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1、如何根据文献标准做好仿制药质量研究余立 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望仿制药品仿制药品在国际上，在国际上，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，因此又被称为因此又被称为非专利药非专利药。在我国，在我国，仿制药申请是指对国内仿制药申请是指对国内已批准上市已批准上市销售的销售的已有已有国家标准国家标准的原料药与制剂的注册申请。的原料药与制剂的注册申请。（化药（化药6 6类、中药、天然药物类、中药、天然药物9 9
2、类、生物制品类、生物制品1515类）类）药品注册管理办法药品注册管理办法第七十四条：第七十四条：仿制药应当与被仿仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用同的治疗作用仿制药品研究仿制药品研究 研发基调研发基调 比较研究比较研究 研发目标研发目标 不次于被仿制药不次于被仿制药 研发基础研发基础 被仿药的专利、文献及标准被仿药的专利、文献及标准 中国药典中国药典 国外药典（国外药典（EP/USP/BP/JPEP/USP/BP/JP）包括包括 局颁标准（转正标准、地标升国标）局颁标准（转正标准、地标升国标）进口药注册标
3、准进口药注册标准 其他参考资料其他参考资料研发要求研发要求-已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则 在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般家生产的制剂已在我国上市，一般首选原研厂产首选原研厂产品品作为参比制剂；如不能获得，次选作为参比制剂；如不能获得，次选研究基础较研究基础较好、临床应用较为广泛好、临床应用较为广泛的的首仿厂首仿厂产品作为参比制产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对剂；也可以对不
4、同厂家生产的同品种进行质量对比，比，优选质量较好、占市场份额较高优选质量较好、占市场份额较高的产品作为的产品作为参比制剂。参比制剂。比较比较研究的标尺研究的标尺 -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则原研品原研品原研品原研品认可度高认可度高认可度高认可度高首仿品首仿品首仿品首仿品被仿品被仿品注意注意：可比性可比性-贮存时间大致相同！包装条件相同！贮存时间大致相同！包装条件相同！真实性真实性 保存好发票、标签、批号或照片保存好发票、标签、批号或照片比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则研发者困难研发者困难-有些原研药品不易得到有些原研药品不易得到审评
5、者困难审评者困难-如无对照药品，无法比较杂质如无对照药品，无法比较杂质谱，无法评价质量是否等同、稳定性是否谱，无法评价质量是否等同、稳定性是否等同等同 例外例外-主成分纯度主成分纯度99%99%以上，单个杂质以上，单个杂质0.1%0.1%以下，稳定性非常好，以下，稳定性非常好，6 6个月加速无降解趋个月加速无降解趋势势比较比较研究的标尺研究的标尺 -使用对照药品的矛与盾使用对照药品的矛与盾药学比较重点：质量与稳定性对比研究对比检验 研究项目原执行标准 考察方法原法定标准比较比较研究的范围与方法研究的范围与方法 -考察项目与方法的选择考察项目与方法的选择 物料不同物料不同原料、辅料原料、辅料分析
6、对象分析对象 工艺不同工艺不同试剂、中间体、副产物试剂、中间体、副产物 设备不同设备不同质材、参数精度质材、参数精度 不全面不全面没的学（复方无有关物质）没的学（复方无有关物质）已有标准已有标准不完善不完善不应学（地标升国标标准）不应学（地标升国标标准）不适用不适用不能学（厂送设备不能学（厂送设备,特定杂质）特定杂质）为什么呢？为什么呢？结合产品生产个性应 关注标准隐性变化 借鉴同类最新动态进行纵横向比较如何在已有文献标准基础上如何在已有文献标准基础上变化拓展变化拓展 分析工艺、处方异同点 重点落在差异处 为什么要不同 不同点对产品的影响 质量标准随之改变结合产品生产个性结合产品生产个性项目项
7、目原研标准原研标准拟定标准拟定标准EP7.0EP7.0USP34USP34JP15JP15含量含量限度限度按干燥品计算 150IU/mg按干燥品计算 150IU/mg按干燥品计算 150IU/mg（非口服制剂）120IU/mg（口服制剂）按干燥品计算180USP单位/mg 110IU/mg 性状性状白色或类白色的粉末，有引湿性白色或类白色的粉末，极具引湿性白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性白色至灰棕色的粉末或颗粒溶解度溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度比旋度+35(40mg/ml,水)+50(40mg/ml,水)鉴别鉴别1、电泳法2、钠盐1、电泳
