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1、十四章抗过敏药和抗溃疡药 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望组胺l过敏性疾病（如过敏性哮喘、接触性皮炎、瘙痒、过敏性疾病（如过敏性哮喘、接触性皮炎、瘙痒、荨麻疹等）和消化道溃疡与体内的活性物质荨麻疹等）和消化道溃疡与体内的活性物质组胺组胺（Histamine)有很大关系。有很大关系。l组胺组胺由由L-组胺酸（组胺酸（Histidine）在）在L-组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶的催化下脱羧而成。的催化下脱羧而成。L-组胺酸组胺酸组胺组胺组胺受体分类、分布和生理
2、作用受体受体分布分布生理效应生理效应H1受体受体支气管和胃肠道平支气管和胃肠道平滑肌及其它广泛组滑肌及其它广泛组织和器官织和器官平滑肌收缩痉挛，平滑肌收缩痉挛，毛细管扩张，出现毛细管扩张，出现红肿等红肿等H2受体受体胃及十二指肠壁细胃及十二指肠壁细胞膜胞膜激活腺苷酸环化酶，激活腺苷酸环化酶，产生产生cAMP与钙离与钙离子激活胃壁细胞的子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶和胃蛋白酶H3受体受体中枢神经系统中枢神经系统参与血压、心率和参与血压、心率和体温的控制体温的控制组胺组胺H1受体受体平滑肌痉挛，红肿平滑肌痉挛，红肿等过敏反应等过敏反应H1受体拮抗剂受体拮抗剂组胺组胺H2
3、受体受体 分泌胃酸、胃蛋白酶分泌胃酸、胃蛋白酶H2受体拮抗剂受体拮抗剂抗组胺药的作用机制H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂lH1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺受体，具有抗组胺作用。lH1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。lH2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。第一节 抗过敏药（Antiallergic Drugs）l经典的H1受体拮抗剂l无嗜睡作用的H1受体拮抗剂一、经典的一、经典的H1受体拮抗剂受体拮抗剂缓解哮喘作用缓解哮喘作用抗过敏抗过敏（一）乙二胺类（一）
4、乙二胺类西替利嗪（西替利嗪（Cetirizine）作用强而持久，无镇静副作用作用强而持久，无镇静副作用（二）氨基醚类l 把乙二胺类药物结构中的Ar（ArCH2）N置换为ArArCHO得到氨基醚类。卡比沙明卡比沙明（三）丙胺类l用ArArCH-置换乙二胺药物中的Ar（ArCH2）-N-得到丙胺类，脂溶性增强，抗组胺作用强，作用时间长。氯苯那敏氯苯那敏吡咯他敏吡咯他敏右旋体马来酸氯苯那敏（Chlorophenamine Maleate）l化学名()-(对氯苯基)-N,N-二甲基-(-吡啶基)丙胺马来酸盐,又名扑尔敏。l()-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-2-pyridin
5、epropylamine meleatel本品为H1受体拮抗剂,常用的抗过敏药。副作用有嗜睡、口渴、多尿。氯苯拉敏的理化性质l结构中存在于一个手性碳原子，其右旋体（S）的活性大于左旋体（R）。l本品有升华现象，升华物有特殊晶形可作鉴定。l与枸缘酸醋酐试液在水浴上加热，产生红色（叔胺）。l与苦味酸生成黄色沉淀（叔胺）。l在的缓冲液中与溴化氰试剂反应，立即与苯胺生成橙黄色缩合物（吡啶环）。马来酸氯苯拉敏的合成路线（四）三环类（四）三环类生物电子等排生物电子等排生物电子等排生物电子等排（五）经典H1受体拮抗剂的构效关系l1、经典经典H1受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式l2、距离要求、距离要求
6、：芳环和叔胺氮原子之间的距离要求：芳环和叔胺氮原子之间的距离要求为为5-6。l3、两个芳环不共平面两个芳环不共平面l4、手性手性l5、几何异构几何异构1.经典H1受体拮抗剂的结构通式lAr1为苯基，为苯基，Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基等。可以是苯基、苯甲基、吡啶基等。Ar2可以有卤素或甲基取代。可以有卤素或甲基取代。l X可以是可以是O，C，N。ln 一般为一般为2。不共平面要求l只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1和Ar2不共平面时，药物才有较大的抗组胺活性，否则活性很低。手性 l许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子，手性中心位于邻近芳环部位，在氨基醚类、丙胺类药物中较多见，这些药
7、物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。右旋体右旋体几何异构体 曲普利啶(Triprolidine)l反式异构体的活性和作用时间都比顺式异构体更为优越。E二、二、无嗜睡作用的无嗜睡作用的H1受体拮抗剂受体拮抗剂特非那啶特非那啶作用强，无镇静副作用作用强，无镇静副作用阿司咪唑阿司咪唑l作用强、作用时间长，作用强、作用时间长，l无抗胆碱和无局麻副作用无抗胆碱和无局麻副作用西替利嗪（西替利嗪（Cetirizine）作用强而持久，无镇静副作用作用强而持久，无镇静副作用乙二胺类乙二胺类氯雷他定赛庚啶氯雷他定三环类三环类作用时间长，无中枢效应作用时间长，无中枢效应第二节 抗溃疡药（Antiullcer
