《2022阿尔茨海默病的临床诊断国际工作组建议（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022阿尔茨海默病的临床诊断国际工作组建议（全文）.docx（18页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、2022阿尔茨海默病的临床诊断国际工作组建议（全文）1、IWG推出了新的阿尔茨海默病支持性词汇，并提出无病症阶段的 分类建议。2、在2018年的NIA-AA诊断框架中，阿尔茨海默病的诊断完全围绕 着根据ATN状态生物标志物定义的疾病而展开。即便在没有认知障碍 病症的情况下，出现异常的加淀粉样蛋白和tau生物标志物（淀粉样 阳性和tau阳性）也被定义为阿尔茨海默病。3、在没有其他蛋白病病理生物标志物的情况下，使用阿尔茨海默病的 纯生物标志物进行诊断具有争议性。相反，即便阿尔茨海默病在神经 病理学上被定义为主要诊断，但它也可能与其他病变相关。4、生物标志物的进行和解释存在异质性，缺乏确定的阳性测试
2、阈值。 选择较低或较高的生物标志物阈值与较早或较晚的病理负载相对应， 可以改变无病症阶段的持续时间，减少在病人一生中临床病症进展的 概率。5、PET检测的高本钱和CSF测量的侵入性限制了二者在临床实践中 的应用和适用性。6、需要同时存在阿尔茨海默病的特定临床表型（表型阳性）和阿尔茨 海默病病理的生物标志物证据（淀粉样蛋白阳性和tau蛋白阳性）。阿尔茨海默病的脑部病变，却没有异常的神经退行。第二个亚群的病 情将会进展，包括那些神经变性迹象加速的患者，他们的代偿机制已 经不起作用，这些人可能会在未来真正开展为阿尔茨海默病前驱和阿 尔茨海默病痴呆。为到达研究目的，应将这些亚组分开，以确定保护性因素和
3、预测的进 展。病情开展的风险取决于几个调节因素，其大小和相互作用尚待确 定，而这些因素要么是风险标志物，要么是风险因素，并可能与几个 机制有关：大脑复原力（如认知储藏）和抵抗力；与淀粉样蛋白、tau 及其神经变性诱导途径直接相关的生物和遗传因素（关于tau结合蛋 白和淀粉样前体蛋白代谢的遗传保护和风险因素）；与免疫、内吞作 用和脂质代谢相关的保护和风险因素；新定义的脑细胞衰老机制，以 及共病学。例如，某60岁的APOE e4携带者,tau PET扫描为阴性， 而淀粉样PET扫描刚好低于被归类为淀粉样阳性的阈值，他的风险是 否低于85岁的淀粉样阳性和tau阳性且MRI上有脑血管病变的人。 我们预
4、计会出现根据年龄和风险因素调整的个体化预测，以及对风险 进行排序的能力，就像心血管风险因素那样。这种建模还处于早期阶 段，然而，考虑到现有知识水平，定义个别病人的风险依旧不成熟， 应该防止：与处于阿尔茨海默病前驱阶段的人相比，目前的个体化预 测模型在认知能力未受损人群身上的效果不够好。除了概念上的问题, 还有几个实际问题可能会限制生物标志物在阿尔茨海默病的纯生物诊 断中的应用，其中包括阈值、泛化、度量性能和可及性。生物标志物的阈值阿尔茨海默病的生物学诊断与阳性生物标记有关，因此需要确定阳性 阈值：对这些阈值的任何修改都将极大地影响诊断和疾病的阶段。就 某一生物标志物而言，明确区分阴性和阳性患者
5、的做法具有人为缺陷， 而且在不同的地点和研究中也有所不同，导致这种不确定性的因素包 括所使用的生物标志物的具体情况和阈值确实定。最重要的是，这种 二进制阈值并不反映B淀粉样和tau病理学的真实情况，它是连续的, 在几乎所有70岁以上的人中都以最小阈值含量存在，与中间程度的病 理和临床病症之间存在重要差异（表2）。阿尔茨海默病的神经病理 标准没有为确立阿尔茨海默病的诊断提供分界线，而只是定义了阿尔 茨海默病神经病理变化的低度、中度或高度。对于B淀粉样蛋白生物标志物，使用淀粉样PET标准摄取值比率的二元阈值，长期以来限制了 对淀B粉样蛋白沉积的测量，使其成为中度和高度。使用不同的淀粉样 蛋白PET
6、示踪剂也是导致测量结果不准确的一个原因，尽管中心 体定量方法有助于减少其影响。使用心形标尺或纵向淀粉样蛋白PET 的研究为识别淀粉样蛋白积累的早期阶段提供了可能。在CSF中，尽 管淀粉样蛋白PET阴性，但amyloid测量为阳性，或使用新的生物标 志物（如CSF Af 34/42比率）也可能被证明是早期淀粉样蛋白沉积 的可靠生物标志物。对于tau生物标志物，在神经病理学鉴定（尸检中，70岁以后几乎普遍存在tau Braak I-II期）和PET上tau聚集物的体内测量（70岁以 后36%的个体为tau阳性）之间也存在显著差异。目前使用 18F-flortaucipir PET对tau阳性的体内
