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1、美国现行GMP规范及实施 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望美国药品市场1997年药品销售额（十亿美元）总销售额 81.8790-97年进入市场的药品的销售额 35.0097年进入市场的药品的销售额 3.28排名前6位的制药公司Merck Glaxo WellcomeNovartis Eli LillyPfizer SmithKline BeechamBristol-Myers Squibb Abbott LaboratoriesJohnson&Joh
2、nson American HomeRoche Holding ProductsTYPE OF PHARMACEUTICAL BUSINESS药物类型F处方药处方药F非专利药（普通药、仿制药）非专利药（普通药、仿制药）F生物技术药生物技术药F非处方药非处方药F动物用药动物用药F其它其它:诊断用药、放射用药、维他命类、营养诊断用药、放射用药、维他命类、营养增补剂、医疗器械增补剂、医疗器械HISTORY OF DRUG REGULATIONS药品法规的历史19061906年，纯食品和药品法年，纯食品和药品法 F 第一部美国药品法规第一部美国药品法规F关于药品的掺假和标签误导关于药品的掺假和标签误导
3、F药品要符合药品要符合USP和和NF的含量与纯度的要求的含量与纯度的要求F化妆品和医疗器械化妆品和医疗器械1938 1938 年，联邦药品食品和化妆品法（年，联邦药品食品和化妆品法（FD FD&C C法案）法案）F磺胺溶液（以二甘醇为溶剂）致死磺胺溶液（以二甘醇为溶剂）致死104人人F生产商生产商Massingill被指控其产品被指控其产品“Elixir”有标签误导有标签误导FNDA要求提供药品上市的安全性证据要求提供药品上市的安全性证据FNDA提交提交60天后，药品方能上市天后，药品方能上市F1945年的年的FD&C法案提出对纯度和含量（效价）进行控制法案提出对纯度和含量（效价）进行控制F非
4、处方药非处方药OTC，处方药，处方药HISTORY OF DRUG REGULATIONS药品法规的历史1951 年，DURHAMHLMPHREY（DH）修正法F 处方用途的标签说明处方用途的标签说明F巩固了非处方药和处方药的地位巩固了非处方药和处方药的地位1962 年，KEFAUVE HAHHS（KH）修正法F 反应停（反应停（Thaladomide）的副作用对婴儿的损害致畸作用）的副作用对婴儿的损害致畸作用F 执行执行GMP才能保证保证药品的有效性和安全性才能保证保证药品的有效性和安全性F 药品上市前必须经过新药申请（药品上市前必须经过新药申请（NDA）F DESI（药效学研究）评价了（药
5、效学研究）评价了4000种药物种药物F 医疗器械的现行医疗器械的现行GMPHISTORY OF DRUG REGULATIONScontinued1984 1984 年，药品价格竞争和专利保护法年，药品价格竞争和专利保护法F 经经FDA批准，有些批准，有些ANDA可不进行临床实验可不进行临床实验F 许多药品的发明人获得了专利的延期许多药品的发明人获得了专利的延期F 补偿了补偿了FDA 审查过程中的时间损失审查过程中的时间损失1992 1992 年，仿制药实施法案年，仿制药实施法案1994 1994 年，营养增补剂健康和教育法案（年，营养增补剂健康和教育法案（DSHEADSHEA）ORGANIZ
6、ATION OF FDAFDA的机构设置药品评审研究中心药品评审研究中心生物制品评审研究中心生物制品评审研究中心医疗器械和卫生辐射中心医疗器械和卫生辐射中心食品安全和应用营养中心食品安全和应用营养中心国家毒理研究中心国家毒理研究中心兽医药中心兽医药中心FDA BASIC FUNCTIONSFDA基本职责F通过实施国会通过的法案来保护消费者利通过实施国会通过的法案来保护消费者利益益.F确保在美国销售的食品、药品、生物制品确保在美国销售的食品、药品、生物制品和医疗器械的安全性和医疗器械的安全性.FDA SURVEILLANCEFDA的监督作用F监督产品的质量监督产品的质量F监督产品的市场促销与广告
