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1、妇科肿瘤标志物的临床应妇科肿瘤标志物的临床应用用肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义肿瘤标志物（肿瘤标志物（tumor markers,TM）是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成、释放，或者是宿主对肿瘤反应产细胞合成、释放，或者是宿主对肿瘤反应产生的一类生化物质。在血液、体液及组织中生的一类生化物质。在血液、体液及组织中肿瘤标志物的定量或定性检测可以作为肿瘤肿瘤标志物的定量或定性检测可以作为肿瘤筛查、鉴别诊断、治疗后病情监测及预后判筛查、鉴别诊断、治疗后病情监测及预后判断的标志与依据。断的标志与依据。IPMCH TANG ZHENHUA肿瘤相关物质标志物肿瘤
2、相关物质标志物 脂类唾液酸脂类唾液酸：可用作卵巢腺癌的标志物，：可用作卵巢腺癌的标志物，与与CA125联合应用效果较好。联合应用效果较好。组织多肽抗原组织多肽抗原：是广谱：是广谱 性的肿瘤增殖标性的肿瘤增殖标志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤、志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤、胰腺癌、肺癌均可升高。胰腺癌、肺癌均可升高。免疫抑制酸性蛋白免疫抑制酸性蛋白：为卵巢癌及宫颈癌：为卵巢癌及宫颈癌的标志物。的标志物。IPMCH TANG ZHENHUA病毒标志物病毒标志物 人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒（HPV）：HPV与宫颈癌与宫颈癌的发生有关的发生有关，其中以，其中以HPV16、18、31、33、35
3、与与CIN及宫颈癌的关系最为密切。及宫颈癌的关系最为密切。疱疹病毒（疱疹病毒（HSV）其它病毒其它病毒IPMCH TANG ZHENHUA生长因子生长因子 表皮生长因子表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)转化生长因子转化生长因子(transforming growth factor,TGF)成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子(fibroblastic growth fac tor,FGF)胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)IPMCH TANG ZHENHUA基因标志物基因标志物 肿瘤的基因标志物包
4、括癌基因、抑癌肿瘤的基因标志物包括癌基因、抑癌基因及其表达产物基因及其表达产物。癌基因癌基因只有经过激活以后才变成致癌基只有经过激活以后才变成致癌基因因，癌基因的激活方式主要有基因突变、，癌基因的激活方式主要有基因突变、基因扩增和重排。基因扩增和重排。抑癌抑癌 基因基因通过基因缺失、突变而失去正通过基因缺失、突变而失去正常的抑癌功能。常的抑癌功能。IPMCH TANG ZHENHUA肿瘤标志物的功能与作用肿瘤标志物的功能与作用 普查普查 诊断诊断 处理及预后处理及预后 监测监测IPMCH TANG ZHENHUA普查普查 用于普查的标志物应有癌瘤特异性和高度用于普查的标志物应有癌瘤特异性和高度
5、敏感性及有效的敏感性及有效的 阳性预测值，并且方法与费用阳性预测值，并且方法与费用易于被接受和实施。因此一个理想的标志物不易于被接受和实施。因此一个理想的标志物不仅要表明肿瘤的存在，仅要表明肿瘤的存在，也能提示其所在部位。也能提示其所在部位。然而一般的然而一般的TM不适宜对无症状的人群进行普不适宜对无症状的人群进行普查。但某些查。但某些TM可用于高危人群的普查。如在可用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白（者中检测甲胎蛋白（AFP）。）。IPMCH TANG ZHENHUA用用TM进行普查应考虑下列原则进行普查应考