8、法2、钠盐A、具有抗凝血作用B、比旋度C、电泳法：D.钠盐A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、钠盐酸碱度酸碱度5.07.50.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水5.58.00.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水6.08.0单体单体混合物混合物分子量分子量分布分布组分组分比例比例晶型晶型异构体异构体结晶水结晶水主成分主成分 多组分生化药的特点多组分生化药的特点活性成分的比较活性成分的比较第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱分析分析杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁杂质谱的定义杂质谱的定义Impur
9、ity Profile（杂质谱杂质谱）:A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。的总的描述。Click to edit title style选择选择最优最优物质物质守恒守恒杂质杂质归属归属比较杂质的比较杂质的数数与与量量，一致或基本一致，一致或基本一致，物质基础相同与否决定仿制药可否桥接物质基础相同与否决定仿制药可否桥接已上市药品的安全有效性结果已上市药品的安全有效性结果杂质
10、谱杂质谱分析的分析的意义意义杂质谱分析杂质谱分析已鉴定杂质已鉴定杂质Identified Impurity特定杂质特定杂质Specified Impurity潜在杂质潜在杂质PotentialImpurity毒性杂质毒性杂质ToxicImpurity已确证了已确证了结构特征结构特征的杂质的杂质在质量标准中在质量标准中规定检查并有规定检查并有自己限度标准自己限度标准的杂质。已鉴的杂质。已鉴定或未鉴定定或未鉴定理论推测在理论推测在生产或贮藏生产或贮藏过程中可能过程中可能产生的杂质产生的杂质实际产品中实际产品中不一定存在不一定存在具强烈不具强烈不良生物作良生物作用的杂质用的杂质新方法新方法分析方法的
11、有效性（氨苄西林钠分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）舒巴坦钠）原方法原方法中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，200920092009，343434：734734734在对各国药典方法比较的在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法基础上确定分析方法强制降解试验评价方法分离能力强制降解试验评价方法分离能力粗品强制降解（工艺杂质粗品强制降解（工艺杂质+降解杂质）降解杂质）强制降解条件的强制降解条件的摸索摸索控制控制以杂质增长以杂质增长10%20%为最佳为最佳各峰分离程度的考察各峰分离程度的考察比较比较色谱系统的色谱系统的评价评价以以
12、图图谱谱和和数数据据为为基基础础，针针对对实实验验目目的的，作作出出相相应应的结论的结论！杂质谱的比较方法选择最优杂质谱的比较方法选择最优柱串联技术柱串联技术适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根通过将一根SCXSCX（阳离子交换）短柱与一根（阳离子交换）短柱与一根MG MG C C1818长柱串联长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。就可以简单达到将其分离的目的。原理：原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于正电荷的物质
13、（通常是碱性物质）会由于SCXSCX短柱的离子交换短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18C18长柱中，从长柱中，从而成功分离；然后由于而成功分离；然后由于MGC18MGC18长柱中疏水性基团间的相互作长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰
14、形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与短柱与C C1818长柱前接一根长柱前接一根NHNH2 2短柱（它可与阴离子发生交换作用）短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质，进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。达到更好的分离效果。杂质谱的比较多种互补杂质谱的比较多种互补不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同检测器（不同检测器（uv、DAD）不同原理的方法不同原理的方法-分离或检测分离或检测 杂质谱的比较杂质谱的比较平行列表、
15、图谱叠加、逐峰比较平行列表、图谱叠加、逐峰比较报告新杂质（个数、单个最大、总量）报告新杂质（个数、单个最大、总量）单一新杂质量（单一新杂质量（0.1%？、0.2%？）新杂质总量所占比例新杂质总量所占比例 峰序号峰序号溶剂峰溶剂峰对照药对照药峰峰/量量自制品自制品峰峰/量量峰性质峰性质新增杂质总量新增杂质总量10.20.20.2溶剂峰22.2/0.2%34.2/0.2%新增杂质48.2/0.5%8.2/0.3%原有杂质511.8/0.5%苯乙胺618.2/0.5%新增杂质（苯乙醇）杂质总量1.2%1.0%0.7%杂质峰的归属杂质峰的归属平行列表、图谱叠加、逐峰比较平行列表、图谱叠加、逐峰比较杂质
16、来源杂质来源杂质是什么杂质是什么物料平衡（计算与归一）物料平衡（计算与归一）新杂质的研究新杂质的研究 药物杂质的可能来源药物杂质的可能来源1.原料：原料：红霉素红霉素 A、红霉素、红霉素 B、红霉素、红霉素 C、红霉素、红霉素D、红霉素、红霉素 E、红霉素、红霉素 F、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F2.中间体：中间体：红霉素红霉素A肟（肟（Z）、）、6，9-亚胺醚、氮红霉素亚胺醚、氮红霉素A、红霉素、红霉素A肟（肟（E）、红霉）、红霉素素 C肟（肟（E）、）、9，11-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素A内
17、酰胺内酰胺 3.副产物：副产物：红霉素红霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基红霉素去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、N-甲酰基甲酰基-N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、N-去甲基去甲基-N-苯磺酰基阿奇苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去（二甲氨基）去（二甲氨基）-3,4-去氢阿奇霉素、去氢阿奇霉素、O-甲苯甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、硼酸酯、N，N-去去二甲基二甲基N-甲酰基阿奇霉素甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N，N-
18、去二甲基氨基去二甲基氨基-酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，12-硼酸酯硼酸酯4.降解产物：降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8，9-脱水脱水-6，9-半缩酮、红霉素半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮螺缩酮阿奇霉素中可能存在的杂质：阿奇霉素中可能存在的杂质：37种种模拟模拟色谱图色谱图色谱图色谱图实际色谱图实际色谱图实际色谱图实际色谱图结构确证常用的方法特定特定杂质 非特非特定定杂质有效杂质宽管有效杂质宽管毒性杂质严控毒性杂质严控杂质限度的制限度的制订未知未知单个个 0.10%根据生根据生产现状
19、状校正因子校正因子新增杂质限度的考虑新增杂质限度的考虑新增杂质限度的考虑新增杂质限度的考虑毒性杂质严控：毒性杂质严控：-遵守公认标准遵守公认标准 -不超越前期标准不超越前期标准 -以相关安全实验数据为科学依据以相关安全实验数据为科学依据 -日服药剂量推算安全限度日服药剂量推算安全限度新增杂质限度的考虑新增杂质限度的考虑有效杂质宽管：有效杂质宽管：-不能不管不能不管 -不超越前期标准不超越前期标准 -以投入产出比等利弊平衡为科学依据以投入产出比等利弊平衡为科学依据新增杂质限度的考虑新增杂质限度的考虑普通杂质：普通杂质：-不超越前期标准不超越前期标准-未知单个一般不得过未知单个一般不得过0.10%