7、宣传：产品监督产品的市场促销与广告宣传：产品标签标签F监督相应设施：制备设施、生产设施和监督相应设施：制备设施、生产设施和仓储设施仓储设施F审查交验的数据：要求准确地表述和列审查交验的数据：要求准确地表述和列举产品信息举产品信息PHARMACEUTICAL PRODUCTS AND FDA INVOLVMENTFDA在药品方面的管理工作活性药物成分（API）F经化学合成或从动植物中分离而得经化学合成或从动植物中分离而得F化学成分的纯度是需要考虑的关键因素化学成分的纯度是需要考虑的关键因素制剂与剂型F将活性成份与惰性成份混合而制成的特定给药形式将活性成份与惰性成份混合而制成的特定给药形式F常见的
8、剂型有固体制剂、液体制剂、水剂、注射液、鼻雾常见的剂型有固体制剂、液体制剂、水剂、注射液、鼻雾剂、膏剂或油剂等剂、膏剂或油剂等FDA REGULATORY ACTIVITIESFDA的管理活动产品注册产品注册 IND,NDA 或或ANDA用于临床实验和市场收入用于临床实验和市场收入的申请的申请执行规范执行规范cGMP,GCP 和和 GLP 这些规范是对药品的开发、这些规范是对药品的开发、临床和生产的监控和管理临床和生产的监控和管理FDA 药品注册IND,NDA,ANDA,动物 NDAFAP 食品添加剂510(k)医疗器械F要求临床实验和市场分布信息资料要求临床实验和市场分布信息资料F提交生产、
9、检测、仓储信息提交生产、检测、仓储信息PRODUCT REGISTRATIONS药品注册FF新药临床试验申请（新药临床试验申请（INDIND）向向FDA递交新药临床实验的申请递交新药临床实验的申请FF新药申请（新药申请（NDANDA）生产商向生产商向FDA申请新药在美国上市销售申请新药在美国上市销售FF简略新药申请（简略新药申请（ANDAANDA）仿制和上市一种新药申请（仿制和上市一种新药申请（NDA）已被批准的药物时）已被批准的药物时应提交的申请应提交的申请R&D/MANUFACTURING AND REGULATORY REQUIREMENTSR&D/生产和管理要求F筛选与发现筛选与发现F
10、待选化合物的确定待选化合物的确定F临床前临床前 R&D-IND 文件文件FNDA 准备，准备，1、2、3期期FNDA 文件预批审查文件预批审查FNDA 上市批准上市批准F市场情况介绍市场情况介绍F上市后的监督与服务支持上市后的监督与服务支持INVESTIGATION NEW DRUG,IND新药临床试验申请（IND）F首先将产品市场情况介绍正式提交F可不受”禁止未被批准的药物在州间进行贸易往来“的限制F动物毒理学和药理学研究，包括药物动力学和药效学研究F化学、生产和质控(CMC)情况F临床协议和研究人员资格NEW DRUG APPLICATION,NDA新药申请（NDA）FNDA是申请人正式向
11、FDA申请该种新药在美国上市和销售的必须程序FNDA 中必须提供充分的信息、数据和分析结果，以使审查者作出决定，如：安全性和有效性；利润/风险评价 有利于 保证产品质量的生产工艺和控制方法 产品质量包括：成份定性、含量和纯度 恰当的标签说明IND/NDA REQUIREMENTSIND/NDA要求F动物毒理学性和药理学研究动物毒理学性和药理学研究 F临床协议和研究者资格临床协议和研究者资格F化学、生产和质控化学、生产和质控F样品和标签样品和标签F病例报告表和制表病例报告表和制表F非临床药理学和毒理学非临床药理学和毒理学F人体药物动力学和生物利用度研究人体药物动力学和生物利用度研究F微生物学微生
12、物学F统计学统计学F临床研究临床研究REVIEW PROCESS审查程序FCDER（药品评审研究中心）接受（药品评审研究中心）接受NDAF中央文件室作出预审查和分类，药品评价中央文件室作出预审查和分类，药品评价 I&II办公室办公室F预审查可决定申请文件是否符合基本要求预审查可决定申请文件是否符合基本要求F按照用途分类，由专门小组从临床、化学和按照用途分类，由专门小组从临床、化学和药理学三方面开始初步审查药理学三方面开始初步审查F与申请人就存在的问题交换意见和要求补充与申请人就存在的问题交换意见和要求补充的资料的资料F作出批准决定作出批准决定APPROVAL PROCESS批准程序F由审查员推