7、检测似乎只对应于大脑中广泛 的tau病变（即Braak阶段与V ）,而CSF磷酸化tau的升高可以反 映tau病的早期阶段。在不久的将来，体内tau的测量可能会检测到 非常早期的tau沉积（即tau Braak I-II期），使用第二代tau PET 示踪剂或通过检测tau的其他磷酸化种类，如CSF或血浆中的磷酸化 tau 217O在临床实践中，这种扩展到较早的淀粉样蛋白或tau生物标志物的阈 值可能会延长无病症阶段的持续时间，减少临床进展的终身概率。生 物标志物的阈值也取决于它们的预期用途（例如，识别B淀粉样病理的 最初迹象，或预测临床病症的发生），目前没有关于使用背景的共识（例如，在无病症
8、的人与有病症的人；在主观认知能力下降的人与非 下降者）。在评估认知变化和确定阿尔茨海默病的阶段和状态（即客观认知障碍: 轻度认知障碍或痴呆）方面也提出了阈值问题。认知测试中较低阈值 的出现，以定义客观细微的认知变化，在发生轻度认知障碍之前进一 步延长了神经退行性疾病的临床阶段。然而，检测认知能力下降的灵 敏度提高是以特异性降低为代价的，除了神经变性或阿尔茨海默病之 外，还有许多其他原因可以导致观察到的变化，如代谢紊乱、精神障 碍或睡眠呼吸障碍。临床实践中的通用性和可及性考虑到一般的医疗实践和护理标准，目前已有的六篇关于CSF或淀粉 样PET生物标志物使用的综述得出了一致的结论：不建议在临床实践
9、 中常规使用这些生物标志物。这些综述考虑了生物标志物预测轻度认 知障碍患者未来发生临床阿尔茨海默病痴呆的能力，目的是回答“我 的病人会发生衰退吗？”这类的问题。正如这些综述所言，基于生物 标志物诊断的预后价值仍然有限，首先是因为生物标志物阳性的阿尔 茨海默病患者的衰退率变化很大，其次是因为非阿尔茨海默病的神经 退行性疾病会导致认知能力下降。科克伦进一步指出，生物标志物 的进行和解释存在异质性，缺乏确定的阳性测试阈值”。选择较低或 较高的生物标志物阈值与较早或较晚的病理负载相对应，可以改变无 病症阶段的持续时间，减少在病人一生中临床病症进展的概率。最后， PET检测的高本钱和CSF测量的侵入性限
10、制了二者在临床实践中的应 用和适用性，尤其是在低收入国家。尽管这些局限性在轻度认知障碍患者身上确实得到了验证，由于目前 可用的模型在临床环境中并不充分完备，因此认知能力无障碍者的数 据更加稀少。如表2所示，生物标志物阳性表达对临床进展的影响仍 然是弱到中等，并且是利用研究队列中选定的志愿者建立。将这些研 究结果推广到临床实践中也面临一些障碍，例如，这些数据存在很大 的减员偏差风险，尤其是在阿尔茨海默病神经影像计划中，许多人失 去了随访机会；这种纵向队列中的个人通常是通过广告招募的，并不 代表生物标志物调查在临床实践中所应用的各种个体。现在有越来越多的人到记忆力相关诊所咨询，抱怨自己有主观记忆问
11、题或认知能力下降，尽管在正式的认知测试中得分正常，但主观的认 知能力下降依旧可能是临床开展的一个风险因素，主观认知能力下降 预测进展到客观认知能力下降（即轻度认知能力下降，或痴呆，或两 者）的能力仍然很低（OR 1.5 3.0 ）。主观认知能力下降的原因除 了老化之外，还有很多因素，包括焦虑、抑郁、疲劳、睡眠障碍、注 意力缺陷和药物副作用等。在客观认知测试中认知无障碍的人中，有 主观认知下降的人和没有主观认知下降的人在CSF阿尔茨海默病特征 频率上没有区别。主观认知能力下降人群的异质性是很重要的，例如， 如果主观认知能力下降是由信息提供者报告的，与细微的认知变化有 关（不是正常的认知），并且没
12、有合并的精神病症，那么主观认知能 力下降的预测可能很强，但除此之外，预测可能很低，没有特异性。 另一些人没有报告认知问题,可能只是因为他们的家族史、商业性的 直接消费者基因测试结果或APOE状态而担忧未来的认知能力下降， 或者可能只是担忧保护他们的记忆和一般认知能力。这些人正在寻求 了解他们的风险和他们的未来，在一些专业的记忆诊所中，他们占新 病人的20 30% ,并且可能已经接受了生物标志物的相关调查。对于 这样的病人，依赖生物标记物的诊断需要有可靠的证据证明生物标记 物的阳性与随后出现临床病症的极高概率之间的联系。Sokrates的研 究强调了一些固有的不确定性（例如，无法对一个人的认知能
