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1、片形吸虫病绵羊产业日益严峻的挑战抽象肝吸虫外束可能在包括绵羊和人类在内的几种哺乳动物物种中引起严重感染。片形吸虫病是一种在世界范围内温带气候中发生 的寄生虫病，涉及中间的蜗牛作为媒介，在欧洲，特别是池塘蜗牛在养羊业，这种疾病是一个严重的福利和 健康问题。筋膜病通常根据肝脏中存在的吸虫的数量和阶段分为急性，亚急性或慢性，但具有相当大的重叠。急性疾病与大量 迁徙幼虫有关，通常由于急性和大量出血导致猝死，而慢性片形吸虫病的特征是贫血，低白蛋白血症和体重减轻。片形吸虫病 的管理是绵羊业中日益严峻的挑战。早期诊断测试是有限的。绵羊对肝吸虫的保护性免疫力低或缺乏，并且疫苗尚不可用。治 疗和控制的可能性具有
2、挑战性，对氨化物药物的耐药性正在增加。此外，随着天气变暖和更潮湿，气候变化将对吸虫和蜗牛的 建立产生重大影响，并且很可能增加F. hepatica的未来分布。关键字:方窕魔绵羊;临床体征;治疗;病理学;组织学.引言片形吸虫病是几种哺乳动物物种中的一种世界性疾病，由片扰体属的肝吸虫引起，即F. hepatica和F.gigantica。这两个 物种的大小不同，但在两个物种重叠的地区，杂交种可能会形成中间形式1。据早先估计，全世界约有5.5亿头牛羊感染了反 炎F. hepatica2.片形吸虫病造成巨大的经济损失，特别是对农民，但也对屠夫和消费者造成损失。该感染被认为是一个主要 的公共卫生问题，据
3、估计，5000-1亿人可能通过受污染的水和蔬菜感染，主要是由于摄入西洋菜（Nasturtium （Mcinale） 1, 3, 4o在本研究中，我们将只关注绵羊的族炎F.肝吸虫感染影响生产力和福利，对畜牧业构成相当大的经济负担，亚临床损失占本钱的很大一局部，包括产奶量、生育率 和增长率下降5, 6o绵羊筋膜病也与多种疾病有关，包括黑色疾病（由诺维芽的切爵感染）、寄生虫性胃肠炎和代谢性疾病， 特别是在产羔前后，如低钙血症和妊娠毒血症7。它也是乳腺炎的诱发危险因素8,肝损伤引起的炎症介质可能会影响奸娠早 期。1 .生命周期生命周期涉及以下顺序的不同发育阶段：卵奇迹泡子囊红藻尾蝴后颅幼年成虫。一个单
4、一的吸虫每 天可产生约25, 000个卵子10。在0-1（TC的温度下，卵子可能存活至少2年，但如果暴露在低于-5P的温度下超过2周， 卵子就会被杀死11。花期在高于10的温度下在卵中发育。显影时间在15。（3下约为6周，在22。（3下为10天。光对于孵 化至关重要，而卵在进一步发育之前必须没有粪便并完全覆盖一层水分。孵化后，奇迹通过纤毛移动并寻找蜗牛。舫膜的间接 宿主是Lymcae/dae家族的淡水蜗牛，其中池塘蜗牛Ga/ba uccafu/a似乎是欧洲的主要宿主1上虽然G.通常依赖于水，但它可以在干旱时期存活11。永久栖息地包括沟渠、溪流和小池塘的边缘。然而，在强降雨或洪水之后，临时栖息地
5、可 能包括车轮车辙和雨水池7。在蜗牛中，蜗牛发育成抱子囊，后来重新囊，然后到最后阶段，尾蝴。每个蜗牛蝴发育超过600尾尾蜗，进入蜗牛约五 周后，如果温度和湿度有利，尾蝴可能会脱落。Cercariae游到它们附着的牧草上，失去尾巴，分泌坚硬的囊肿壁并成为后坳。 在最正确条件下，它们可以存活一年，但许多会因干燥和冷冻而丧失11。一旦被绵羊摄入，尾蜘在十二指肠中排出囊泡，并释放出穿透肠粘膜并穿过腹膜腔到达肝囊的幼虫，它们穿透了肝囊。它 们通过肝实质迁移，最终进入胆管，在那里它们成熟成为成年吸虫，然后呈叶形，长约2.5厘米。吸虫是雌雄同体的，产卵在 最初感染后约10-12周开始。在胆管中，它们可以存活