13、荐批准决定F由消费者保护办公室（CSD）为部门主任准备”批准决议”F部门主任“二级审查”，并与审查员交换意见F由“药用新化合物评价办公室”主任进行“三级审查”并最后签定F向申请人发出“决定函”NDA AND ANDAF创新药一首次在美国上市的药品，其拥创新药一首次在美国上市的药品，其拥有注册商名称（有注册商名称（NDA）F仿制药（非专利药）已获仿制药（非专利药）已获FDA批准的批准的新药的仿制品，它与拥有商标注册名的新药的仿制品，它与拥有商标注册名的药品有相同化学名药品有相同化学名(ANDA)ANDA FOR GENERIC PRODUCT仿制药（非专利药）的ANDAFWAXMANHATCH法
14、，法，1984年年F允许生产和销售仿制药品，即同一种药品可由一家以上允许生产和销售仿制药品，即同一种药品可由一家以上的公司生产。竞争可以导致药品成本和医疗费用的降低，的公司生产。竞争可以导致药品成本和医疗费用的降低，但要最低限度地影响药品质量。仿制品的活性成分和服但要最低限度地影响药品质量。仿制品的活性成分和服用方法必须与拥有注册商标的药品相同。用方法必须与拥有注册商标的药品相同。F ANDA要求市场情况介绍，无需临床实验，但要生物要求市场情况介绍，无需临床实验，但要生物等效性报告。等效性报告。80的非专利药由拥有注册商标的公司来的非专利药由拥有注册商标的公司来生产。生产。DRUG MASTE
15、R FILE(DMF)药物主文件（DMF）Drug Master File 药物主文件一作为参考，它能药物主文件一作为参考，它能够提供关于药品的机密而详细的信息，包括药品够提供关于药品的机密而详细的信息，包括药品的毒性、化学、生产和质控各方面的毒性、化学、生产和质控各方面I 生产基地、设施、操作程序和人员生产基地、设施、操作程序和人员II 用于制剂药品生产的原料药及用于原料药生产的用于制剂药品生产的原料药及用于原料药生产的药物中间体或药用原材料药物中间体或药用原材料III 包装材料包装材料IV 赋形剂、着色剂、矫味剂以及其制备时的必需品赋形剂、着色剂、矫味剂以及其制备时的必需品或材料或材料V-
16、FDA认可的参考资料认可的参考资料PRODUCT REGISTRATION PROCESSINDUSTRIAL ROLESFUNCTION OF REGULATORY AFFAIRS药品注册过程中企业的任务药品注册过程中企业的任务协调小组的作用协调小组的作用F配合配合FDA，回答，回答FDA对所提交文件的对所提交文件的咨询或对咨询或对FDA的修订报告做出反应的修订报告做出反应F准备和提交准备和提交NDA或或NADA的药品注册的药品注册文件文件F准备和配合准备和配合FDA的预的批审查的预的批审查GOOD MANUFACTURING PRACTICE药品生产质量管理规范（GMP）GMP GMP 的
17、实施使制药企业和管理机构共同努力向公众的实施使制药企业和管理机构共同努力向公众的实施使制药企业和管理机构共同努力向公众的实施使制药企业和管理机构共同努力向公众提供高品质、高纯度的提供高品质、高纯度的提供高品质、高纯度的提供高品质、高纯度的“救命救命救命救命”药品药品药品药品 为了保证合乎规范，所有的生产过程从开始到结束，为了保证合乎规范，所有的生产过程从开始到结束，为了保证合乎规范，所有的生产过程从开始到结束，为了保证合乎规范，所有的生产过程从开始到结束，都必须遵循都必须遵循都必须遵循都必须遵循GMPGMP，以保证每一生产步骤都被严格监控，以保证每一生产步骤都被严格监控，以保证每一生产步骤都被
