尿病微血管并发症。（1A1A）n n不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标不推荐
4、具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%7%HbA1c7%。（。（2C2C）建议糖化血红蛋白的控制目标为建议糖化血红蛋白的控制目标为建议糖化血红蛋白的控制目标为建议糖化血红蛋白的控制目标为7%7%7%7%，来预防和延缓，来预防和延缓，来预防和延缓，来预防和延缓伴有伴有伴有伴有CKDCKDCKDCKD的糖尿病微血管并发症。（的糖尿病微血管并发症。（的糖尿病微血管并发症。（的糖尿病微血管并发症。（1A1A1A1A）HbA1c HbA1c控制目标达到控制目标达到7%7%可显著减少糖尿病可显著减少糖尿病微血管并发症的发生微血管并发症的发生,血糖控制在该水平可降低血糖控制在该水平可降低蛋白尿和视网膜
5、病变风险蛋白尿和视网膜病变风险.（DCCT/UKPDS/DCCT/UKPDS/the Kumamoto Study the Kumamoto Study）HbA1cHbA1c：大量蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿 微量蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿ADVANCE ADVANCE 2.9%vs.4.1%2.9%vs.4.1%（9%9%）23.7%vs.29.7%23.7%vs.29.7%（30%30%）(6.5%vs7.3%)(6.5%vs7.3%)ACCORD ACCORD 2.7%vs3.9%2.7%vs3.9%（30%30%）12.5%vs.15.3%12.5%vs.15.3%（
6、21%21%）(6.3%vs7.6%)(6.3%vs7.6%)VADT VADT 7.6%vs12.1%7.6%vs12.1%（37%37%）10%vs.14.7%10%vs.14.7%（32%32%）(6,.9%vs8.4%)(6,.9%vs8.4%)结论：强化血糖控制降低了糖尿病微血管并发症几乎结论：强化血糖控制降低了糖尿病微血管并发症几乎完全是基于减少微量白蛋白尿，减少大量蛋白尿进展和阻完全是基于减少微量白蛋白尿，减少大量蛋白尿进展和阻止视网膜病变，而关于阻止其他微血管病变结局如阻止止视网膜病变，而关于阻止其他微血管病变结局如阻止GFRGFR下降和血肌酐减少的证据是不足的。尽管没有直接的
7、下降和血肌酐减少的证据是不足的。尽管没有直接的证据表明强化血糖控制可以延缓证据表明强化血糖控制可以延缓ESKDESKD的终点临床结局进的终点临床结局进展，但是如果早期的肾脏损害表现如（微量蛋白尿）减少，展，但是如果早期的肾脏损害表现如（微量蛋白尿）减少，那么那么ESKDESKD的终点结局也会减少；的终点结局也会减少；不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标标标标7%(1B)7%(1B)HbA1c7%HbA1c7%低血糖风险增加。强化治疗并未减少心血管低血糖风
8、险增加。强化治疗并未减少心血管终点事件的风险；终点事件的风险；ACCORDACCORD研究显示，相比于常规治疗，研究显示，相比于常规治疗，所有强化治疗患者死亡率均有增加，而死亡原因并非完全所有强化治疗患者死亡率均有增加，而死亡原因并非完全由低血糖导致；（磺脲类或胰岛素治疗的糖尿病患者；由低血糖导致；（磺脲类或胰岛素治疗的糖尿病患者；GFRGFR严重下降的严重下降的CKD4CKD4和和CKD5CKD5期患者）期患者）早期，出现糖尿病视网膜病变、肾病、神经病变、严重的心血早期，出现糖尿病视网膜病变、肾病、神经病变、严重的心血管疾病（管疾病（CVDCVD）之前，血糖强化控制（）之前，血糖强化控制（H