13、力下降 做出准确的短期或中期预测），这些不确定性来源于单独向认知能力 无障碍的人透露淀粉样蛋白PET结果。这个问题也适用于因其他疾病 接受调查的患者，在没有临床背景的情况下，阿尔茨海默病的生物标 记物被包括在内并且为阳性。总的来说，在临床实践中使用生物标志物的证据仍然存在很大争议， 并且缺乏以证据为基础的数据来对认知功能正常的个体进行生物标志 物评估。伦理关怀鉴于阿尔茨海默病前兆或阿尔茨海默病痴呆的临床轨迹并不确定，而 且在没有可改变的风险因素或特定疗法的情况下，没有方法防止病症 的开展，因此根据生物标志物告知认知障碍者他们患有不可逆转的疾 病在伦理上是有问题的。向患者披露生物标志物的结果和相
14、关的风险 状况，应被视为与披露疾病诊断不同。在非专业人士中，阿尔茨海默 病是最令人恐惧的疾病之一，因为它的结果包括严重的残疾和尊严的 丧失。对于医生来说，阿尔茨海默病等同于阿尔茨海默病的神经病理 变化，而对于患者来说，阿尔茨海默病等同于痴呆、依赖性和死亡。这种对术语的使用和理解上的深刻差异会对治疗产生不利影响。今后, 应该被称为有进一步开展的风险，而不是处于阿尔茨海默病的临床前 阶段，可能有助于与患者进一步讨论假定治疗方法及其副作用的风险。国际工作组对阿尔茨海默病临床诊断的建议根据本个人意见中包含的依据，国际工作组提出以下建议：1 .阿尔茨海默病的诊断是临床生物学的，它需要同时存在阿尔茨海默
15、病的特定临床表型（表型阳性）和阿尔茨海默病病理的生物标志物证 据（淀粉样蛋白阳性和tau蛋白阳性）。2 .具体的临床表型通常与阿尔茨海默病的病理相关（常见的阿尔茨海 默病表型）有：海马型失忆综合征（典型）、后皮质萎缩变体和对数 开放变体原发性进行性失语症（附录P 2 ）。其他表型，包括行为变异 或执行困难变异、皮质基质变异和原发性进行性失语的其他变异（附 录P 2 ），与阿尔茨海默病病理关系不大（不常见阿尔茨海默病表型）， 这些表型可能会，也可能不会影响到日常活动的独立性。3 .在具有这些共同表型的人中，淀粉样蛋白和tau生物标志物的阳性 可以确立阿尔茨海默病的诊断（表2 ）。淀粉样蛋白和ta
16、u生物标志 物的阳性是必须的，因为只有淀粉样蛋白阳性的失忆表型并不是阿尔 茨海默病的特异性，它可见于其他具有淀粉样蛋白共病理学的神经退 行性疾病（包括LATE和路易体痴呆）或脑淀粉样血管病和失忆性血 管认知障碍患者（附录p 2 ）。然而，仅有海马型失忆综合征只有tau 生物标志物阳性，可发生在原发性老年性tau病或混合性3重复或4 重复tau额颗叶变性的非典型表现中（附录p 2 ）。最后，不常见阿尔 茨海默病生物标志物阳性的表型不应被先期归类为既定的阿尔茨海默 病（表2）;在这种情况下，临床医生可认为阿尔茨海默病并不是驱 动临床表型的主导病理，而只是一种辅助病理。4 .建议的。淀粉样病理的生物
17、标志物措施是低CSF AP42，增加CSF A p40-Ap42比率（如果可能，优先于低CSF Ap42 ）或在淀粉样PET 中高示踪剂保存。对于tau病理学，我们推荐高CSF磷酸化tau （不 是总tau ,因为特异性低）或在tau PET中增加配体保存。淀粉样PET 和tau PET在临床应用的建议取决于不同国家监管机构的批准和付款 人的报销情况。5 .诊断的结论需要临床医生在评估临床和生物标志物结果方面具有专 业知识。如果认知测试或生物标志物或两者的结果都接近临界点，那 么通过另一项调查（如重复测量病理生理学生物标志物、临床随访或 使用神经变性生物标志物，如18Ffluorodeoxyg
18、lucosePET ）来完 成工作将是有益的。6 .优先考虑CSF检查，因为它可以同时提供两种生物标志物（0淀粉样 蛋白和tau ）的信息，而且比淀粉样PET、tau PET或两者都要廉价。 如果不适用腰椎穿刺，PET检查也是一种选择。7 .在临床实践中，目前不推荐使用B淀粉样和tau病理学的血浆生物标 志物。虽然有希望，但血浆生物标志物仍然需要进一步的标准化和验 证，才能被广泛认为是阿尔茨海默病病理的平安依据（淀粉样蛋白阳 性和tau阳性）。8 .在临床实践中，不建议对无认知障碍的人进行病理生理学生物标志 物的调查，因为目前无法预测生物标志物阳性状态（淀粉样蛋白阳性 和陶氏阳性）的无病症者的