18、严格监控，以保证每一生产步骤都被严格监控 为了有效地执行这些规范，高层管理人员必须有质量为了有效地执行这些规范，高层管理人员必须有质量为了有效地执行这些规范，高层管理人员必须有质量为了有效地执行这些规范，高层管理人员必须有质量体系思想和参与意识。体系思想和参与意识。体系思想和参与意识。体系思想和参与意识。OVERVIEW OF cGMP cGMP综述 cGmp 是是FDA制定的强制性质量规范，目制定的强制性质量规范，目的是保证药品生产和管理始终如一地按照相应的是保证药品生产和管理始终如一地按照相应的质量标准来进行。的质量标准来进行。cGMP 中中“current”这个词是考虑到了这这个词是考虑
19、到了这些规范在美国的制定是动态的而不是静态的。些规范在美国的制定是动态的而不是静态的。GMP,PUBLISHED OR PROPOSED已发布的或曾提出的GMPF药品成品药（制剂药）药品成品药（制剂药）(21 CFR211)F医疗器械医疗器械 (21 CFR820)F普通食品普通食品 (21 CFR110)F人用大容量非肠道用药人用大容量非肠道用药F营养增补剂营养增补剂TEN ESSENTIALS OF GMPGMP的十项基本要求1.制订工艺流程制订工艺流程2.执行工艺过程执行工艺过程3.记录与报告记录与报告4.过程、程序和方法的验证过程、程序和方法的验证5.设计和建造合适的设备和厂房设施设计
20、和建造合适的设备和厂房设施6.设施和设备的维修保养设施和设备的维修保养7.在教育、培训及经验方面符合资格的人员在教育、培训及经验方面符合资格的人员8.保持干净、整洁保持干净、整洁9.质量控制质量控制10.执行情况审查执行情况审查cGMP-AREAS ADDRESSED cGMP本文所讨论的范围 机构运行机构运行机构运行机构运行 组织机构、人员素质、培训、监控系统、质量控制、标组织机构、人员素质、培训、监控系统、质量控制、标组织机构、人员素质、培训、监控系统、质量控制、标组织机构、人员素质、培训、监控系统、质量控制、标准操作程序、设备系统准操作程序、设备系统准操作程序、设备系统准操作程序、设备系
21、统 生产和加工生产和加工生产和加工生产和加工原料管理、生产原料管理、生产原料管理、生产原料管理、生产/加工管理、包装和标签、实验室管理、加工管理、包装和标签、实验室管理、加工管理、包装和标签、实验室管理、加工管理、包装和标签、实验室管理、验证、稳定性、投诉档案、主生产记录、批生产记录、验证、稳定性、投诉档案、主生产记录、批生产记录、验证、稳定性、投诉档案、主生产记录、批生产记录、验证、稳定性、投诉档案、主生产记录、批生产记录、设备使用记录、文件和记录的审查设备使用记录、文件和记录的审查设备使用记录、文件和记录的审查设备使用记录、文件和记录的审查CURRENT GOOD MANUFACTURIN
22、G PRACTICE(cGMP)美国药品生产质量管理规范cGMP 总则F B-组织组织/人员人员F C-厂房与设施厂房与设施F D-设备设备F E-原料、容器与封材的管理原料、容器与封材的管理F F-生产与加工管理生产与加工管理F G-包装与标签管理包装与标签管理F H-成品的贮存与发放成品的贮存与发放F I-实验室管理实验室管理F J-记录与报告记录与报告F K-退货与废品回收退货与废品回收cGMP SUBPART BORGANIZATION&PERSONNEL组织与人员F质控部门质控部门F人员资格人员资格F人员职责人员职责F顾问顾问cGMP SUBPART CBUILDING AND FA
23、CILITIES厂房、设施与设备F设计与结构特征设计与结构特征F采光采光F通风，空气的过滤、通风，空气的过滤、加热与冷却加热与冷却F设计、大小和位置设计、大小和位置F结构结构F清洁与保养清洁与保养F自动、机械与电子自动、机械与电子设备设备F滤器滤器cGMP SUBPART ECONTROL OF COMPONENTS AND CONTAINERS AND CLOSURES原料、容器与封材的管理F总要求总要求F待检原料、成品容器及封材的接收与储藏待检原料、成品容器及封材的接收与储藏F原料、成品容器及封材的检验、批准和拒绝原料、成品容器及封材的检验、批准和拒绝F合格的原料、成品容器及封材的使用合格