6、多年。感染主要发生在牧场上，但可能通过摄入青贮饲料而感染，但适当的厌氧发酵可导致包蝴在2周内失去生存能力，而在变 质青贮饲料中，它们可能存活长达10周12。此外，实验研究说明，蝴虫病在干草中可能存活50 口，但污染和储存不良的干 草可能含有好灸F. hepatica数月13。至少在西北欧，反刍动物的感染可分为两个主要感染高峰，即“冬季”感染和“夏季”感染14。夏季感染的特征是5月/6月 蜗牛感染，8月/9月产生超稻蜘，而在冬季感染的情况下，蜗牛在深秋感染。在后一种情况下，蜗牛和超拗的越冬感染已经从5 月到7月可用。夏季感染似乎是北欧的主要感染模式15,但根据气候模型，未来冬季感染会增加16。然
7、而，在不同地区可能 会发生相当大的感染重叠，特别是在放牧期较长的地区。感染的发生和频率还取决于当地的环境因素，例如蜗牛栖息地的可用 性和放牧管理15。2 .发病机制幼年和成年吸虫的外外表称为吸虫，可保护吸虫免受随和免疫攻击，同时也会抑制宿主的免疫系统17。吸虫在移动时机 械地损害肝脏组织，除了以组织为食外。肝脏的再生能力很高，并且将由移动的寄生虫启动，这可以从单核细胞和嗜酸性粒细 胞的涌入以及随后的纤维化中看出。吸虫的快速运动是逃防止疫系统的一种方式。在急性期，的蜕虫将产生混合细胞（Th1）和 体液（Th2）免疫反响。当感染进展时，Th2反响将增加，Th1反响将减少。此外，吸虫释放免疫调节分子
8、以促进感染急性和慢 性期的存活18。这也增加了对细菌感染的易感性。当吸虫最终进入胆管时，它们开始以血液，胆汁，淋巴和组织为食，并开展 为贫血和低蛋白血症。该装置具有可用于刺穿血管的棘刺17。绵羊不会对勿焚葡公球幽产生保护性免疫11。3 .临床体征片形吸虫病通常分为与临床表现相关的急性、亚急性或慢性，主要与肝脏中存在的吸虫数量和分期相关，尽管有相当大的 重叠。急性疾病与幼虫在短时间内大量幼体迁徙有关，通常由于急性和大量出血而导致猝死。然而，数周或数月的涓滴感染并不 少见。因此，急性和慢性感染可能同时发生19。对同一羊群中其他绵羊的检查可能显示嗜睡个体，粘膜苍白，并表现出呼吸困 难。粗暴处理可导致
9、肝破裂并随后死亡。鉴别诊断可能包括血管病、梭状芽泡杆菌感染和急性“巴氏杆菌病”70在亚急性期，身体状况逐渐丧失，受感染的动物可能表现出节俭缺乏。对受累动物的检查将显示苍白的粘膜。血液样本将 显示低色素性大细胞性贫血、低填充细胞体积、低白蛋白血症和肝酶升高（AST、GGT、GLDH）。也可能发生死亡。在尸体 解剖时，在肝实质中检测到大量未成熟的吸虫，尽管成人吸虫也可能存在于大胆管中。在秋季，许多羔羊可以因亚急性筋膜病 而被屠宰，这些筋膜病在肝脏中表现出相当广泛的变化，但没有临床病症。慢性筋膜病是该疾病复合物最常见的表现。病情的进行性丧失是典型的。贫血可能很严重，粘膜通常非常苍白。死亡可能 发生，