9、bA1c 7%HbA1c 7%）是有益的；）是有益的；甚至在出现有意义临床终点例如肾衰、失明、截肢、心血管事件之前甚至在出现有意义临床终点例如肾衰、失明、截肢、心血管事件之前的很长一段中间期，强化控制血糖也是必要的的很长一段中间期，强化控制血糖也是必要的 。放宽。放宽HbA1cHbA1c控制水控制水平增加微血管并发症风险的效应被放大了，平增加微血管并发症风险的效应被放大了，ADVANCE,ACCORD,ADVANCE,ACCORD,and VADTand VADT研究显示，常规治疗组低血糖风险降低，但主要临床终点研究显示，常规治疗组低血糖风险降低，但主要临床终点事件（死亡、致命性事件（死亡、致
10、命性CVDCVD、非致命性、非致命性CVDCVD、肾功损害或、肾功损害或ESKDESKD）的发）的发生率与强化治疗组相似；生率与强化治疗组相似；研究发现，研究发现，1 1型糖尿病和型糖尿病和2 2型糖尿病、型糖尿病、CKDCKD患者，患者，HbA1cHbA1c水平和死亡风险之间存在水平和死亡风险之间存在U U型关系型关系，当，当HbA1c6.5%HbA1c8.08.0持续超过持续超过4 4年，死亡率显著增加；年，死亡率显著增加；高糖化血红蛋白水平时，血清肌酐、高糖化血红蛋白水平时，血清肌酐、ESRD,CVDESRD,CVD事件及事件及住院率均会成倍增加。透析或肾移植的糖尿病患者继续血住院率均会
11、成倍增加。透析或肾移植的糖尿病患者继续血糖控制可能获益于减少眼睛及神经并发症。糖控制可能获益于减少眼睛及神经并发症。糖尿病和糖尿病和CKD患者血脂的管理患者血脂的管理n n 推荐使用降低推荐使用降低推荐使用降低推荐使用降低LDL-CLDL-C的药物（他汀或他汀联合的药物（他汀或他汀联合的药物（他汀或他汀联合的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿病和依泽替米贝）来降低糖尿病和依泽替米贝）来降低糖尿病和依泽替米贝）来降低糖尿病和CKDCKD患者动脉粥样患者动脉粥样患者动脉粥样患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（硬化事件，其中包括肾移植患者；（硬化事件，其中包括肾移植患者；（硬化事件，
12、其中包括肾移植患者；（1B1B）n n不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗（物治疗（物治疗（物治疗（1B1B）推荐使用降低推荐使用降低推荐使用降低推荐使用降低LDL-CLDL-C的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿病和病和病和病和CKDCKD患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植
13、患者；（患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（1B1B）n n最新临床试验表明，最新临床试验表明，降低糖尿病和降低糖尿病和CKDCKD患者患者LDL-CLDL-C的水平可降低减的水平可降低减少心血管事件。少心血管事件。心脏和肾脏保护研究（心脏和肾脏保护研究（SHARP）一项大型随机对照试验：）一项大型随机对照试验：94389438名年龄大于名年龄大于4040岁岁CKDCKD患者，接受辛伐他汀患者，接受辛伐他汀20mg/20mg/日日+依泽替米贝依泽替米贝10mg/10mg/日或安慰剂，随访五年，其中日或安慰剂，随访五年，其中33%33%肾透析患
14、者，肾透析患者，23%23%合并糖合并糖尿病，一半患者接受辛伐他汀尿病，一半患者接受辛伐他汀20mg/20mg/日日+依泽替米贝依泽替米贝10mg/10mg/日，一日，一半接受安慰剂；试验发现：治疗组相比于安慰机组，主要动脉粥样硬半接受安慰剂；试验发现：治疗组相比于安慰机组，主要动脉粥样硬化事件结局如（冠心病死亡、心肌梗死、脑梗塞）发生率降低化事件结局如（冠心病死亡、心肌梗死、脑梗塞）发生率降低17%17%；不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗（治疗（