24、的原料、成品容器及封材的使用F合格原料、成品容器及封材的复检合格原料、成品容器及封材的复检F不合格原料、成品容器及封材不合格原料、成品容器及封材F成品容器及封材成品容器及封材cGMP SUBPART FcGMP SUBPART FPRODUCTION AND PROCESS CONTROLSPRODUCTION AND PROCESS CONTROLS生产与加工管理生产与加工管理F工艺规程，偏差工艺规程，偏差F原料控制原料控制F产量计算产量计算F设备检查设备检查F中间体及成品的取样与检验中间体及成品的取样与检验F生产时限生产时限F微生物的污染控制微生物的污染控制F返工返工cGMP SUBPAR
25、T GPACKAGING AND LABELING CONTROL包装与标签管理F材料检查与使用标准材料检查与使用标准F标签发放标签发放F包装与贴签操作包装与贴签操作F成品检查成品检查F效期确定效期确定cGMP SUBPART HHOLDING AND DISTRIBUTION成品的贮存与发放F入库程序入库程序F发放程序发放程序cGMP SUBPART ILABORATORY CONTROLS实验室管理F总要求总要求F检验与放行检验与放行F稳定性实验稳定性实验F特殊实验要求特殊实验要求F留样观察留样观察F实验用动物实验用动物F青霉素污染青霉素污染cGMP SUBPART JRECORDS AN
26、D REPORTS记录与报告F总要求总要求F设备清洁与使用维修记录设备清洁与使用维修记录F原料、成品容器、封材与贴签记录原料、成品容器、封材与贴签记录F主生产管理记录主生产管理记录F批生产管理记录批生产管理记录F生产记录的整理与回顾生产记录的整理与回顾F实验室记录实验室记录F发放记录发放记录F投诉档案投诉档案cGMP SUBPART KRETURNED AND SALVAGED DRUG PRODUCTS退货与废品回收F退货退货F废品回收废品回收cGMP and IND/NDA/ANDA cGMP 与 IND/NDA/ANDAFIND/NDA/ANDA 的前提是向的前提是向FDA承承诺所申请的
27、药品必须符合所提出的质诺所申请的药品必须符合所提出的质量标准量标准F生产过程应该根据生产过程应该根据cGMP和和FDA的其的其它规定进行它规定进行F检验、操作程序和生产实践都必须按检验、操作程序和生产实践都必须按规定进行，除非有规定进行，除非有FDA的事先许可的事先许可cGMP REGULATION AND GUIDELINEScGMP规定与指导方针 cGMP告诉你做什么，而不告诉你怎样做。告诉你做什么，而不告诉你怎样做。cGMP指指导方针是为一般的应用实践所表述的标准程序，虽然不导方针是为一般的应用实践所表述的标准程序，虽然不是法律的要求，但却是是法律的要求，但却是FDA按照法规处理问题时可
28、以接按照法规处理问题时可以接收的。收的。GMP ISSUESextensive industry efforts and learning requiredcGMP的有关问题F验证过程、清洁、方法、计算机验证过程、清洁、方法、计算机F文件化文件化SOP、变更管理、培训、变更管理、培训F不合格调查检验结果不符合规定不合格调查检验结果不符合规定F不符与偏差不符信函不符与偏差不符信函483F成品放行超出理论产量？查找原因成品放行超出理论产量？查找原因营养增补剂（包括草药制品）生产质量管理规范 1994年，联邦食品增补剂健康教育法案The Dietary Supplement Health and E
29、ducation Act(DSHEA)of 1994，授权FDA以药品生产GMP为模本，制定营养增补剂的GMP。1995年11月，营养委员会将“营养增补剂”GMP草案提交FDA。要保证提供给消费者的“营养增补剂”是安全的，而不是掺假的或与标签不符的。标签上所申明的营养成份要能定性和定量，并符合质量指标。不打算采用药品生产GMP中所要求的文件化和各种验证。cGMP 的修订19961996年年5 5月月3 3日由联邦登记局公布日由联邦登记局公布F旨在澄清和更新旧新旨在澄清和更新旧新GMPF不采用新的管理标准不采用新的管理标准F几个焦点问题几个焦点问题混合样的大小混合样的大小 过程和方法验证过程和方