20、、0.2%（日服剂量）（日服剂量）-以安全实验和投入产出比等利弊平衡为科以安全实验和投入产出比等利弊平衡为科 学依据学依据杂质毒性快速评价杂质毒性快速评价斑马鱼斑马鱼毒性快速评价法，对杂质的胚胎毒性、胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性神经毒性，心脏毒性等进行评价。优点：优点：杂质用量少杂质用量少无需知道杂质结构无需知道杂质结构实验周期短实验周期短（34天一个周期）天一个周期）药物耳毒性检测药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。存活状态，来判断检测物的耳毒
21、性。下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后药后1 1神经丘消失。神经丘消失。给药后给药后系统对照组系统对照组（正常幼体）（正常幼体）隐性变化举例隐性变化举例 钠盐的鉴别反应钠盐的鉴别反应重金属检查法：重金属检查法：pHpH测定法：测定法：不溶性微粒检查法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：渗透压摩尔浓度：20102010年版年版20052005年版年版 钠钠 盐盐（1 1）取取铂铂丝丝，用用盐盐酸酸湿湿润润后后，蘸蘸取取供供试试品品，在无色火焰中燃烧，火焰即
22、显鲜黄色。在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。（2 2）取取供供试试品品约约100mg100mg，置置10 10 mlml试试管管中中，加加水水2 2 mlml溶溶解解，加加15%15%碳碳酸酸钾钾溶溶液液2 2 mlml，加加热热至至沸沸，应应不不得得有有沉沉淀淀生生成成；加加焦焦锑锑酸酸钾钾试试液液4 4 mlml，加加热热至至沸沸；置置冰冰水水中中冷冷却却，必必要要时时，用用玻玻棒棒摩摩擦擦试试管管内内壁壁，应应有有致致密密的的沉淀生成。沉淀生成。（替换使用醋酸氧铀锌试液的方法替换使用醋酸氧铀锌试液的方法）（1 1）取取铂铂丝丝，用用盐盐酸酸湿湿润润后后，蘸蘸取取供供试试品品，在在无无色色
23、火火焰焰中中燃燃烧，火焰即显鲜黄色。烧，火焰即显鲜黄色。（2 2）取取供供试试品品的的中中性性溶溶液液，加加醋醋酸酸氧氧铀铀锌锌试试液液，即即生生成成黄黄色色沉淀。沉淀。标准字面未改，实质内容已变标准字面未改，实质内容已变隐性变化举例隐性变化举例 锌盐的鉴别反应锌盐的鉴别反应重金属检查法：重金属检查法：pHpH测定法：测定法：不溶性微粒检查法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：渗透压摩尔浓度：20102010年版年版20052005年版年版锌盐锌盐（1 1）取供试品溶液，加亚）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白色铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀
24、盐酸沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。中不溶解。（2 2）取供试品溶液，制成）取供试品溶液，制成中性或碱性溶液，中性或碱性溶液，加硫化钠加硫化钠试液，即产生白色沉淀。试液，即产生白色沉淀。（替换使用硫氰酸汞铵试液替换使用硫氰酸汞铵试液的检查方法的检查方法）（1 1）取供试品溶液，加亚）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。盐酸中不溶解。（2 2）取供试品溶液，以稀）取供试品溶液，以稀硫酸酸化，加硫酸酸化，加0.10.1硫酸铜硫酸铜溶液溶液1 1滴及滴及硫氰酸汞铵硫氰酸汞铵试液试液数滴，即生成紫色沉淀。数滴，即生成
25、紫色沉淀。新方法做考察新方法做考察:取样量取样量,辅料干扰辅料干扰,延伸延伸-环境友好环境友好Page 38引湿性试验引湿性试验 不溶性微粒不溶性微粒高分子聚合物高分子聚合物HPLCHPLC重金属重金属溶出度溶出度残留溶剂残留溶剂含量均匀度含量均匀度制剂通则制剂通则现行版药典附录修订重点项目提示现行版药典附录修订重点项目提示有关溶出度的变化有关溶出度的变化 小杯法正在被淘汰！小杯法正在被淘汰！体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整 沉降篮使用与否要求标准写明！沉降篮使用与否要求标准写明！检验者判断不一，使用与否差异大，研发决定检验者判断不一，使用与否差