15、治疗（治疗（1B1B）德国糖尿病透析工作室（德国糖尿病透析工作室（4D4D），），一项大型临床随机对照试验：一项大型临床随机对照试验：27762776名血液透析患者（其中名血液透析患者（其中26%26%患有糖尿病）分别接受瑞舒伐他汀患有糖尿病）分别接受瑞舒伐他汀10mg/10mg/日和安慰剂；研究发现，治疗组并没有在减少心血管事件（死日和安慰剂；研究发现，治疗组并没有在减少心血管事件（死亡、心肌梗塞、梗塞性脑中风）具有优越性，但却使出血性脑卒中的亡、心肌梗塞、梗塞性脑中风）具有优越性，但却使出血性脑卒中的风险增加风险增加5 5倍。（倍。（肾功衰时高血压、血小板功能障碍，尿激酶、肝素肾功衰时高血
16、压、血小板功能障碍，尿激酶、肝素使用导致纤溶亢进、凝血因子使用导致纤溶亢进、凝血因子、等的活力改变、维生素等的活力改变、维生素K K吸收障碍？吸收障碍？）对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用ACEIACEI或或或或ARBARB药物（药物（药物（药物（1A1A）新研究证实：对于对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患新研究证实：对于对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者，使用者，使用ACEIACEI或或ARBARB药物，并不能阻止微量蛋白尿的发药物，并不能阻止微量蛋白尿的发生。生。
17、一项连续一项连续4-54-5年的研究证实：阻断年的研究证实：阻断RASRAS系统的因子并系统的因子并不能阻止血压正常、无蛋白尿的不能阻止血压正常、无蛋白尿的1 1型糖尿病患者微量蛋白型糖尿病患者微量蛋白尿发生和糖尿病肾小球硬化发生。尿发生和糖尿病肾小球硬化发生。建议血压正常且尿蛋白建议血压正常且尿蛋白建议血压正常且尿蛋白建议血压正常且尿蛋白30 mg/g.30 mg/g.的糖尿病患者使用的糖尿病患者使用的糖尿病患者使用的糖尿病患者使用ACEIACEI或或或或ARBARB药物；（药物；（药物；（药物；（2C2C）还没有一项长期研究显示RAS阻断因子能够延缓血压正常的糖尿病和有微量蛋白尿患者的CK
18、D进展。对于血压正常的糖尿病患者，RAS阻断因子能够延缓微量蛋白尿的进展，但是甚至在RAS阻断因子治疗2年甚至更长时间后撤退药物，蛋白尿会很快增加，这项观察提出了治疗持久性影响基础疾病进展的问题。对于微量蛋白尿和GRF下降的患者，强有力证据证明：ACEI有益于1型糖尿病，ARB有益于2型糖尿病GFR下降（包括GFR下降的速度和基础血清肌酐的增高）和ESKD，但是这些患者几乎没有是正常血压的。此外，还没有长期研究，探讨ACEI对2型糖尿病和ARBs对1型糖尿病患者的肾保护效应。糖尿病糖尿病CKD患者胰岛素或口服药物剂量调整患者胰岛素或口服药物剂量调整 二甲双胍：二甲双胍：二甲双胍：二甲双胍：研究
19、中发现研究中发现GFRGFR在在 30 60 ml/min/1.73m2 30 60 ml/min/1.73m2 范围水平的患者继续接受二甲双胍范围水平的患者继续接受二甲双胍治疗发生乳酸中毒的几率仍相当稀少，甚至在慢性充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾治疗发生乳酸中毒的几率仍相当稀少，甚至在慢性充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、严重肝病发生乳酸中毒的几率都非常小；以前以病、严重肝病发生乳酸中毒的几率都非常小；以前以GFR 60ml/min/1.73m2GFR 60ml/min/1.73m2做为做为禁用二甲双胍的截点，目前看来是有争议的，新的报道提议，将禁用二甲双胍的截点，目前看来是有争议的，新的报