6、虑下列原则（1）应十分清楚该肿瘤的发病率）应十分清楚该肿瘤的发病率;（2）该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤）该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤;（3）该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经）该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效济有效;（4）测定方法的灵敏度、特异性和重复性）测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好良好;（5）普查所需费用能被接受）普查所需费用能被接受。IPMCH TANG ZHENHUA诊断诊断 一个适用的肿瘤标志物，可以用于解释症一个适用的肿瘤标志物，可以用于解释症状，判断肿瘤的存在，或除外癌瘤及鉴状，判断肿瘤的存在，或除外癌瘤及鉴 别诊断。别诊断。由于由于TM无足够的灵敏度，不能排除假阴无足
7、够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭不能单凭TM进行确诊。但进行确诊。但AFP、-人绒毛膜人绒毛膜促性腺激素（促性腺激素（HCG）等有助于确诊。）等有助于确诊。IPMCH TANG ZHENHUA处理及预后处理及预后 肿瘤标志物作为治疗干预的重要指肿瘤标志物作为治疗干预的重要指标，手标，手 术术 或放疗、化疗后是否继续治疗，或放疗、化疗后是否继续治疗，以及亚临床疾病时的治疗选择。也是预以及亚临床疾病时的治疗选择。也是预测治疗效果的重要测治疗效果的重要 指标。如卵巢癌肿瘤指标。如卵巢癌肿瘤细胞减灭术后细胞减灭术后4周血清
8、周血清CA125水平下降不水平下降不满意满意(不及术前不及术前50%)，或，或 术后术后2月未降至月未降至正常，均提示预后不良。正常，均提示预后不良。IPMCH TANG ZHENHUA疗效监测疗效监测 TM最重要的价值，是能明确手术、最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的放疗或药物治疗是否有效。有的TM可反可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要。映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要。用用HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断抗药性和推断“零肿瘤细胞零肿瘤细胞”(检测极限以检测极限以下下)，以决定何时停止治疗。，以决定何时停止治疗。IPMCH TAN
9、G ZHENHUATM评价疗效的指标评价疗效的指标 Beastall等提出的方案：无效：等提出的方案：无效：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%；改善：；改善：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%；有效：；有效：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降90%；显效：；显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内。浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内。IPMCH TANG ZHENHUA推荐肿瘤病人监测参考时间表IPMCH TANG ZHENHUA如何判断一个理想的肿瘤标志物如何判断一个理想的肿瘤标志物 灵敏度灵敏度100%；特异性特异性100%；器官特异性；器官特异性；与
10、肿瘤的大小或分期有关；与肿瘤的大小或分期有关；与预后有关；与预后有关；监测肿瘤的复发监测肿瘤的复发;可靠的预测价值可靠的预测价值。然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。物检测的临床意义。IPMCH TANG ZHENHUA理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物关键性标准关键性标准只从肿瘤组织内释放只从肿瘤组织内释放能及早检测能及早检测具有器官特异性具有器官特异性能特异性给出肿瘤类能特异性给出肿瘤类型型(大小大小/分
11、期分期)灵敏度灵敏度阳性阳性/阴性预见值阴性预见值特异性特异性精密度精密度理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物:PSA(Prostate Specific Antigen)IPMCH TANG ZHENHUACA125诊断卵巢癌的评价诊断卵巢癌的评价 评价指标评价指标评价参数评价参数35 U/L 65 U/L 194 U/L 敏感性敏感性100%93%80%特异性特异性60%80%95%阳性预测值阳性预测值33%48%75%IPMCH TANG ZHENHUA常用妇科肿瘤标志物常用妇科肿瘤标志物 TM肿肿瘤瘤组织组织来源来源-hCG 滋养滋养细细胞胞肿肿瘤，某些生殖瘤，某些生殖细细胞胞肿肿瘤瘤 A