30、法验证 稳定性实验稳定性实验 实验室结果的评价实验室结果的评价“不合格不合格”原因调查原因调查 记录保存记录保存 污染控制污染控制美国与Barr Courts 对cGMP要求的不同解释F美国药典美国药典(USP)标准标准F“不合格不合格”的实验室检验结果的实验室检验结果F复检复检F重新抽样重新抽样F分析结果的平均分析结果的平均F重新混合重新混合F产品旅行产品旅行 混合物检验混合物检验F验证标准验证标准F方法验证及清洁验证方法验证及清洁验证cGMP新的指导方针 在一些领域，特别是由于国际协调会在一些领域，特别是由于国际协调会(ICH)的召的召开，新的、彻底的指导方针己被公布。开，新的、彻底的指导
31、方针己被公布。F分析方法的验证分析方法的验证F新剂型的稳定性实验新剂型的稳定性实验F新药的光稳定性实验新药的光稳定性实验F原料药及其制剂中的杂质原料药及其制剂中的杂质F环境评定环境评定质量管理体系FCgmpFGLPFISO9000FTQM 实验室规范 Good Laboratory Practice(GLP)FF.cGMP.cGMP 规范生产和质量管理活动规范生产和质量管理活动规范生产和质量管理活动规范生产和质量管理活动FFGLPGLP规范研究活动规范研究活动规范研究活动规范研究活动FFcGMPcGMP和和和和GLPGLP的不同是：前者强调样品检验必须达的不同是：前者强调样品检验必须达的不同是
32、：前者强调样品检验必须达的不同是：前者强调样品检验必须达到要求，后者强调实验数据必须有序储存并可随进到要求，后者强调实验数据必须有序储存并可随进到要求，后者强调实验数据必须有序储存并可随进到要求，后者强调实验数据必须有序储存并可随进提取提取提取提取FF关于毒理学研究的分析手段和分析方法涵盖在内关于毒理学研究的分析手段和分析方法涵盖在内关于毒理学研究的分析手段和分析方法涵盖在内关于毒理学研究的分析手段和分析方法涵盖在内ISO9000FISO 9000 解释重要的质量概念，并为选择使用解释重要的质量概念，并为选择使用 ISO9001-9004提供指导；提供指导；FISO9001 涵盖产品的设计、开
33、发、生产、安装和涵盖产品的设计、开发、生产、安装和售后服务；售后服务；FISO9002 涵盖两个环节，包括涵盖两个环节，包括ISO9003所含有的所含有的基本要素和基本要素和QC要素；要素；FISO9003 重点是成品的质量控制，包括残次品的重点是成品的质量控制，包括残次品的检查和控制；检查和控制；FISO9004 指导生产商发展质量管理体系，处理诸指导生产商发展质量管理体系，处理诸如产品的可靠性和安全性问题。如产品的可靠性和安全性问题。ISO9000和cGMP1、ISO9000是一个标准是一个标准2、执行、执行ISO9000是一种义务是一种义务3、ISO9000是客户制定质量计划、进行质量再
34、是客户制定质量计划、进行质量再检查，以进行证实的依据检查，以进行证实的依据.QA和QCFQA(Quality Assurance):质量保证质量保证 为所执行为所执行的质量管理的功能的可信性提供证据。的质量管理的功能的可信性提供证据。FQC(Quality Control):质量控制质量控制-一种规定的方一种规定的方法，通过这种方法可以测定质量管理的实际执法，通过这种方法可以测定质量管理的实际执行情况，将结果与标准比较，根据差异采取措行情况，将结果与标准比较，根据差异采取措施。施。QA的功能F内部执行情况的审查内部执行情况的审查F外部协助实验室的审查外部协助实验室的审查F外部资源的外部资源的G
35、MP资格资格F文件资料文件资料SOPF培训培训F与与FDA的交流与讨论的交流与讨论F其它：管制药物其它：管制药物 环境等环境等QC的实践F接收的原材料接收的原材料 按规格按规格 抽样验和放行抽样验和放行F一个产品的主文件；每一批的批文件一个产品的主文件；每一批的批文件F过程控制：为保证产品质量的稳定性，在生产过程控制：为保证产品质量的稳定性，在生产周期内定期取样和检验周期内定期取样和检验F成品的检验与放行成品的检验与放行QA/QC 与cGMPF政策说明政策说明F标准操作程序标准操作程序(SOP)F变更记录变更记录F“不合格不合格”原因调查原因调查F自检程序自检程序F检验报告书检验报告书F培训和