20、道提议，将GFR GFR 30ml/min/1.73m230ml/min/1.73m2做为停用二甲双胍的临床指针，这一建议已被英国药典所采纳。做为停用二甲双胍的临床指针，这一建议已被英国药典所采纳。噻唑烷二酮类药物（吡格列酮和罗格列酮）噻唑烷二酮类药物（吡格列酮和罗格列酮）噻唑烷二酮类药物（吡格列酮和罗格列酮）噻唑烷二酮类药物（吡格列酮和罗格列酮）由于由肝脏代谢并且不导致低血糖，因此可用于由于由肝脏代谢并且不导致低血糖，因此可用于CKDCKD患者，然而由于其可导致水患者，然而由于其可导致水钠储留限制了其使用范围，因此钠储留限制了其使用范围，因此不用于进展期的心衰和不用于进展期的心衰和CKDCK
21、D；同时研究发现其；同时研究发现其可增加可增加骨折风险及骨质流失骨折风险及骨质流失，因此，因此慎用于肾性骨营养不良患者慎用于肾性骨营养不良患者。，因研究发现罗格列酮可增。，因研究发现罗格列酮可增加心血管事件风险，加心血管事件风险，20102010年年9 9月美国月美国FDAFDA限制罗格列酮使用，限制罗格列酮使用，他汀类药物剂量调整他汀类药物剂量调整n n 治疗的新目标试验（治疗的新目标试验（TNTTNT）报道称：对具有糖尿病和）报道称：对具有糖尿病和CKDCKD、或已有动静脉疾病的、或已有动静脉疾病的546546名患者进行治疗跟踪调查名患者进行治疗跟踪调查五年后发现，阿托伐他汀五年后发现，阿
22、托伐他汀80mg/80mg/日相对于日相对于10mg/10mg/日，对日，对心血管事件二级预防更有益；但肌病的风险也会相应增加，心血管事件二级预防更有益；但肌病的风险也会相应增加，尤其当患者肾功能减退的情况下尤其当患者肾功能减退的情况下 ；SHARP SHARP 试验关于这一试验关于这一问题的观点是：通过低剂量斯伐他汀（问题的观点是：通过低剂量斯伐他汀（20mg/20mg/日）联合日）联合依泽替米贝（依泽替米贝（10mg/10mg/日）达到减低平均日）达到减低平均LDL-CLDL-C为为1mmol/L1mmol/L的水平。的水平。20112011年年6 6月，美国月，美国FDAFDA发表声明，
23、由于高剂发表声明，由于高剂量辛伐他汀（量辛伐他汀（80mg/80mg/日）增加肌病的风险，限制日）增加肌病的风险，限制高剂量辛伐他汀（高剂量辛伐他汀（80mg/80mg/日）使用，斯伐他汀日）使用，斯伐他汀80mg/80mg/日仅能用于采用该剂量治疗日仅能用于采用该剂量治疗1212周或更长时周或更长时间未发生肌病的患者。同时与其他某些药物使用间未发生肌病的患者。同时与其他某些药物使用时，其他药物应减少剂量（如钙通道阻断剂、胺时，其他药物应减少剂量（如钙通道阻断剂、胺碘酮等）碘酮等）ACEI和ARBs药物应用1.1.关于正常血压、微量蛋白尿糖尿病患者的关于正常血压、微量蛋白尿糖尿病患者的ACEI
24、ACEI和和ARBsARBs目标剂量是未目标剂量是未知的，工作组建议以不出现副作用或不良事件（如高钾血症、急性肾知的，工作组建议以不出现副作用或不良事件（如高钾血症、急性肾功损害）的治疗高血压的最大剂量为批准剂量。功损害）的治疗高血压的最大剂量为批准剂量。2.2.不推荐不推荐ACEIACEI和和ARBsARBs联合应用联合应用3.3.妊娠早期使用妊娠早期使用ACEIACEI和和ARBARB类药物对胎儿有危害（例如：新生儿急性肾类药物对胎儿有危害（例如：新生儿急性肾功能损伤功能损伤;肺毒性肺毒性;颅骨发育不全，先天性畸形包括心血管系统，中枢颅骨发育不全，先天性畸形包括心血管系统，中枢神经系统和肾脏）神经系统和肾脏），尽管最近的很多研究没有证实这些风险，但，尽管最近的很多研究没有证实这些风险，但FDAFDA采纳了这些风险，妊娠早期前三个月不使用这类药物。采纳了这些风险，妊娠早期前三个月不使用这类药物。声 明n n该临床实践指南旨在提供信息帮助决策，而不是提供唯一治疗标准，在实际操作过程中，临床医师可根据患者个体化原则进行适当的变化；