12、FP 生殖生殖细细胞胞肿肿瘤，肝癌瘤，肝癌 estrogen 颗颗粒粒细细胞、泡膜胞、泡膜细细胞瘤胞瘤 testosterone Sertoli-Leyding细细胞瘤胞瘤 CA125、CA15-3 卵巢及其他腺癌，卵巢癌卵巢及其他腺癌，卵巢癌?乳癌乳癌?子子宫宫内内膜癌膜癌 CEA 肠肠癌乳癌卵巢粘液性癌癌乳癌卵巢粘液性癌 LASA 卵巢癌子卵巢癌子宫颈宫颈及子及子宫宫内膜癌内膜癌 SCCA 子子宫颈宫颈癌外阴癌癌外阴癌 OSA 卵巢癌卵巢癌 IPMCH TANG ZHENHUA预示无残瘤肿预示无残瘤肿瘤瘤1.监测卵巢癌病人的治疗。监测卵巢癌病人的治疗。2.结合其他临床方法，检测病人结合其他
13、临床方法，检测病人CA 125 的值，用于监测卵巢癌病人的治疗。的值，用于监测卵巢癌病人的治疗。临床应用:CA125 CUT-OFF value:35 U/mL预示有残留肿预示有残留肿瘤瘤CA 125 assay values用于卵巢癌妇女患者进行一线治用于卵巢癌妇女患者进行一线治疗的依据疗的依据预示无残瘤肿预示无残瘤肿瘤瘤IPMCH TANG ZHENHUA CA125是现今研究与应用最多的妇科肿瘤标志物，是现今研究与应用最多的妇科肿瘤标志物，是卵巢是卵巢 非粘液性上皮癌的重要标志，敏感性为非粘液性上皮癌的重要标志，敏感性为80%96.7%，特异性为，特异性为75%89%。但尚难用于筛查。但
14、尚难用于筛查 和和 早早期诊断，期诊断，期卵巢癌仅有一半病人不正常。在妇科肿期卵巢癌仅有一半病人不正常。在妇科肿瘤中，子宫内膜癌的敏感性差别较大瘤中，子宫内膜癌的敏感性差别较大，从，从11%到到90%，差别与期别、分级的关系尚不明确。此外，子宫内，差别与期别、分级的关系尚不明确。此外，子宫内膜异位症患者平均膜异位症患者平均CA125水平在水平在 80kU/L左右。约左右。约 1%的健康妇女、的健康妇女、3%的良性卵巢疾患、的良性卵巢疾患、6%的非肿瘤者的非肿瘤者(早早孕、炎症、结核等孕、炎症、结核等)均可使血清均可使血清CA 125升高。升高。IPMCH TANG ZHENHUA预示有残留分预
15、示有残留分化的肿瘤化的肿瘤CA 15-3 assay values所测值用于乳腺癌妇女患者一线所测值用于乳腺癌妇女患者一线治疗的情况和监测治疗的情况和监测.预示情况转好预示情况转好或无残留肿瘤或无残留肿瘤协助管理协助管理 II期期 和和 III 期乳腺癌病人期乳腺癌病人 结结合其他临床方法，检测病人合其他临床方法，检测病人CA 15 3 的值，用于监测乳腺癌病人的治的值，用于监测乳腺癌病人的治疗疗临床应用:CA15-3CUT-OFF value:31.33 U/mLIPMCH TANG ZHENHUA 乳腺癌患者乳腺癌患者30%50%CA15-3增高，增高，出现转移者增高可达出现转移者增高可达
16、80%，CA15-3100 U/ml可认为有转移可能。有报道在可认为有转移可能。有报道在120例例乳腺癌术后无复发病例中乳腺癌术后无复发病例中CA15-3真阴性真阴性为为98%，而进展期乳腺癌，而进展期乳腺癌CA15-3阳性率阳性率为为70%。IPMCH TANG ZHENHUA帮助选择治疗类型帮助选择治疗类型:每每3个月患者血清个月患者血清SCC值可帮助决定选择放射疗法或手术治疗值可帮助决定选择放射疗法或手术治疗预后价值预后价值:在诊断在诊断IB和和IIA期的肿瘤时，如果期的肿瘤时，如果SCC Ag的值高，那么复发的风险就增的值高，那么复发的风险就增高高3倍，这和肿瘤的直径、分级和淋巴转移无
17、关倍，这和肿瘤的直径、分级和淋巴转移无关.治疗前高治疗前高SCC值可作为高风险患者选择辅助治疗的依据值可作为高风险患者选择辅助治疗的依据.监测监测/复发复发:血清血清SCC的值可监测治疗的有效性。的值可监测治疗的有效性。2次连续的次连续的SCC升高预示升高预示76%的肿瘤恶化或复发的肿瘤恶化或复发.SCCSCC是我们所能得到的较少的一种子宫颈癌抗原标志物，是我们所能得到的较少的一种子宫颈癌抗原标志物，37%37%90%90%的子宫颈癌患者血清的子宫颈癌患者血清SCCSCC升高，且和癌的分期呈正相关。升高，且和癌的分期呈正相关。亦可作为无癌、癌前病变亦可作为无癌、癌前病变(CIN)(CIN)及浸