36、继续教育培训和继续教育F计量验证计量验证F设备验证设备验证 IQ/OQ/PQ.成品质量符合：符合：规格、标准和程序规格、标准和程序包括：特征包括：特征 执行情况执行情况 竞争性竞争性 用户的满意用户的满意 产品的安全性产产品的安全性产 产品的可靠性产品的可靠性 产品的可用性产品的可用性 产品的耐久性产品的耐久性 美学要求美学要求 加工能加工能力力 质量成本质量成本 加工产量加工产量产品质量规格产品的质量规格产品的质量规格 是产品能否进一步加是产品能否进一步加工或进入市场工或进入市场 销商的根据。药品销商的根据。药品(包包括原料药和制剂括原料药和制剂)的质量规格包括下的质量规格包括下列四个方面：
37、列四个方面：定性定性 纯度纯度 效价和质量效价和质量cGMP和生产F 对从研究机构“技术转让”的评估提供过程验证，包括：安装验证(IQ)操作验证(OQ)和运行验证(PQ)F以“技术转让”为根据，不断完善生产方法和过程控制F用于申请的产品和上市销售的产品必须具有一致性F多生产基地的计划、协调和运行F为检查、抽样、检验和放行的QA/QC建立一个“后DNA”的批准程序散装化学原料药的生产F 强调QA和QCF 建立一个现代的分析实验室以检查原材料的质量F根据市场份额选择化学原料F保证所生产的原料药符合ICH的质量规格或者USP、EP和JPF要考虑质量附加值，例如：粒度 多态性 有机易挥发杂质等的限度控
38、制实验室证书为避免为避免FDA 托管证书，要对原始数据、托管证书，要对原始数据、临时记录、设备校验和方法验证进行临时记录、设备校验和方法验证进行实验室评定实验室评定 如果一个公司的如果一个公司的QC实验室实验室 被发现明显被发现明显不符合规定，不符合规定，FDA将执行一个证书程将执行一个证书程序。核发证书的程序可以由公司的管序。核发证书的程序可以由公司的管理部门和或者单独由外部的专家顾问理部门和或者单独由外部的专家顾问执行以确保问题的纠正执行以确保问题的纠正 FDA关于QC实验室证书的指导1.管理体系管理体系2.操作程序操作程序3.人员培训人员培训4.数据资料的可说明性数据资料的可说明性5.方
39、法验证方法验证6.设备设备7.设施设施8.证书文件证书文件工业QA的评定程序F高级管理人员的高度参与意识对评定程序高级管理人员的高度参与意识对评定程序的贯彻执行是必要的的贯彻执行是必要的F评定程序要根据评定程序要根据FDA的托管证书和事前批的托管证书和事前批准的检查程序来制定准的检查程序来制定F要为内部评定程序制定一个检验清单和问要为内部评定程序制定一个检验清单和问题表题表F制定一个内部的检查管理序制定一个内部的检查管理序F要为评定程序培训检查员要为评定程序培训检查员F cGMP 的执行第三方GMP证书 在一些国家，在一些国家，GMP的执行情况是不清楚的，而合法的执行情况是不清楚的，而合法的检
40、查又无法进行，因此，一些公司就根据自己对法规的检查又无法进行，因此，一些公司就根据自己对法规的观点和理解进行的观点和理解进行GMP的评定，而不是由政府代理人或的评定，而不是由政府代理人或独立授权的私人评定公司进行独立授权的私人评定公司进行GMP的评定的评定 目标目标 要给制药工业提供可信的服务支持，并确可要给制药工业提供可信的服务支持，并确可GMP证书证书(与与ISO注册相似注册相似)发给良好执行发给良好执行GMP的公司的公司 第三方GMP证书 活动范围F对生产商现有的生产设施和生产实际情况进对生产商现有的生产设施和生产实际情况进行评定行评定F对一个生产基地的当前情况按照规定的要求对一个生产基
41、地的当前情况按照规定的要求进行评价，并确定与规定的差距进行评价，并确定与规定的差距F提出整改报告提出整改报告F制定帮助当事企业整改的计划制定帮助当事企业整改的计划F对整改后进行再评价对整改后进行再评价F确信有了良好的确信有了良好的GMP执行情况，签发执行情况，签发GMP证书证书评价和预批检查F当有关检查员对当有关检查员对NDA，ANDA这些申请这些申请己经满意，就由己经满意，就由CDER(药品评审研究中药品评审研究中心心)申请开始预批审查申请开始预批审查F有关检查员给予批准或保留申请的批准，有关检查员给予批准或保留申请的批准，要根据他们对企业执行情况的评价要根据他们对企业执行情况的评价审查记录