19、可靠临床轨迹。在未来，如果治疗或预防 方案在延迟发病方面显示出实质性的功效，这将可能改变对这些人进 行生物标志物调查的需要，尽管预测认知上无障碍的生物标志物阳性 者的临床轨迹的问题仍然存在。9 .如果对认知能力无障碍的人进行生物标志物调查（例如，由脑健康 服务机构或专家中心转诊到需要生物标志物调杳的疾病调节剂试验）， 建议对生物标志物进行风险分层。分层将区分绝对风险组（即阿尔茨 海默病的常染色体显性单基因突变携带者）、高风险组和未定义的风 险组，而随着更多证据的积累，未来将进一步明确。建议的分层是以 研究目的为出发点，需要对具有长期随访的大型队列进行验证性研究。 未来所面临的问题是如何可靠地定
20、义进一步开展的风险并进行有效地 预测。在进行阿尔茨海默病生物标志物调查之前，应该对这些人进行 咨询，让他们了解测试结果的潜在影响，并且应该能够决定是否向他 们透露结果。如果一个人决定接受检测结果，并且检测结果为阳性， 就应该向他们提供咨询，告诉他们有可能在随后的临床中开展为阿尔 茨海默病前驱或阿尔茨海默病痴呆，但不被临床诊断为阿尔茨海默病。10 .主观性的记忆抱怨和主观性的认知能力下降，如果是单独存在的， 没有客观的认知障碍依据的支持，就缺乏以被认为是阿尔茨海默病表 型的一局部。在认知功能未受损的个体中，应明确区分自我抱怨和客 观抱怨，因为受诊人的抱怨说明这些人的病情开展风险增加，值得通 过定
21、期的临床和神经心理学评估进行更密切的跟踪。11 .阿尔茨海默病可能与其他脑部病变有关，包括a-synuclein病变、 血管病变、非阿尔茨海默病的tauopathies和TDP-43病变。此外, 在对患有其他神经退行性疾病的人进行尸检时，经常会观察到阿尔茨 海默病类型的病变作为共病理学。在这两种情况下，病理生理学上的 阿尔茨海默病生物标志物都可能是阳性的，这种生物标志物的阳性在 行为或执行困难变体、皮质基质综合征、原发性进行性失语症的语义 或非流利变体的情况下尤其模糊不清，其中阿尔茨海默病生物标志物 的阳性存在可以被认为是阿尔茨海默病的共病学或阿尔茨海默病的非 典型性形式。在所有这些情况下，建
22、议医生依靠表型和随访来确定最 终诊断（即阿尔茨海默病是主要病理还是副病理），甚至在一些复杂 的病例中，只有死后评估才能提供明确的信息。12 .建议医生根据临床情况（年龄、合并症风险、表型的复杂性）、生 活环境、患者希望了解最可能的诊断、参与疾病调节试验的可能性以7、淀粉样蛋白和tau生物标志物的阳性可以确立阿尔茨海默病的诊断（表2 ）。淀粉样蛋白和tau生物标志物的阳性是必须的。8、血浆生物标志物仍然需要进一步的标准化和验证，才能被广泛认为 是阿尔茨海默病病理的平安依据（淀粉样蛋白阳性和tau阳性）。9、要求是病理负载、生物标志物阈值以及调节因素对未来临床进展风 险的各自影响和比重之间的关系。
23、10、要求是关于阿尔茨海默病本身的发病机制，数据说明，阿尔茨海 默病不仅可以由tau和0淀粉样病变导致，而且可以由这些病变之间的 协同作用和相互作用导致蛋白质积累的最高阶段（tau Braak 5或6 ）, 以及认知能力下降的最高比率。摘要2018年，美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）提出了一个基于生物标志物的阿尔茨海默病的纯生物学定义。虽 然这个框架的目的是用于研究，但它在日常临床实践中的应用引 起了争论。例如，没有认知障碍的人具有加淀粉样蛋白和tau病 理的生物标志物表达，但在一生中不会出现认知障碍的临床表现。此外，在其他脑部疾病中也可观察到阿尔茨海默病生物标志物的 及
24、对这些信息将如何改变患者管理的认识，客观地评估生物标志物调 查对每个有病症患者的附加价值。此外，生物标志物调查还可能受到 各国、各中心和临床情况下生物标志物的可用性、本钱和医疗支付范 围的限制。13.如果没有病理生理学的生物标志物，患者应该有一个临床综合症的 诊断。例如，无记忆的阿尔茨海默病表型或原发性进行性失语（即表 型阳性平淀粉样和tau状态不明），仍然可以应用于分期病症诊断（轻 度认知障碍或痴呆）。在这些情况下，应注意排除非退行性的原因。 如果一个阳性的神经退行性生物标志物与常见的阿尔茨海默病表型有 关，可以使用阿尔茨海默型神经退行性疾病这一术语。结论尽管完全基于生物标志物的阿尔茨海默病