18、润癌判断之参考。及浸润癌判断之参考。临床应用：临床应用：SCC（鳞状细胞癌抗原）（鳞状细胞癌抗原）有有80%-90%宫颈癌为鳞状细胞癌宫颈癌为鳞状细胞癌IPMCH TANG ZHENHUA EGTM Guidelines EGTM Guidelines 欧洲欧洲 肿瘤标志肿瘤标志 物专家物专家 组组 对宫颈癌的对宫颈癌的对宫颈癌的对宫颈癌的 指南和推荐指南和推荐指南和推荐指南和推荐EGTM=European Group on Tumor Markers欧州欧州 肿瘤标志肿瘤标志 物专家物专家 组组 对于鳞状细胞癌，对于鳞状细胞癌，SCC is the marker of choice!Base
19、d on currently available evidence,the use of CEA,TPA,CYFRA 21.1,hCG,hCGcf for cervical cancer is not recommended.IPMCH TANG ZHENHUA临床应用：HPVu 与宫颈癌相关的高危与宫颈癌相关的高危HPV有有13中：中：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。u HPV52、58在中国妇女的检出率比较高。在中国妇女的检出率比较高。u 高危型引起宫颈癌及宫颈上皮内高度病变。高危型引起宫颈癌及宫颈上皮内高度病变。u HPV16型在宫颈鳞状上皮
20、细胞癌（型在宫颈鳞状上皮细胞癌（51%）占）占主要地位；主要地位；18型在宫颈腺状上皮细胞癌（型在宫颈腺状上皮细胞癌（56）和）和腺鳞细胞癌（腺鳞细胞癌（39%）中占主要地位。）中占主要地位。IPMCH TANG ZHENHUA肿瘤标志物测定的影响因素肿瘤标志物测定的影响因素 体内因素：体内因素：肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高，如浓度增高，如CEA、AFP。风湿病时。风湿病时CA19-9浓度浓度可增高。强烈的治疗作用可增高。强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗手术、放疗、化疗)和和连续的细胞死亡、肿瘤部位供血障碍等均可导致连续的细胞死亡、肿瘤部位供
21、血障碍等均可导致TM浓度变化。某些药物会影响浓度变化。某些药物会影响TM的浓度，如前的浓度，如前列腺癌抗雄激素治疗可抑制列腺癌抗雄激素治疗可抑制PSA产生。另外，已产生。另外，已发现屡次进行直肠检查后，发现屡次进行直肠检查后，PSA和和PAP值可升高，值可升高，因此采血前不应进行直肠检查。因此采血前不应进行直肠检查。IPMCH TANG ZHENHUA体外因素：体外因素：血清是测定肿瘤标志物最常用的样品，但由血清是测定肿瘤标志物最常用的样品，但由于血液的稀释作用，检测的阳性率有一定的局限于血液的稀释作用，检测的阳性率有一定的局限性，若能直接收集肿瘤组织或其附近组织分泌的性，若能直接收集肿瘤组织
22、或其附近组织分泌的体液进行测定，可提高检测灵敏度和特异性。例体液进行测定，可提高检测灵敏度和特异性。例如，经内窥镜采集胰液测定如，经内窥镜采集胰液测定CA19-9、CA72-4含含量，可明显提高胰腺癌的检出率。同样，如用乳量，可明显提高胰腺癌的检出率。同样，如用乳汁作为汁作为CA15-3和和CEA的测定样品，则乳腺癌的阳的测定样品，则乳腺癌的阳性检出率也比用血样品大大提高。性检出率也比用血样品大大提高。IPMCH TANG ZHENHUA其它因素：其它因素：汗液、唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细汗液、唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细胞癌抗原胞癌抗原(SCC)，因此，检测，因此，检测SCC抗原时
23、，如污染抗原时，如污染上述体液可造成假性升高结果。红细胞、浆细胞和上述体液可造成假性升高结果。红细胞、浆细胞和血小板中存在神经特异性烯醇化酶血小板中存在神经特异性烯醇化酶(NSE)，因此样，因此样本在离心前放置一段时间本在离心前放置一段时间(6090 min)，血液中，血液中NSE浓度可能增高。另外，血清保存于室温中，浓度可能增高。另外，血清保存于室温中，PAP可因抗原不稳定而在几小时内降解。有些可因抗原不稳定而在几小时内降解。有些TM如如CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此，对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此，血清样本应避免微生物污染，以免影响测定结果。血清样本应避免微生物污染，以免影
