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1、第第35章章 抗炎免疫药物的抗炎免疫药物的临床应用临床应用安徽医科大学药学院1 1 概述 非甾体抗炎免疫药 疾病调修药 甾体抗炎免疫药2 2第一节 概述炎症与免疫是一个问题的两个方面！炎症与免疫是一个问题的两个方面！徐叔云教授徐叔云教授3 3Inflammatory Response Overview4 4Steps of Inflammatory-immunity Response5 5Hypersensitive ReactionsGeneral reference:Richard A.Goldsby et al.,Immunology 6th edition,W.H.Freeman,NY
2、,20066 6炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。为抗炎免疫药。不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。指导意义。7 7Overview8 89 9炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的，密联系是不可分割的，单独应用抗炎药和免疫增强药或免
3、疫抑制单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。长期应用还可能加强病程进展。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。方向之一。1010抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 疾病调修药 1111非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs)非甾体抗炎免疫药主要用
4、于一些炎症免疫性非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗疾病的对症治疗1212甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs)：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。作用和一定的免疫抑制作用。1313疾病调修药疾病调修药 (disease modifying drugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据
5、药物的性质治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。及生物制剂等。1414第2节 非甾体抗炎免疫药1515引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制预防措施选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究 及展望1616一、引言人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDsinflammatory drugs,NSAID
6、s）已有）已有）已有）已有100100多年的历多年的历多年的历多年的历史；史；史；史；全球每天约有全球每天约有全球每天约有全球每天约有3 3千万人使用千万人使用千万人使用千万人使用NSAIDsNSAIDs，仅美国每年就，仅美国每年就，仅美国每年就，仅美国每年就有有有有7 71010亿张亿张亿张亿张NSAIDsNSAIDs处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，NSAIDsNSAIDs销量销量销量销量仅次于抗感染药，位居第二；仅次于抗感染药，位居第二；仅次于抗感染药，位居第二；仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDsNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生
7、率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDsNSAIDs占占占占2525。预防预防预防预防NSAIDs NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！1717二、非甾体抗炎免疫药（N
8、SAIDs）的历史回顾17631763年：年：年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDsNSAIDs名
9、称名称名称名称 19601960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市吲哚美辛上市吲哚美辛上市吲哚美辛上市19711971年：年：年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制抑制抑制COXCOX，使，使，使，使PGsPGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双
10、氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。1991 1991年：年：年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两有两有两有两 种同工酶种同工酶种同工酶种同工酶18181998199819981998年：根据年：根据年：根据年：根据COXCOXCOXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性C
11、OX-2COX-2COX-2COX-2抑制抑制抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络 2004200420042004年年年年9 9 9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，
12、默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络万络万络万络 1919三、非甾体抗炎药的作用机制2020膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径环氧酶（环氧酶（环氧酶（环氧酶（COXCOXCOXCOX）的作用机制）的作用机制）的作用机制）的作用机制 NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs对对对对COXCOXCOXCOX的选择性作用的选择性作用的选择性作用的选择性作用 对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生
13、的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用2121（一）膜磷脂的代谢途径（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2 PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒张血管促进血小板凝集 血管收缩PGE2 PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛2222COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性COXCOX的具体作用机制的具体作用机制 COX-1 COX-1与与COX-2COX-2的结构差
14、异的结构差异 非特异性非特异性COXCOX抑制剂抑制剂 特异性特异性COXCOX抑制剂抑制剂（二）环氧酶（二）环氧酶（COX）的作用机制）的作用机制2323COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性COXCOX是一个位于细胞膜上的分子量为是一个位于细胞膜上的分子量为71kD71kD的糖蛋白，的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为别为COX-1COX-1和和COX-2COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有两者结构不同，氨基酸序列有6060的同源性；的同源性；最近研究推测还存在其它的最近研究推测还存在其它的COXCOX亚型亚