8、Drugs）l消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。lH2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡。H+K+组胺谷丙胺胃酸分泌的生理过程和抗溃疡药物的作用靶点抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个方面：抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个方面：1、H2受体拮抗剂受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂和胃、乙酰胆碱受体拮抗剂和胃泌素受体拮抗剂与相应受体分别竞争性结合泌素受体拮抗剂与相应受体分别竞争性结合而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少。而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少。2、质子泵抑制剂质子泵抑制剂直接抑制质子
9、泵直接抑制质子泵H+/K+-ATP酶的作用。酶的作用。3、前列腺素具有抑制组胺、胃泌素和食物引、前列腺素具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护起的胃酸分泌和保护胃黏膜的作用。胃黏膜的作用。一、一、H2受体拮抗剂受体拮抗剂lH2受体拮抗剂与与组胺组胺竞争竞争H2受体而拮抗其生理作受体而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少，用，导致胃酸分泌减少，临床主要用作抗溃疡药。（一）西咪替丁的药物设计（一）西咪替丁的药物设计甲基组胺高选择性的H2受体激动剂 N咪基组胺激动、拮抗作用N咪基组胺咪基组胺组胺组胺布立马胺完全拮抗H2受体拮抗剂口服无效布立马安型型（吸电子基（吸电子基有利形成）有利形成）型型（推
10、电子基推电子基有利形成）有利形成）正离子正离子取代咪唑在Ph=7.4时存在一种正离子和两种互变异构体（tautomer）咪唑的互变异构体和4取代基的影响甲硫米特（Metiamide）l甲硫米特对H2受体的选择性有所提高。l但甲硫米特引起肾脏损伤和粒细胞的缺乏症，可能与硫脲有关。吸电子基吸电子基甲基组胺甲基组胺高选择性的高选择性的H2受体激动剂受体激动剂 西米替丁（Cimetidine）l将氰胍基取代甲硫米特的硫脲基，得到西米替丁，活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，为高活性、高选择性的H2受体拮抗剂。（二）H2受体拮抗剂的结构类型l1.咪唑类l2.呋喃类l3.噻唑类西咪替丁（Cimetidine
11、）lN-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H 4-咪唑基）-甲基 硫基 -乙基胍l西米替丁化学结构中含有咪唑基，为碱性基团，而胍基上存在吸电子基，呈中性，因此整个分子呈碱性。l西米替丁为第一代H2受体拮抗剂。中性中性碱性基团碱性基团西咪替丁的性质l水溶性较低，其饱和水溶液的pH为9.0。l本品化学稳定性良好。在酸性介质中氰基水解。45100 西米替丁的合成路线2.呋喃类呋喃类用二甲氨基甲基呋喃环置换甲基咪唑用二甲氨基甲基呋喃环置换甲基咪唑、用硝基次甲、用硝基次甲基置换氰基亚氨基即得基置换氰基亚氨基即得雷尼替丁雷尼替丁（Ranitidine）。）。雷尼替丁雷尼替丁（Ranitidine）lN
12、-2-5-（二甲氨基）甲基 -2-呋喃甲基 硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1，1-亚乙基二胺l其抑制胃酸分泌作用为西米替丁的倍，副作用也比西米替丁低，为第二代H2受体拮抗剂。雷尼替丁体内代谢N-脱甲基脱甲基O-氧化氧化N-氧化氧化（主要）（主要）雷尼替丁的合成路线3.噻唑类法莫替丁（Famotidine）l3-2-(二氨基亚甲基）氨基-4-噻唑基 甲基 硫基-N2-氨磺酰丙脒l抑制胃酸分泌作用为西米替丁的倍，作用时间延长1.5倍，且无西米替丁的抗雄性激素作用，在目前临床应用中，法莫替丁是最有效的高度选择性的H2受体拮抗剂。（三）H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环碱性芳杂环易曲绕的链易曲绕的链或
13、芳环系统或芳环系统平面极性的平面极性的基团基团H2受体拮抗剂化学结构组成受体拮抗剂化学结构组成H2受体拮抗剂的构效关系l1.1.碱性基团取代的呋喃环、噻唑环碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，置换咪唑环，得到优良的得到优良的H H2 2受体拮抗剂。受体拮抗剂。咪唑环咪唑环上的甲基取代上的甲基取代都会增强活性。都会增强活性。呋喃环呋喃环取代基和侧链位置以取代基和侧链位置以2 2，5 5位取代最佳。位取代最佳。噻唑环噻唑环的甲基取代导致活性下降。的甲基取代导致活性下降。l2.2.位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的具有胍或脒基样的1
14、1，3-3-脒系统结构。脒系统结构。l3.3.这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为联接起来。链的长度为4 4个原子。个原子。二、质子泵抑制剂l质子泵即H+/K+-ATP酶，仅分布在胃壁细胞，具有排出氢离子，重吸收钾离子的作用。l质子泵抑制剂：直接作用于分泌胃酸的最后通道的H+/K+-ATP酶，从而减少胃酸分泌。奥美拉唑(Omeprazole)l奥美拉唑对各种原因引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用，抑制胃酸分泌的最后环节，是属于质子泵抑制剂的抗溃疡药。l奥美拉唑本身无活性，是一个前药，选择性分布于胃壁细胞等，经H+催化重排为活性物质。