25、的定义在研究的大环境中获 得了很大的吸引力，但新的研究说明，生物标志物的定义还不能完全 应用于临床环境和无认知障碍者的诊断。目前关于生物标志物阳性的 无病症风险人群的自然历史的相关证据，说明其缺乏以预测随后的认 知衰退和痴呆。鉴于这些发现，我们为临床诊断和报道提供一些建议， 防止给生物标志物阳性、认知无障碍、有进展为前驱阿尔茨海默病或 阿尔茨海默病痴呆风险的个体武断的贴上阿尔茨海默病标签。我们建 议，在临床上对阿尔茨海默病的诊断仍然需要与临床表型表现相联系。使用生物标志物来预测阿尔茨海默病临床阶段的进展有几个关键要求。第一个要求是病理负载、生物标志物阈值以及调节因素对未来临床进展风险的各自影响
26、和比重之间的关系。第二个要求是关于阿尔茨海默病本身的发病机制，数据说明，阿尔茨海默病不仅可以由tau和B淀粉样病变导致，而且可以由这些病变之间的协同作用和相互作用导致蛋白质积累的最高阶段（tau Braak 5或6 ）,以及认知能力下降的最高 比率。研究这种协同作用，并了解无病症的阿尔茨海默病病理生物标 记者的保护因素，为更好地定义这种疾病和在未来对它的预防提供了 机会。Likelihood of Alzheimers Further investigation disease as a primary diagnosisCommon Alzheimer,s disease phenotype
27、s (amnestic variant, logopenic variant of primary progressive aphasia, and posterior cortical atrophy)Amyloid positive, tau positiveHighly probable-establishedNone requiredAmyloid positive, tau unknownProbableConsider a tau measure (PET, CSF)Amyloid positive, tau negativeProbableConsider an addition
28、al tau measure (PET, CSF)Tau positive, amyloid unknownPossibleConsider an amyloid measure (PET, CSF)Tau positive, amyloid negativePossibleConsider an additional amyloid measure (PET, CSF)Amyloid negative, tau unknownUnlikelyFull investigation of cause and consider a tau measure (PET, CSF)*Amyloid un
29、known, tau negativeUnlikelyFull investigation of cause and consider an amyloid measure (PET, CSF),Amyloid negative, tau negativeHighly unlikely-excludedFull investigation ofcause*tAmyloid unknown, tau unknownNon-assessableConsider tau and amyloid measures (PET, CSF)Uncommon Alzheimefs disease phenot
30、ypes (behavioural or dysexecutive variant, corticobasal syndrome, non-fluent variant of primary progressive aphasia, and semantic variant of primary progressive aphasia)Other phenotypes (eg, dementia with Lewy bodies, Richardson syndrome. Huntingtons disease, and amyotrophic lateral sclerosis)Amyloi