15、型,并猜想有并猜想有7 7种种COXCOX同功酶存在，如同功酶存在，如COX-3COX-3可被对乙酰氨基酚选择可被对乙酰氨基酚选择性抑制。性抑制。2424表表表表 COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2的特性的特性的特性的特性COX-1COX-1COX-2COX-2生成生成固有的固有的需经诱导需经诱导功能功能生理学：生理学：生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PGPG生生成增加成增加 保护胃肠保护胃肠病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、PGPG及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引起炎症起炎症 调节血小板聚集（调节血小板聚集（TXATXA2 2）调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（PG
16、IPGI2 2）调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（PGIPGI、PGEPGE）抑制剂抑制剂 选择性选择性吲哚美辛、阿司匹林、吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康吡罗昔康 非选择性非选择性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮25252626COX的具体作用机制的具体作用机制 l lCOX-1COX-1COX-1COX-1与与与与COX-2COX-2COX-2COX-2都有一个发夹都有一个发夹都有一个发夹都有一个发夹状状状状(hairpin shaped)(hairpin shaped)(hairpin shaped)(hairpin shaped)结构，结
17、构，结构，结构，弯曲的顶端将两股连在一起，弯曲的顶端将两股连在一起，弯曲的顶端将两股连在一起，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通中间是一条狭长的憎水性通中间是一条狭长的憎水性通中间是一条狭长的憎水性通道。道。道。道。l l在催化在催化在催化在催化PGPGPGPG合成时，底物花生合成时，底物花生合成时，底物花生合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜四烯酸自通道口旁的磷脂膜四烯酸自通道口旁的磷脂膜四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通上释放出来，随即被吸入通上释放出来，随即被吸入通上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生道内，在发夹状的顶部发生道内，在发夹状的顶
18、部发生道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽扭转，插入两个氧原子，抽扭转，插入两个氧原子，抽扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成去一个自由基，构成去一个自由基，构成去一个自由基，构成PGPGPGPG结构结构结构结构中的五碳环，并转化为中的五碳环，并转化为中的五碳环，并转化为中的五碳环，并转化为PGGPGGPGGPGG2 2 2 2 与与与与PGHPGHPGHPGH2 2 2 2(附图附图附图附图)2727COX-1COX-1与与COX-2COX-2的结构差异的结构差异l lCOX-1COX-1COX-1COX-1与与与与COX-2COX-2COX-2COX-2都在通道一侧都在通
19、道一侧都在通道一侧都在通道一侧的的的的120 120 120 120 位有一个极性较大，位有一个极性较大，位有一个极性较大，位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合可与药物分子建立氢键结合可与药物分子建立氢键结合可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。的精氨酸残基。的精氨酸残基。的精氨酸残基。l l在通道另一侧的在通道另一侧的在通道另一侧的在通道另一侧的523 523 523 523 位，位，位，位，COX-1COX-1COX-1COX-1是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，COX-2 COX-2 COX-2 COX-2 则为缬氨酸残基。由则为缬氨酸
20、残基。由则为缬氨酸残基。由则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨于缬氨酸的分子小于异亮氨于缬氨酸的分子小于异亮氨于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点酸，因而在其旁留下了一点酸，因而在其旁留下了一点酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为空隙，称为空隙，称为空隙，称为侧袋侧袋侧袋侧袋(side(side(side(side pocket)pocket)pocket)pocket)。具有某种特殊结。具有某种特殊结。具有某种特殊结。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共构的药物分子可在此建立共构的药物分子可在此建立共构的药物分子可在此建立共价键结合。价键结合。价键结合。价键结合。COX-2
21、 COX-2 COX-2 COX-2 的通道开的通道开的通道开的通道开口要比口要比口要比口要比COX-1 COX-1 COX-1 COX-1 稍宽一些，通稍宽一些，通稍宽一些，通稍宽一些，通道的末段比道的末段比道的末段比道的末段比COX-1COX-1COX-1COX-1更具有柔更具有柔更具有柔更具有柔性。性。性。性。2828COX-1和和 COX-2 的结构的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构
22、较小的 氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉Adapted from Kurumball et al,19962929非特异性非特异性COXCOX抑制剂抑制剂l l非特异性非特异性COX COX 抑制抑制剂一般分子略小，剂一般分子略小，易于通过易于通过COX-1COX-1或或COX-2 COX-2 的开口进入的开口进入通道，与通道，与120 120 位的位的精氨酸残基建立氢精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争键结合，从而竞争性地阻碍正常底物性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化使酶无从发挥催化作用。作用。3030特异性特异性COXCOX抑制剂抑制剂
23、l l特异性抑制剂由于带有一个特异性抑制剂由于带有一个特异性抑制剂由于带有一个特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，刚性侧链，且整个分子较大，刚性侧链，且整个分子较大，刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的难以进入开口较小的难以进入开口较小的难以进入开口较小的COX-1 COX-1 COX-1 COX-1 通道，故而不能对其产生抑通道，故而不能对其产生抑通道，故而不能对其产生抑通道，故而不能对其产生抑制作用。制作用。制作用。制作用。l l但此类药物仍能进入口径稍但此类药物仍能进入口径稍但此类药物仍能进入口径稍但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的大，后段略有柔性的大，后段
24、略有柔性的大，后段略有柔性的COX-2 COX-2 COX-2 COX-2 通道，不仅能与通道，不仅能与通道，不仅能与通道，不仅能与120 120 120 120 位的精位的精位的精位的精氨酸残基建立氢键，而且其氨酸残基建立氢键，而且其氨酸残基建立氢键，而且其氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸带有特殊基团的侧链还能伸带有特殊基团的侧链还能伸带有特殊基团的侧链还能伸入入入入523523523523位缬氨酸旁的侧袋内，位缬氨酸旁的侧袋内，位缬氨酸旁的侧袋内，位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而在此建立共价键结合，故而在此建立共价键结合，故而在此建立共价键结合，故而仍能对仍能对