10、特别是在怀孕晚期，尽管如果侥幸负担低，许多绵羊的表现不超过节俭。此外，下颌下水肿是慢性形式的典型表现，吸 虫卵将存在于粪便中。慢性筋膜病的特征还在于低白蛋白血症，嗜酸性粒细胞增多和肝酶升高。鉴别诊断为血吸虫病、营养不 良、钻缺乏和其他与节俭不良相关的疾病，如Johne病和瘙痒20。4 .大体病理学早期改变会影响肝囊和肝外表，尤其是左膈肌表而21。幼年吸虫入侵后，表而可能存在纤维蛋白和线状出血区域。这些 年轻的吸虫会通过实质迁移。在切割面上，可能有局灶性至多灶性苍白坏死区和亚急性期出血，在肝实质中可见幼年吸虫。如 果入侵是大规模的，那么可能发生更大和致命的出血。在这种情况下，粘膜，胴体和器官将是
11、苍白的。肝脏破裂可能有大血凝块, 腹部可能有游离血。在亚急性期后期，肝脏变化可能从局灶性线状苍白的迁移模式（包括外表上的纤维状标记）到影响顶层和 内脏外表的相当广泛的变化。左肝叶通常比右肝叶受累更大。在慢性阶段，存在纤维化瘢痕，在外表上可见薄而细长的浅凹陷, 与亚急性变化相匹配（图1a, b）。胆管扩张，胆管壁增厚22。这对于排空进入胆囊颈部的囊性导管和肺门区域的导管尤其明 显（图1b）。较大的扩张胆管也可能突出在内脏外表上（图1c）。在切割外表上，很容易看到壁厚的扩张导管（图1d）。成熟的吸虫会在胆管和胆囊中发现。由于三联体中的纤维化，肝组织稠度将增加。少量的吸虫可以在实质中产生。囊肿最常见
12、于 内脏外表，在那里它们可以经历干酪性坏死和矿化过程23。在严重和晚期慢性病例中，可能存在广泛的纤维化区域和肝组织丢 失（图1d） o图1.慢性筋膜炎的严重病理学。肝脏的膈肌外表不规那么，左叶（LL）和右叶（RL）都有细长的浅凹陷。插图图像显示了成熟的 肝片状体。（b） .在内脏侧，排空进入胆囊的囊性胆管和肺门区域的胆管（箭头）明显扩张。与图像（a）中相同的粗糙外表是 显而易见的。（c）.切割外表显示许多扩张的胆管，壁厚（星号）。肝实质因纤维化而呈大理石花纹状。（d）.严重纤维化、小 而畸形的肝脏，伴有胆囊扩张。在慢性病例的尸检中，胴体苍白，贫血是显而易见的。身体状况通常很差，或者动物可能是恶
13、病质的。通常有皮下水肿， 可以全身或集中在头部和颈部的腹侧局部（瓶口）。由于低蛋白血症，浆液常见于腹部、胸部和心包袋。肺部苍白，表现为湿 切外表，气道有液体和泡沫。治疗后可能发生急性死亡，很可能是由于吸虫的大规模破坏，随后有毒化合物的释放，尽管主要 原因尚不清楚。然而，这种致命的结果可以揭示与上述相同的慢性变化，但没有发现吸虫。有时，吸虫可意外进入肝静脉，最 终进入肺部和子宫等不正常部位，导致脓肿23。5 .组织病理学急性和亚急性迁移隧道表现为伴有纤维蛋白和肝细胞的出血区，通常直径为2-3 mm （图2a） 23o嗜酸性粒细胞会提前 入侵这些地区。坏死和退化组织将被巨噬细胞和巨细胞除去（图2b
14、）,并被富含淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的肉芽组织取代。在 慢性病例中，门静脉纤维化伴胆管增生以及单核细胞和嗜酸性粒细胞浸润将是显而易见的（图2b）。图2.亚急性筋膜病的组织病理学改变。（a）中央放置的是一个移行隧道（MT）,其实质，出血（箭头），炎症细胞和纤维蛋 白（星号）被破坏。（b）对三合会的看法。胆管（BD）被结缔组织（箭头）包围，向导管上皮方向有嗜酸性粒细胞（箭头）。星号标记具有巨细胞和单核细胞浸润的区域。还有中度胆管增生的证据。6 .诊断活体动物的诊断基于粪便检查、临床表现、血液学、血清学和分子方法。然而，所有的诊断测试都有局限性，特别是对于 检测早期感染。Coproscopy （浮选技