42、CMC部分部分(化学，生产和质控化学，生产和质控)主处方主处方应用历史应用历史进展资料进展资料进展资料F药品性质药品性质 生产方法生产方法 颗粒研究颗粒研究 产品检测报告产品检测报告 溶解性溶解性 F稳定性稳定性 原材料原材料 实验室实验室 设备及其清洁验证设备及其清洁验证 标准操作程序标准操作程序(SOPS)其它报告和记录其它报告和记录 无菌制剂附加记录无菌制剂附加记录外国(非美国本土)药品的预批检查F1/6境外公司达不到境外公司达不到GMP标准标准FFDA对检查不满意的外国公司发出警告函对检查不满意的外国公司发出警告函F境外公司的产品在美国海关有被自动扣押的危险境外公司的产品在美国海关有被
43、自动扣押的危险F意大利公司是欧洲意大利公司是欧洲cGMP最好的最好的F日本被检查的公司数量最多日本被检查的公司数量最多(16%)，执行，执行GMP的情况一般偏的情况一般偏好好F2/3的被检公司是活性药物成份的被检公司是活性药物成份(API)生产商生产商F美国用的美国用的70%API来自于国外来自于国外F17%的被检公司收到了不符合的被检公司收到了不符合GMP规范的通知规范的通知F11%的被检制剂的被检制剂(固体制剂和无菌药品固体制剂和无菌药品)收到了不符合收到了不符合GMP的通知的通知国 际协调会议(ICH)F建立规范以避免注册产品在保护期内被仿制建立规范以避免注册产品在保护期内被仿制F建立规
44、范以协调国际范围内的生产标准和方法建立规范以协调国际范围内的生产标准和方法F确定和改进确定和改进R&D方法，使人、实验动物和实验材料能有效方法，使人、实验动物和实验材料能有效地利用，且不危及人及动物的安全地利用，且不危及人及动物的安全F推荐一种实际可行的方法，以便于申请人对推荐一种实际可行的方法，以便于申请人对“注册技术指注册技术指导导”的理解和应用的理解和应用F协调的内容包括：药典专著、协调的内容包括：药典专著、CMC、杂质、质量规格、验、杂质、质量规格、验证方法、稳定性、生物技术、药理学、毒理学和临床证方法、稳定性、生物技术、药理学、毒理学和临床 研究研究国际市场上的机遇(一)FA 营养增
45、补剂营养增补剂F1、维他命和矿物质、维他命和矿物质F2、氨基酸、氨基酸F3、草药制品、美国、草药制品、美国/欧洲的草药制品欧洲的草药制品F4、中成药品、中成药品(TCM)F5、新型的药物控释系统，其中包括持续释放的口服药和透皮制剂、新型的药物控释系统，其中包括持续释放的口服药和透皮制剂(经皮吸收药物经皮吸收药物)FB 草药草药F1、生药材、生药材F2、提取物和浓缩物、提取物和浓缩物F3、含有有效成份的颗粒、含有有效成份的颗粒FC 健康产品健康产品F1、天然或含草药的洗涤产品、天然或含草药的洗涤产品F2、天然或含草药的食品、天然或含草药的食品国际市场上的机遇(二)FD 处方药处方药F1、新的植物
46、处方药、新的植物处方药F2、临床常用制剂、临床常用制剂FE 动物用药动物用药F1、低价的草药制品、低价的草药制品FF 诊断试剂诊断试剂F1、诊断试剂盒、诊断试剂盒F2、仪器分析诊断用试剂、仪器分析诊断用试剂FG 生物技术制品生物技术制品F1、经生物技术生产的高质量草、经生物技术生产的高质量草药药F2、从转基因植物获取的药物、从转基因植物获取的药物FG 生物技术制品生物技术制品F1、经生物技术生产的高质量、经生物技术生产的高质量草药草药F2、从转基因植物获取的药物、从转基因植物获取的药物FH 依据合同提供的服务依据合同提供的服务F1、分析发展状况、分析发展状况F2、QC、检验、检验、GMPF3、组方研究和、组方研究和R&D支持研究支持研究F4、稳定性评价和研究、稳定性评价和研究F5、毒理学研究、毒理学研究-GLPF6、混合化学研究、混合化学研究F7、化学合成、纯化和提取、化学合成、纯化和提取F8、临床研究、临床研究-GCP