26、异大，研发决定 “可可”“应应”“照照”有关含量均匀度的变化有关含量均匀度的变化 10mg 25mg(10mg 25mg(小剂量规格小剂量规格)5%25%(5%25%(主药占总量比例主药占总量比例)复方制剂复方制剂 重（装）量差异重（装）量差异 含量均匀度含量均匀度参考同类最新动态举例参考同类最新动态举例 由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需要，要，20102010年版药典逐渐改用现代分析技术。年版药典逐渐改用现代分析技术。首次运用首次运用毛细
27、管电泳法毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟：注射用盐酸头孢吡肟：方法方法1-1-毛细管电泳法毛细管电泳法 N-N-甲基吡咯烷甲基吡咯烷 方法方法2-HPLC2-HPLC法（羧基柱，电导检测）法（羧基柱，电导检测）抑肽酶抑肽酶SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳图凝胶电泳图 本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。采用采用SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关果如图所示，都只
28、有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离2010版：品种增加版：品种增加,方法多元化方法多元化 自填柱和商品玻璃柱：填料常用自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间）；短柱子的使用，减少分离时间 商品凝胶柱商品凝胶柱 TSK-GEL G2000SWXL：头孢地嗪头孢地嗪与与注射用头孢地嗪注射用头孢地嗪 -内酰胺类抗生素的高聚物内酰胺类抗生素的高聚物盐酸头孢替安分析方法的比较盐酸头孢替安分析方法的比较Sephadex G-10系统系统TSK-
29、Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min1-头孢羟氨苄；头孢羟氨苄；2-高分子杂质高分子杂质纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订订u纯化水、注射用水的修订纯化水、注射用水的修订增订：增订：电导率电导率 氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐二氧化碳二氧化碳 总有机碳测定总有机碳测定 易氧化物易氧化物药典中新检验技术的应用药典中新检验技术的应用甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 含有含有不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸
30、的药物在生产和贮藏过程中易的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成成醛类醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（也称等化合物，而甲氧基苯胺值（也称p-茴香胺茴香胺值）就是值）就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重测定原理：测定原理：甲氧基苯胺甲氧基苯胺与与醛醛反应生成醇胺，醇胺反应生成醇胺，醇胺脱水生成的脱水生成的醛亚胺
31、醛亚胺可采用紫外可采用紫外-可见分光光度法在可见分光光度法在350nm波长处测定。波长处测定。2-2-乙基己酸乙基己酸-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录方法增订为附录20102010年版药典二部（附录年版药典二部（附录 L L）；）；如如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠西林钠等。等。2-2-乙基己酸乙基己酸 勘误：勘误：-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺
32、过程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录方法增订为附录20102010年版药典二部（附录年版药典二部（附录 L L）；）；如如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠西林钠等。等。勘误：勘误：系统适用性试验方法和指标的优化系统适用性试验方法和指标的优化重重复复性性理理论板板数数分离度分离度保留保留时间拖尾因子拖尾因子系系统适用性适用性试验要求要求如何借鉴进口药注册标准如何借鉴进口药注册标准读懂读懂读懂读懂取长补短取长补短取长补短取长补短更上一层楼更上一