24、响测定结果。IPMCH TANG ZHENHUA肿瘤标志物的合理应用及注意事项肿瘤标志物的合理应用及注意事项动态记录动态记录TM的浓度变化的浓度变化 TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。某些肿瘤如术后的。某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高浓度快速增高(每每6个个月月4g/L)表示骨和肝转移，而术后表示骨和肝转移，而术后CEA浓度浓度缓慢增加缓慢增加(每每6个月个月24 g/L)表示脑、软组织表示脑、软组织和皮肤转移。因此，每个患者总有最佳的自身和皮肤转移。因此，每个患者总有
25、最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的TM浓度增加时，应在短期内浓度增加时，应在短期内(1430 d)进行重进行重复测定。复测定。IPMCH TANG ZHENHUA定期测定定期测定TM浓度浓度:应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而言，治疗前应测同的测定时间表。一般而言，治疗前应测定每个患者定每个患者TM的原始值，治疗后第的原始值，治疗后第12年，应每月测定年，应每月测定(测定时间应根据测定时间应根据TM的半的半衰期，通常在衰期，通常在214 d完成完成)，至，至TM浓度浓度明显下降后，每明显
26、下降后，每3个月测定个月测定1次。第次。第35年，应每年测定年，应每年测定12次。第次。第6年起，每年年起，每年1次。但每次改变治疗之前、次。但每次改变治疗之前、TM浓度增加浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测定或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM浓度。浓度。IPMCH TANG ZHENHUA合理选用合理选用TM：同一肿瘤可含有一种或多种同一肿瘤可含有一种或多种TM，而不同或而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM，也可有不同的也可有不同的TM。因此，选择一些特异性较因此，选择一些特异性较高的高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出联合测定某一肿瘤，
27、有利于提高检出的阳性率；而且，合理选用的阳性率；而且，合理选用TM，常可在临床常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。症状出现之前数月鉴别出复发和转移。IPMCH TANG ZHENHUA1.TM组合测定：组合测定：2.可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降，可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降，NPV增高，增高，PPV降低。因此，降低。因此，TM的组合测定应同时考的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性、虑灵敏度、特异性、NPV和和PPV。Woolas等单用等单用CA125作为标志物来区分盆腔良性与恶性肿块，其作为标志物来区分盆腔良性与恶性肿块，其 敏敏感性及特异性分别为感性及特异性分别为7
28、8.1%及及76.8%。若用。若用5种标志物种标志物(CA125、OVX1、LASA、CA15-3及及CA72-4)联合检联合检测，并经统计处理，则使其敏感性及特异性分别提高到测，并经统计处理，则使其敏感性及特异性分别提高到90.6%及及93.2%，大大 大提高了判断的准确性。大提高了判断的准确性。Berek等等研究研究18种肿瘤标志物的合理组合，研究结果显示种肿瘤标志物的合理组合，研究结果显示CA 125与与OVX1联合能提高检出卵巢癌的敏感性及特异性。联合能提高检出卵巢癌的敏感性及特异性。IPMCH TANG ZHENHUATM的未来的未来 近十多年来近十多年来TM大量涌现，但至今并未发现
29、一大量涌现，但至今并未发现一种标志物为癌细胞所特有，病理诊断仍是肿瘤的种标志物为癌细胞所特有，病理诊断仍是肿瘤的最可靠手段。最可靠手段。TM虽然目前还不能用于确诊，但虽然目前还不能用于确诊，但在疗效监测、预后、指示复发和高危人群的普查在疗效监测、预后、指示复发和高危人群的普查中具有独特的价值。随着对肿瘤发病机理的深入中具有独特的价值。随着对肿瘤发病机理的深入研究和分子生物学技术的不断发展、新抗体的不研究和分子生物学技术的不断发展、新抗体的不断出现、以及人染色体基因图工程的完成，有望断出现、以及人染色体基因图工程的完成，有望在分子水平的检测中出现更多、更特异的在分子水平的检测中出现更多、更特异的TM。IPMCH TANG ZHENHUAIPMCH TANG ZHENHUA