31、d positive, tau positiveProbableNone required; careful follow-up needed: an incongruent clinical phenotype and neurodegeneration pattern should trigger a new investigation*Amyloid positive, tau unknownPossibleConsider a tau measure (PET, CSF)Amyloid positive, tau negativePossibleConsider an addition
32、al tau measure (PET. CSF)Tau positive, amyloid unknownUnlikelyFull investigation of cause and consider an amyloid measure (PET, CSF)Tau positive, amyloid negativeUnlikelyFull investigation of cause,Amyloid negative, tau unknownHighly unlikely-excludedFull investigation of cause*1Amyloid negative, ta
33、u negativeHighly unlikely-exdudedFull investigation of cause* tAmyloid unknown, tau negativeHighly unlikely-exdudedFull investigation of cause* tAmyloid unknown, tau unknownNon-assessableFull investigation of cause and consider tau and amyloid measures (PET, CSF),Amyloid positive, or tau positive, U
34、nlikely or bothFull investigation of cause*Amyloid negative, tau unknownHighly unlikely-exdudedFull investigation of cause*Amyloid unknown, tau negativeHighly unlikely-exdudedFull investigation of cause,Amyloid negative, tau negativeHighly unlikely-exdudedFull investigation of cause*Amyloid unknown,
35、 tau unknownHighly unlikely-exdudedFull investigation of cause,注意：生物标志物的阳性状态依赖于当地的实验室标准（见生物标志 物阈值局部）。*对病因的全面调查取决于具体的临床表型，可能意味 着，例如，18F-氟脱氧葡萄糖PET、多巴胺成像、丙种球蛋白血清剂 量、遗传分析、眼球运动记录或神经电图。十只有在对生物标志物结果 的有效性存在合理怀疑的情况下，才考虑进行新的阿尔茨海默病生物 标志物调查。阳性表达，其中阿尔茨海默病病理表征只是作为一种合并症出现。 在这份综述中，国际工作组提出了目前生物标志物在诊断阿尔茨 海默病方面的局限性，并在
36、此基础上提出了在临床上是否应该使 用生物标志物诊断阿尔茨海默病的建议。建议为：阿尔茨海默病 的诊断应限于生物标志物呈阳性、并伴有特定阿尔茨海默病临床 表征的患者，而生物标志物呈阳性但无认知无障碍者应仅被视为 具有开展为阿尔茨海默病的风险。引言2018年，美国国家老龄化研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA ） 提出了加淀粉样蛋白、tau、神经变性（ATN）的研究框架，用于阿尔 茨海默病的定义和诊断，此框架使阿尔茨海默病从临床生物诊断转变 为纯粹的生物定义，可适用于无病症和有病症阶段的阿尔茨海默病诊 断。由于生物标志物可行性的增加，以及血液生物标志物将来有可能 提供关于潜在疾病过程的生物信息，