33、层楼更上一层楼更上一层楼学到位学到位学到位学到位+先先进性性完成时应该是当时最完成时应该是当时最为严格的同品种标准为严格的同品种标准专属性属性仅属于某个企业专有仅属于某个企业专有个性化个性化某些项目的适用性及某些项目的适用性及推广性较差推广性较差保密性保密性非公开的，仅在非公开的，仅在CDE，中检所和口岸所等部门中检所和口岸所等部门存档存档进口药注册标准的特点进口药注册标准的特点前体片剂前体片剂溶出度设两个指标溶出度设两个指标 15分钟分钟60和和45分钟分钟75弃去弃去5ml5ml初滤液，用初滤液，用xxxx膜过滤，柱温膜过滤，柱温2525，加预柱，用聚四氟酰胺小瓶，机械振摇，加预柱，用聚四
34、氟酰胺小瓶，机械振摇xxxx分钟等等分钟等等借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 读懂、学到位 研究与标准改进紧密结合研究与标准改进紧密结合溶剂的优化：溶剂的优化：溶液稳定性考察溶液稳定性考察-溶解度高且稳定溶解度高且稳定 8小时不需提示小时不需提示 4小时提示临用现配或立即进样小时提示临用现配或立即进样 2小时改换溶剂小时改换溶剂 -无背景干扰或小无背景干扰或小 溶剂峰、倒峰溶剂峰、倒峰 -低毒价廉低毒价廉柱温的确定柱温的确定-不规定不规定（不需加温且对温度不敏感）（不需加温且对温度不敏感）-25或或30 （不需加温但对温度敏感，需保持恒温）（不需加温但对温度敏感，需保持恒温）-35 70（
35、需加温且对温度敏感，需保持恒温）（需加温且对温度敏感，需保持恒温）50 以上要加预热管以上要加预热管检出杂质的数与量检出杂质的数与量干扰因素干扰因素操作的便捷性操作的便捷性利用利用DADDAD检测器检测器 检测波长的选择检测波长的选择-薄弱点薄弱点对于不该学的、不方便学的、学不了的、对于不该学的、不方便学的、学不了的、需转换的要尽量不降低质控水平替换需转换的要尽量不降低质控水平替换例如例如:某季铵盐片可能具有食道刺激性，所某季铵盐片可能具有食道刺激性，所以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，
36、以保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解可快速崩解，包衣的质量与服用后的刺激包衣的质量与服用后的刺激性相关性相关 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 耐水时间：取本品耐水时间：取本品20片，分别置片，分别置2只装有只装有200ml水的烧杯中，每只烧杯中放置水的烧杯中，每只烧杯中放置10片，片，在在370.5水浴中保温，观察各片水浴中保温，观察各片破裂，破裂，崩解时间崩解时间，20片的耐水时间平均值应超过片的耐水时间平均值应超过45分钟，小于分钟，小于20分钟的不得多于
37、分钟的不得多于2片，片，小小于于10分钟的不得多于分钟的不得多于1片片 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不够科学合理。够科学合理。比如，根据比如，根据破裂破裂还是还是完全崩解完全崩解记录时间标准中没记录时间标准中没有明确，而通常从破裂到完全崩解是需要一段时有明确，而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大；间的，现在静态检验间距就会更大；如果耐水时间平均值规定应超过如果耐水时间平均值规定应超过4545分钟，还允许分钟，还允许有小于有小于1010分钟的样品出现，那么
38、样品间存在的质分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大。量差异就过大。借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 耐水时间耐水时间 取本品取本品2020片，分别置片，分别置2 2个装有个装有200ml200ml水的烧杯中，每个烧杯放入水的烧杯中，每个烧杯放入1010片，在片，在370.5370.5水浴中保温，观察各片的水浴中保温，观察各片的破裂破裂情况，情况，4545分钟内各片均应完整不破裂，如有分钟内各片均应完整不破裂，如有破裂，破裂，2020片的耐水时间平均值应不低于片的耐水时间平均值应不低于4545分分钟，在钟，在2020分钟内破裂的片子不得多于分钟内破裂的片子不得
39、多于2 2片，片，且在且在1010分钟内不得有片破裂分钟内不得有片破裂。改为溶出度，规定两点限度改为溶出度，规定两点限度 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 应用色差计转换颜色限度举例 国国外外标标准准规规定定为为“与与B5B5号号标标准准比比色色液液（欧欧洲洲药药典典第第5 5版版2.2.22.2.2溶液的颜色）比较不得更深溶液的颜色）比较不得更深”则则因因欧欧洲洲药药典典标标准准比比色色液液的的配配制制从从三三原原色色开开始始就就与与中中国国药典不同，按此制订标准则在国内检验较困难、麻烦药典不同，按此制订标准则在国内检验较困难、麻烦 可可采采用用色色差差计计进进行行
