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1、中国医科大学附属第一医院贾大林 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望炎症加剧，脂质核心增大炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓管腔，引起急性血栓不稳定不稳定斑块斑块破裂斑块破裂斑块并发症并发症 进展进展 持续的持续的LDL进入、氧化和内进入、氧化和内皮功能损伤皮功能损伤泡沫细胞形成泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生
2、纤维平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入动脉壁进入动脉壁LDL氧化氧化 单核细胞参与，引发炎症单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低内皮功能降低 起始阶段起始阶段 动脉粥样化动脉粥样化形成形成内膜增厚内膜增厚正常动脉正常动脉内皮功能不全内皮功能不全动脉粥样硬化性疾病的三个特点：动脉粥样硬化性疾病的三个特点：全身系统性、渐近式发展、多因素影响全身系统性、渐近式发展、多因素影响Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.“全身系统性、渐近式发展、多因素
3、影响全身系统性、渐近式发展、多因素影响”特点特点与国人看待事物的哲学思维非常类似与国人看待事物的哲学思维非常类似许卓云观世变统摄全面动态变化有机关联中国哲学式思考中国哲学式思考 关注全血管床而非仅局部病变的管理关注全血管床而非仅局部病变的管理许卓云观世变统摄全面动态转换有机关联不识庐山真面目，不识庐山真面目，只缘身在此山中（苏轼）只缘身在此山中（苏轼）会当凌绝顶，会当凌绝顶，一览众山小（杜甫）一览众山小（杜甫）局部血管的局部血管的PCI能否解决所有隐患？能否解决所有隐患？PCI解决了 CTA检测显示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5个斑块Am J Cardiol 2010;105:930 93
4、5PCI解决不了 PCI可能加重血管内皮损伤，导致术后30天MACE风险甚至高达约10%Circ J 2008;72:10541058PCI解决不了长期的长期的CHD二级预防他汀管理二级预防他汀管理能够有效抗能够有效抗AS、保护全身血管床、保护全身血管床PCI解决了 CTA检测显示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5个斑块Am J Cardiol 2010;105:930 935PCI解决不了 PCI可能加重血管内皮损伤，导致术后30天MACE风险甚至高达约10%Circ J 2008;72:10541058PCI解决不了长期的冠心病二级预防长期的冠心病二级预防短期内的围手术期管理短期内的围手术
5、期管理抗抗AS、有效保护全身血管床、有效保护全身血管床TNT研究：研究：强化他汀治疗在冠心病二级预防管理中获益显著强化他汀治疗在冠心病二级预防管理中获益显著主要终点事件：主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，骤停复苏，致死或非致死性卒中致死或非致死性卒中LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352主要终点事件累积发生率主要终点事件累积发生率时间(年)阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgP50%斑块仍在进展。斑块仍在进展。60%LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组降低相同幅度，阿托伐
6、他汀组斑块进展低于普伐他汀组。斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限LDL-C变化%Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080思考：阿托伐他汀除降低LDL-C外，应该还有其它因素在改变动脉粥样硬化进程中发挥重要作用立普妥立普妥80 mg/80 mg/日在日在LDL-C降低前降低前(24小时小时)即显著改善即显著改善内皮功能内皮功能LAUFS U et al.Am J Cardiol 88:1306,200132302826242220前臂血流量前臂血流量(mL/100 mL/min)hsCRP(mg/L)胆固醇胆固
7、醇(mg/dL)1901701501301109070500.550.500.450.400.350.30使用阿托伐他汀的时间（天）使用阿托伐他汀的时间（天）0 1 2 3 4 *p0.05 vs.Day 0,#p0.05 vs.Day 1hsCRP(mg/L)胆固醇(mg/dL)30282624220.90.80.70.60.50.40.3190170150130110907050Pre 1 2 3 4 80mg30d*#*前臂血流量前臂血流量(mL/100 mL/min)停用阿托伐他汀的时间（天）停用阿托伐他汀的时间（天）有机关联思维：有机关联思维：单一生化指标达标单一生化指标达标积极管理