37、因此有必要考虑生物标志物在诊 断阿尔茨海默病中的局限性，并就这些生物标志物在临床上如何正确应用而提出适当建议。阿尔茨海默病诊断框架的演变 在过去的15年里，在开发和提供体内阿尔茨海默病生物标志物、综述 该疾病的自然历史以及将这些新知识应用于诊断研究框架方面取得了 显著进展（表1 ）。2007年，国际工作组（IWG ）对美国国家神经疾 病及中风研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会的标准进行了第一次 修订。该修订本首次提出阿尔茨海默病是一个基于体内生物标志物和 特定临床表型相结合的临床生物体的研究框架，并将该定义扩展到前驱期（痴呆前）阶段。2010年，IWG推出了新的阿尔茨海默病支持性词汇，并提出无
38、病症 阶段的分类建议，包括有阿尔茨海默病病理生物标志物依据的无病症 高危人群，以及携带单基因阿尔茨海默病突变的无病症人群。2011年,NIA-AA标准利用淀粉样蛋白级联假说定义了三个不同的临 床前阶段：第一是淀粉样蛋白病变，第二是引起神经变性的tau病理， 第三是发生细微的认知变化。2016年,IWG和NIA-AA达成共识，将诊断为临床前阶段的阿尔茨 海默病纳入其中，依据是体内淀粉样蛋白和tau的阳性表达，即当 进一步开展为临床阿尔茨海默病”的风险很高时，这一提议由Clifford R. Jack Jr及其同事提出。在2018年的NIA-AA诊断框架中，阿尔茨海默病的诊断完全围绕着 根据ATN
39、状态生物标志物定义的疾病而展开。即便在没有认知障碍症状的情况下，出现异常的B-淀粉样蛋白和tau生物标志物（淀粉样阳性和tau阳性）也被定义为阿尔茨海默病。体内生物标志物的开展使得阿尔茨海默病的诊断从痴呆阶段转向前驱 阶段，并引入了临床前诊断（即在病症出现之前），这些开展与阿尔茨海默病二级预防的潜在疗法相关。NINCDS-ADRDA (1984)IWG (2007),IWG (2010)4NIA-AA (2011 产IWG (2014)7IWG-AA (2016),NIA-AA (2018)IWG (2021)Applicable settingsResearch and clinicalRe
40、searchResearchResearch and clinicalResearchResearchResearchResearch and clinicalClinical requirementsDementia (memory changes and another cognitive impairment)Amnestic syndrome of a hippocampal typeAmnestic syndrome of a hippocampal type, posterior cortical variant, logopenic variant, or behavioural
41、-frontal variantMild cognitive impairment (amnestic or non-amnestic) or dementiaAmnestic syndrome of a hippocampal type, posterior cortical variant logopcnic variant, or behavioural- frontal variantNoneNoneAmnestic variant, posterior cortical atrophy, logopenic variant primary progressive aphasia, b
42、ehavioural or dysexecutive frontal variant, corticobasal syndrome, semantic and nonfluent variants of primary progressive aphasias*BiologicalNoneCSF biomarkers.PathophysiologicalAmyloid p markerCSF amyloid BAmyloid R markerAmyloid B markerAmyloid p markerrequirementsMRI atrophy, 1F-fluorodeoxyglucos
43、e PET hypometabolism, amyioid PET positive, or Alzheimers disease autosomal dominant mutationmarfeers： CSF changes (lowCSFAP42, high phosphorylated tau, or high total tau) or amyloid PET positive(CSF or PET) or marker of degeneration (CSF tau, phosphorylated tau, aF-fluorodeoxyglucose- PET, andTl-we