40、对对比比测测定定，欧欧洲洲药药典典的的B5B5号号标标准准比比色色液液 的的 色色 差差 值值（E*=3.58E*=3.58）与与 中中 国国 药药 典典 BR3BR3号号（E*=3.19E*=3.19）和和BR4BR4号号（E*=4.46E*=4.46）的的中中值值（3.823.82）较为接近，约相当于较为接近，约相当于BR3.5BR3.5号。号。因因BR3BR3号号是是取取棕棕红红色色贮贮备备液液1.5ml1.5ml加加8.5ml8.5ml水水，BR4BR4号号是是取取棕棕红红色色贮贮备备液液2.0ml2.0ml加加8.0ml8.0ml水水配配制制而而成成，所所以以可可将将棕棕红红色色贮贮
41、备备液液1.8ml1.8ml加加8.2ml8.2ml水水配配制制了了专专用用比比色色液液，该该比比色色液液的的E*E*为为3.643.64，与与欧欧洲洲药药典典B5B5号号标标准准比比色色液液的的色色差差值值几几乎乎一一致致，按按此此转转换换限限度度既既不不改改变变企企业业标标准准原原有有水水平平，又又方便了国内检验方便了国内检验 质量研究的标尺问题质量研究的标尺问题 -对照品对照品/标准品标准品购买的购买的购买的购买的对照品对照品对照品对照品/标准品标准品标准品标准品 权威性权威性 真实性真实性 准确性准确性原始记录核查需要检查的问题：原始记录核查需要检查的问题：-质量研究所用的对照品质量研
42、究所用的对照品/标准品是否标准品是否 具有合法来源？具有合法来源？-如果质量研究所用如果质量研究所用对照品对照品/标准品为标准品为 自制品，有否精制和标化记录与标化自制品，有否精制和标化记录与标化 结果？结果？比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 -购买的对照品购买的对照品/标准品标准品对照品对照品对照品对照品/标准品标准品标准品标准品 权威性权威性 真实性真实性 准确性准确性-发票、标签、批号、分析报告单、盐基发票、标签、批号、分析报告单、盐基/碱基、水分碱基、水分详细精制方法、质量检验报告详细精制方法、质量检验报告标定方法与结果标定方法与结果 详细提取精制方法、质量检验详细提取精制方法、质
43、量检验 报告、标定方法与结果报告、标定方法与结果详细合成精制方法、质量检验报详细合成精制方法、质量检验报告、标定方法与结果告、标定方法与结果 纯化精制纯化精制纯化精制纯化精制提取精制提取精制提取精制提取精制 合成精制合成精制合成精制合成精制比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 -非购买的对照品非购买的对照品/标准品标准品建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题200820072006200520042003 200220012000 数据标定：用正确的方法由至少数据标定：用正确的方法由至少3位实验者，不同仪器进行不少位实验者，不同仪器进行不少于于10个数据的测定个数据的测定 待标品质量考察
44、：证明不待标品质量考察：证明不仅是对的而且还是好的仅是对的而且还是好的 对数据进行数理统计处理对数据进行数理统计处理比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 -对照品对照品/标准品的标定标准品的标定标定者标定者 测定结果（测定结果（%）n 均值均值%RSD 1.98.82%，99.12%，99.18%，99.25%，99.17%5 99.11%0.17%2.98.96%，99.04%，99.24%，98.98%，98.98%5 99.04%0.12%3.99.12%，98.94%，99.04%，99.04%，99.18%5 99.06%0.09%经经Corchan检验，三位标定者的检验，三位标定者的方差没有差异方差没有差异，均来自，均来自同一正态分布同一正态分布。用。用Dixon法检验法检验15组数据中的最大值组数据中的最大值99.25%，最小值，最小值98.82%均非均非离群值离群值。T1-0.05S置信区间置信区间 =X =99.080.068 n1/2标定结果的置信区间为标定结果的置信区间为99.1599.01%，因此，本批对，因此，本批对照品的色谱纯度照品的色谱纯度总均值为总均值为99.08%。！考虑仪器台间差与人员等单次检验的误差！考虑仪器台间差与人员等单次检验的误差Thank You!Thank You!