25、仍能对仍能对COX-2COX-2COX-2COX-2产生抑制作用。产生抑制作用。产生抑制作用。产生抑制作用。3131 非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需1530min才能充分作用)，而且是不可逆的。3232（三）（三）NSAIDs NSAIDs 对对COXCOX的选择性的选择性 NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2作用的不同可能是其药理作作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；用和不良反应不一致的原理；对对对对COX-1COX-1COX-1COX-1
26、的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对而对而对而对COX-2COX-2COX-2COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著显著显著显著。3333IC50（COX-2/COX-1）将将将将NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs对对对对COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用
27、强弱的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱用用用用ICICICIC50505050（COX-2/COX-1COX-2/COX-1COX-2/COX-1COX-2/COX-1）的比值来表示；）的比值来表示；）的比值来表示；）的比值来表示；比值越大，说明其对比值越大，说明其对比值越大，说明其对比值越大，说明其对COX-1COX-1COX-1COX-1的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对C
28、OX-2COX-2COX-2COX-2的选择性抑制作用的选择性抑制作用的选择性抑制作用的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。3434NSAIDsNSAIDs对对COXCOX和和COXCOX作用的比较作用的比较（ICIC5050：molLmolL-1-1）药药药药 物物物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 600 0.0015 0.906 600 0.0015 0.906 60
29、0 0.0015 0.906 600阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 173 1.6 277.0 173 1.6 277.0 173 1.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 68 0.028 1.680 68 0.028 1.680 68 0.028 1.680 68布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.16 4.8 72.8 15.16 4.8 72.8 15.16 4.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.25 0.082 0.102 1.25 0.082 0.102
30、 1.25 0.082 0.102 1.25美洛昔康美洛昔康美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.08 0.214 0.171 0.08 0.214 0.171 0.08 0.214 0.171 0.08双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸 1.57 1.10 0.70 1.57 1.10 0.70 1.57 1.10 0.70 1.57 1.10 0.70萘普生萘普生萘普生萘普生 9.5 5.0 0.58 9.5 5.0 0.58 9.5 5.0 0.58 9.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.143 7.0 1.0 0.143 7.0 1.0 0
31、.143 7.0 1.0 0.143尼美舒利尼美舒利尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 10 0.07 10 0.07 0.07赛来昔布赛来昔布赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.0027 15 0.04 0.0027 15 0.04 0.0027 15 0.04 0.0027罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 0.018 0.0015 0.0013 0.018 0.0015 0.0013 0.018 0.0015 0.0013 0.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 30 0.007 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小
32、。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。3535NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和 COX-2 COX-2不同作用如下图所示不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成减少成减少致炎性致炎性PGs合合成减少成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应3636（四）对脂氧酶的影响（四）对脂氧酶的影响 前列腺素前列腺素PGs生物合生物合成减少成减少花生四烯酸花生四烯酸AA
33、白白 三三 烯烯LTs的的 生生成增多成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加其产物白三烯等作用相应增加。3737（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用生的抑制作用 NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2A2A2A2和和和和磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C C C C以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴
34、离子的生成；以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和T T T T、B B B B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和5 5 5 5羟色胺的释放。羟色胺的释放。羟色胺的释放。羟色胺的释放。3838四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制 3939抗抗炎炎、解解热热和和镇镇痛痛作作用用 解热作用解热作用解热作用解热作用 特特特特点点点点：降降降降低低低低发发发发热热热热者者者者体体体体温温温温，对对对对正正正正常常常常者者者者无无无无影影影影响响响响（与与与与氯氯
35、氯氯丙丙丙丙嗉嗉嗉嗉不同）不同）不同）不同）机理：抑制机理：抑制机理：抑制机理：抑制PGPGPGPG合成有关。（合成有关。（合成有关。（合成有关。（PGPGPGPG是致热物质）是致热物质）是致热物质）是致热物质）镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用 中中中中等等等等度度度度镇镇镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用，临临临临床床床床主主主主要要要要用用用用头头头头痛痛痛痛、牙牙牙牙痛痛痛痛、肌肌肌肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎
36、作用 PGPGPGPG既既既既是是是是致致致致痛痛痛痛物物物物质质质质，又又又又是是是是致致致致炎炎炎炎物物物物质质质质，这这这这类类类类药药药药物物物物通通通通过抑制过抑制过抑制过抑制PGPGPGPG合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。4040其其他他方方面面的的临临床床应应用用 对肿瘤的防治作用对肿瘤的防治作用 脑和脑和Aizheimer病病 (Alzheimers disease，AD)防治心血管疾病防治心血管疾病4141（一）对肿瘤的防治作用（一）对肿瘤的防治作用 NSAIDsNSAIDs对肿瘤的发生对肿瘤的发生对肿瘤的发生对肿瘤的发生、发展及转移均