44、ighted MRI)and tau or amyloid PET positive(CSF or PET) and tau marker(CSF or PET)(CSForPET)and tau marker (CSF or PET)(CSF or PET) and tau marker (CSF or PET)注意：ADRDA二阿尔茨海默病及相关疾病协会（现为阿尔茨海默病协 会）工作小组。IWG=国际工作小组标准。IWG-AA=国际工作组和阿 尔茨海默氏病协会联合标准。NIA-AA=美国国家老龄化研究所和阿尔 茨海默氏病协会联合标准。NINCDS二美国国家神经和通信疾病及中风 研究所标准。
45、阿尔茨海默病纯生物学定义的局限性2016年NIA-AA与IWG共识会议和2018年NIA-AA标准引起了关于利用生物标志物疾病诊断和仅使用临床病症和表型进行分期诊断的 大量辩论。在引入NIA-AA标准3年后，由于概念和基于病理依据的 现实原因，有必要对仅基于生物标志物的临床诊断方法进行重新评估。混淆阿尔茨海默病脑部病变和阿尔茨海默病的风险基于ATN状态，阿尔茨海默病可被视为一种纯粹的生物学状况，与临 床病理或个体状态相别离。在2012年，有关神经病理学家指出：将 阿尔茨海默病这一临床病理术语与阿尔茨海默病”的神经病理变化 相别离是一种共识。因此，术语阿尔茨海默病其实是包括一个 连续的范围，即从
46、无认知能力障碍到严重痴呆，而不单单指一类生物 标志物的变化。预测准确度低阿尔茨海默病纯生物学定义的一个主要局限性是其预测准确度低。相 关研究（表2 ）说明，tau和加淀粉样蛋白阳性表达的存在缺乏以明确 预测无临床损伤个体的病症（轻度认知障碍或痴呆）发生。其他病变的存在使用生物标志物诊断阿尔茨海默病的另一个问题是，体内存在阿尔茨 海默病病变的生物标志物常常作为诊断阿尔茨海默病的主要依据，但 这种病变通常在患有其他神经退行性疾病的人身上也有发现，最常见 的是路易体痴呆。除了阿尔茨海默病的病变外，还有其他脑部病变的 患者不应该被初级诊断为阿尔茨海默病。在这种情况下，路易体痴呆 症的共病学典范给接受基
47、于生物标志物的诊断的个人带来了某些困惑。 例如，医生会因为临床病症（如幻觉、帕金森综合征）或间接生物标 志物而进一步路易体痴呆的病理，根据这些数据（即临床数据），针 对路易体痴呆的诊断通常正确。然而，阿尔茨海默病的生物标志物会 出现阳性表达，这就造成了混乱：最终的诊断是什么？是阿尔茨海默 病还是路易体痴呆？根据NIA-AA 2018 ,它是阿尔茨海默病，然而根 据McKeith 2017及其学者的说法，它是路易体痴呆症。患者是否同时患有这两种疾病，是否应该同时给患者做出这两种诊断？ 该患者能否被纳入针对阿尔茨海默病或路易体痴呆，或两者的疾病调 节试验？这个例子表示，在没有其他蛋白病病理生物标志
48、物的情况下， 使用阿尔茨海默病的纯生物标志物进行诊断具有争议性。相反，即便 阿尔茨海默病在神经病理学上被定义为主要诊断，但它也可能与其他 病变相关。在尸检时，纯粹的阿尔茨海默病病理是例外而非常规（在 阿尔茨海默型痴呆症患者的神经病理系列中发现3 30%取决于年 龄）。所谓的纯阿尔茨海默病是一个不太可能适用于大多数阿尔茨海 默病病例的框架，尤其是那些晚期痴呆症患者，在他们身上多种蛋白 病非常常见。阿尔茨海默病的临床轨迹和表型都可能受到多种共病学 的影响。据估计，50 60%的阿尔茨海默病型痴呆（临床上定义为阿 尔茨海默病的痴呆）可归因于这些共性病变。遗憾的是，目前还未有 特有的生物标志物来检测痴呆症患者经常出现的非阿尔茨海默病神经 退行性疾病的病理变化，而将阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病区 分开来，仍然要依靠表型或尸检。阿尔茨海默病发病机制的不确定性支持ATN分类的生物模型为研究在出现病症前的生物生理变化提供了 可能，这对于开发治疗最早疾病阶段的药物具有必要性。主张对阿尔 茨海默病进行生物学定义的学者经常提到癌症模型，在这个模型中， 疾病可能存在一个漫长的无病症阶段，所有受影响的人，位于这个疾