15、术）通常用于诊断。该测试具有检测当前感染的特异性，尽管在寄生虫负担较低时使用具有挑战性。 此外，coproscopy不能检测非生殖未成熟阶段，也可能不适合大规模和羊群水平测试24。血清学技术可提高诊断敏感性，市面上有几种ELISA检测19, 24o在摄入偏坳后2-4周可检测到抗族炎弧菌抗体25, 26o然而，该试验可能无法区分当前感染和既往感染，因为抗体在消除寄生虫后可能持续数月27。羔羊的母体抗体可持续长 达12周（14, Stuen个人沟通）。因此，在牧场的头两个月不应使用血清学检测。此外，抗体滴度与吸虫负担之间似乎缺乏 相关性28。分子方法可用于粪便样品中的外烫滋检测，例如PCR,环介导
16、的等温扩增（LAMP）和重组的聚合酶扩增（RPA） o基 于粪便样本的嵌套PCR可在感染后2周检测到感染，而使用LAMP方法，检测时间最早可在感染后1周29, 30。RPA可用 于资源有限的地区，因为它不涉及热循环仪设备或依赖于训练有素的人员31。然而，DNA提取方法需要进一步改进和开展， 以提供更可靠的检测结果32, 33o肉类检查数据可用于诊断好炎加南感染，特别是对于屠宰的羔羊，并有助于在疾病临床体征之前进行早期诊断(34, Ersdal 个人沟通)。然而，这种方法可能缺乏敏感性35。7 .对氟化物的治疗和耐药性用杀氟药物治疗通常是控制绵羊反及F. hepa比a感染的唯一选择。最终目标是在
17、正确的时间和正确的原因使用正确的杀 侥剂和剂量，以实现侥幸控制。然而，确定治疗时间具有挑战性，因为这取决于几个因素，如牧场，放牧期，受感染的蜗牛， 住房时间和当地气候。三氯苯达理(TCBZ)被认为是对抗方浅E的首选药物，因为它对幼年和成年阶段都具有高疗效。然而，TCBZ的继续使 用受到耐药性E比a的多个报告的威胁。例如L在欧洲一些国家，TCBZ耐药性已在绵羊中报告11, 36。其他仅对成人有活性的氟卡类杀虫剂包括：阿苯达哒、氯苏隆、氯桑德尔、羟氯三醇、硝基快尼和拉吠沙尼11, 36o然而，其中一些已经报 告了耐药性30, 37, 38, 39, 40o为了延缓耐药的发作，应战略性地使用杀侥药物
18、。不幸的是，传统的反复毯治疗方案不仅 对TBC乙而且对其他几种杀氟剂也产生了广泛的耐药性41。绵羊不会对好炎蓟萄麻涝产生功能性免疫力，因此可能再次感染 11，并且没有证据说明自然先天免疫。在TCBZ耐药的情况下，硝基西尼尔和氯桑醇等其他灭氟剂可能仍然在某些区域保持其作用42。然而，氟化物疗效的缺 乏并不一定意味着耐药性，因为用药缺乏、驱虫药储存缺乏、驱虫药使用不当、治疗时间或不适当的诊断试验可能被误解为驱 虫药耐药性43。目前，尚无标准认可的疗效或耐药性测定方案11。粪便卵计数减少试验仍被认为是检测旅速虫驱虫耐药性的金标准，但 由于间歇性脱落和卵子从胆囊中释放，该试验存在假设干局限性44, 4
19、5o检测耐药性的其他方法包括促原ELISA和龙膜卵孵化 试验(FEHT) 45, 46, 47。由于仅基于现场试验检测耐药性的困难，有人建议将现场药物试验与FEHT等体外试验相结合， 以验证耐药性43。应对所有购买的动物实施检疫处理，以防止牧场污染。如果治疗后筋膜炎的体征持续存在，应在治疗后三周进行粪便检查。 如果卵子仍然存在，如果可能的话，受影响的动物可以用替代性杀氟剂治疗7。人们也越来越关注食品中的药物残留及其对当 地环境的影响48。目前尚无疫苗。Ehepa比a的免疫抑制和调节阻止了宿主的保护性免疫的开展，并且几卜年来一直挑战潜在疫苗的效率。 然而，近期通过基因组学、转录组学和蛋白质组学方