8、诸多参与积极管理诸多参与AS的因素的因素充分发挥他汀的临床获益，CHD患者无论LDL-C水平均应进行他汀治疗可见的生化指标：可见的生化指标：LDL-C可见的生化指标：可见的生化指标：LDL-C不可见的病理机制：不可见的病理机制：内皮受损内皮受损炎症反应炎症反应氧化反应氧化反应血小板聚集血小板聚集循证指南实践苏格兰流行病学家苏格兰流行病学家Cochrane“由于资源终将有限，因此由于资源终将有限，因此应该使用已应该使用已被恰当证明被恰当证明有明显效果的医疗保健措有明显效果的医疗保健措施施”，“应用随机对照试验证据之所应用随机对照试验证据之所应用随机对照试验证据之所应用随机对照试验证据之所以重要，
9、是因为它比其他任何证据更以重要，是因为它比其他任何证据更以重要，是因为它比其他任何证据更以重要，是因为它比其他任何证据更为可靠。为可靠。为可靠。为可靠。”临床中，临床中，如何将如何将“哲学思考哲学思考”转化为转化为“实践策略实践策略”？主要他汀类药物主要他汀类药物硬终点循证硬终点循证证据比较证据比较二级预防ACS二级预防CHD一级预防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（
10、+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）辛伐他汀的剂量限制辛伐他汀的剂量限制不要把辛伐他汀和这些药物联用：不要把辛伐他汀和这些药物联用：依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素，依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，奈法唑酮奈法唑酮当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过10mg：吉非贝齐，环孢霉素，达那唑吉非贝齐，环孢霉素，达那唑当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过当
11、与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过20mg：胺碘酮，维拉帕米胺碘酮，维拉帕米当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过40mg：地尔硫卓地尔硫卓长期他汀治疗的安全性？长期他汀治疗的安全性？2010年年FDA对辛伐他汀使用发布警告对辛伐他汀使用发布警告SEARCH研究的结果提示，使用辛伐他汀研究的结果提示，使用辛伐他汀80mg组的病人，组的病人，发生肌病的风险更高（发生肌病的风险更高（52 例例0.9%对对 1 例例 0.2%），有），有11例（例（0.02%）发生横纹肌溶解）发生横纹肌溶解 安全性审视：中国说明书关于安全性审视：中国说明书关于肾脏肾脏问
12、题问题阿托伐他汀肾功能不全患者用药剂量：“肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。”瑞舒伐他汀肾功能不全：“与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3倍，N-去甲基代谢物浓度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀稳态血药浓度比健康志愿者高约50%”对肾脏的作用：“在高剂量特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿（试纸检测）”因显著增加蛋白尿以及其他不良反应，瑞舒伐他汀因显著增加蛋白尿以及其他不良反应，瑞舒伐他汀80mg未能被未能被FDA批准上市批准上市阿托伐他汀“本品最大剂量为80 mg 每日一次”瑞舒伐他汀“亚
13、洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线（AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍”“在决定有亚裔人血统的患者用药剂量时应该考虑该因素”“本品每日最大剂量为20mg”瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未被批准在中国应用未被批准在中国应用安全性审视：中国说明书安全性审视：中国说明书人种差异人种差异立普妥积累了万例以上立普妥积累了万例以上80mg证据证据证实大剂量阿托伐他汀安全性良好证实大剂量阿托伐他汀安全性良好诸多阿托伐他汀80mg大型临床研究中，没有发生与治疗药物相关的横纹肌溶解，且肌酶/肝酶升高的发生率低，这些研究一致证实：阿托伐他汀80mg的安全性也值得信赖1.Schw
14、artz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718.2.JAMA.2004;291:1071-1080 3.Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1459-1504.4.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435动脉粥样硬化他汀管理的动脉粥样硬化他汀管理的哲学思考与策略小结哲学思考与策略小结统摄全局思维统摄全局思维从干预局部病变从干预局部病变管理全身血管床管理全身血管床动态变化思维动态变化思维有机关联思维有机关联思维从从“稳定稳定”的症状的症状警惕警惕“稳定稳定”向向“不不稳定稳定”的转换的转换从单一生化指标指标从单一生化指标指标积极管理诸多参与积极管理诸多参与AS的因素的因素 “智欲圆而行欲方智欲圆而行欲方”旧唐书旧唐书孙思邈传孙思邈传动脉粥样硬化性疾病他汀管理从我做起！动脉粥样硬化性疾病他汀管理从我做起！