37、有抑制作用、发展及转移均有抑制作用、发展及转移均有抑制作用、发展及转移均有抑制作用 与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用 机制：抑制机制：抑制机制：抑制机制：抑制PGPGS S的产生的产生的产生的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡诱导肿瘤细胞的凋亡诱导肿瘤细胞的凋亡诱导肿瘤细胞的凋亡 4242（二）脑和（二）脑和Aizheimer 病（病（Alzheimers disease,AD）Alzheimer Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾识别、记忆功能衰退为主
38、要症状的痴呆性疾病；病；主要病理变化是主要病理变化是-淀粉样蛋白的斑块沉着淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2COX-2高表达；高表达；4343在病程早期在病程早期COX-2COX-2的数量与的数量与-淀粉样蛋白淀粉样蛋白的沉着呈现相关，的沉着呈现相关，所以选择性所以选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂将在将在Alzheimer Alzheimer 病的防治中占有一席之地；病的防治中占有一席之地；COX-2COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。也发挥着重要作用。4444（三）
39、防治心血管疾病（三）防治心血管疾病 临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。止心血管病的高凝状态。止心血管病的高凝状态。止心血管病的高凝状态。机制：机制：机制：机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COXCOXCOXCOX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可
40、继续，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的合成新的合成新的合成新的COXCOXCOXCOX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮林可减少对内皮林可减少对内皮林可减少对内皮COXCOXCOXCOX及及及及PGIPGIPGIPGI2 2 2 2的影响。的影响。的影响。的影响。4545血小板膜磷脂血小板膜磷脂PLA2A A
41、COXNSAIDs大大剂量剂量TXA2PGI2 扩张扩张血管血管 抑制血小板聚集抑制血小板聚集收缩收缩血管血管 促进血小板聚集促进血小板聚集 NSAIDs小小剂量剂量100mg/dCOX 4646五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制 4747胃肠道损害胃肠道损害肾损害肾损害肝损害肝损害变态反应变态反应其他不良反应其他不良反应48481.胃肠道损害胃肠道损害临床表现临床表现临床表现临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛
42、、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素出血相关的高危因素出血相关的高危因素出血相关的高危因素,即即即即:高龄、同时使用皮质激高龄、同时使用皮质激高龄、同时使用皮质激高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用素、消化性溃疡病史、大剂量使用素、消化性溃疡病史、大剂量使用素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs、胃肠、胃肠、胃肠、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等道功
43、能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。每年因每年因每年因每年因NSAIDsNSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约1111万人，万人，万人，万人，其中死亡其中死亡其中死亡其中死亡1.6 1.6 万人。万人。万人。万人。4949机制：主要是抑制前列腺素的合成机制：主要是抑制前列腺素的合成 PGPG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用
44、原的作用PGPG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2A2生成减少，生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血出血5050白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的相关的粘膜毒性粘膜毒性NSAIDs一类弱酸性药物一类弱酸性药物,在以非解离方式在以非解离方式透入上皮细胞后透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子解离成离子形成为氢离子障障(trapping of hydrogenion),加以内源性加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。
45、粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。5151胃上皮组织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制5252预防措施：预防措施：预防措施：预防措施：在使用在使用在使用在使用NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs时并用外源性时并用外源性时并用外源性时并用外源性PGPGPGPG类药物，如米索前列类药物，如米索前列类药物，如米索前列类药物，如米索前列醇等；醇等；醇等；醇等；同时应用同时应用同时应用同时应用H2H2H2H2受体拮抗剂
46、和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的选用不良反应小的选用不良反应小的选用不良反应小的NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs，可以用肠溶制剂代替常，可以用肠溶制剂代替常，可以用肠溶制剂代替常，可以用肠溶制剂代替常规制剂；规制剂；规制剂；规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶2 2 2 2（COX-2COX-2COX-2COX-2）的）的）的）的NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs。
47、53532.肾损害肾损害临床表现临床表现临床表现临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。
48、高危因素高危因素高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、高龄、高龄、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。5454临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危
49、险因素的患者应慎用或不用此类药物；使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现CcrCcrCcrCcr下降则立即停止下降则立即停止下降则立即停止下降则立即停止用药。用药。用药。用药。55553.肝损害肝损害 大多数大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、大剂量使用保泰
50、松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。5656对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成混合功能氧化酶代谢，转变成N乙酰对乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。575