20、法开发的疫苗前景广阔49, 50, 51,其目标是确定能够激发足够保护性 免疫水平的关键分子和抗原/佐剂组合41, 50, 52o尸叩af/ca的全基因组序列有望加速这一开展53。8 .牧场管理在吸虫病流行地区，应结合放牧策略使用杀侥药物。放牧管理对于减少牧场肝吸虫暴露以及驱虫耐药性的传播非常重要， 似乎是降低筋庚感染风险的最关键因素34。应实施侥幸控制管理计戈包括调查实际羊群中所有猝死、节俭病和体重减轻的病 例。应定期进行吸虫卵计数。应提供屠宰场关于肝吸虫引起的肝癌的数据，以监测吸虫感染的发生情况。应根据年降雨量、湿 度、土壤类型和湿度、羊群大小、放牧期、新鲜草的可用性以及使用相同放牧区的其
21、他潜在宿主(如牛或宫颈)来确定风险牧 场和风险期54。高温和强降雨的气候对方送如菌的流行病学有重要影响，并可能增加感染风险。因此，持续的气候变化可能会 使北欧的吸虫传播季节延长4个月55。用栅栏围住或引流高风险区域可能是一种替代方案，尽管可能很难确定蜗牛栖息地，因为它们可以是局部和临时的11。 如果可能的话，绵羊应防止在高风险时期放牧受蜗牛感染的牧场。在一些国家，天气预报系统多年来一直可用于帮助农民决定何时治疗14, 56o在一年中温度高于1(TC但低于3CTC时, 潮湿的天气导致积水似乎是识别高风险时期的关键特征。然而，干旱条件可导致更高的感染水平，因为牲畜可能聚集在剩余的 饮用和放牧区周围
22、11。气象（温度，蒸发，降雨）和土壤数据与实验室（FEC,尸检，血清学，DNA方法）和屠宰场数据相 结合，应用于未来的肝吸虫预测。对蜗牛和那蛤虫的环境DNA进行研究也可能是风险评估和吸虫控制的工具57。另一种选择可能是减少潮湿地区受感染的蜗牛数量。排水和封闭露天沟渠是永久根除蜗牛栖息地的长期方法，但这些方法 可能并不实用。由于包括牛和鹿、兔和野兔等野生物种在内的几种物种可能感染力及抗汩并起到宿主的作用，因此可能 难以降低受感染牧场上羊群的感染压力。此外，G. uccafu/a可能从周边地区到达;观察到的迁移距离可达30 m27。由于对环 境的不利影响，不应使用使用杀软体动物剂的蜗牛控制。根据最
23、近的研究，似乎存在对肝吸虫感染易感性的遗传和品种易感性。然而，潜在的品种和遗传差异应该在未来得到更多 的阐述42。9 .结论外片麻是家用反刍动物的重要吸虫，在环境适合中间宿主的地区，由于死亡、消瘦疾病、生产损失以及治疗和预防费用而 造成重大经济损失。目前，放牧管理和氟化物治疗是控制好及勿庸感染的唯一选择。应在相关领域实施控制管理计划，包括调 查所有死亡、节俭不良和慢性消耗状况病例。应根据天气预报或历史数据确定、减少和防止风险牧场。应实施战略性杀菌剂治 疗，以消除未成熟和成年吸虫。由于气候变化，与绵羊筋膜病相关的挑战很可能在未来儿年内增加和蔓延。温和的温度，更强的降雨和更长的放牧期将改 善寄生虫及其中间宿主的持久性。开发一种准确，快速和具有本钱效益的诊断测试有望使农民在未来以更有效和更有针对性的 方式更早地治疗动物，并延缓杀氟剂耐药性的传播。一种商业疫苗也有望用于增加吸虫出没牧场上绵羊的健康和福利