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1、化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望一、一、原料药质量对新药评价的影响原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析三、不同类别要求与问题分析四、结语四、结语 主要内容主要内容重重点点一、一、原料药质量对新药评价的影响原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析三、不同类别要求与问题分析四、结语
2、四、结语 主要内容主要内容重重点点 化学药物原料药化学药物原料药n n结构确证研究是研发基础结构确证研究是研发基础 -确认原料药的结构确认原料药的结构 保证药学、药理毒理和临床研究保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素顺利进行的决定性因素 关关 注注n n创新药：原料药结构确认创新药：原料药结构确认n n仿制药：原料药背景调研仿制药：原料药背景调研 共同关注：制备工艺共同关注：制备工艺 质量标准质量标准 稳定性研究稳定性研究 创新药创新药 -新型分子结构新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同与通常经共价键、离子
3、键等结构不同 其结构特征的确认其结构特征的确认 -有效控制质量指标有效控制质量指标？-安全、有效研究与评价基础安全、有效研究与评价基础？例例例例 原料药结构确认原料药结构确认?仿国外仿国外 文献报道文献报道:制剂上市后制剂上市后ADR ADR-较严重较严重ADRADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等重低血压等资料资料:国外的临床前、临床研究资料支持力度？国外的临床前、临床研究资料支持力度？结论结论:无法对安全、有效进行充分全面的评无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。价和利弊权衡。例例例例 原料药背景调研原料药背景调研-立题立题 n注射用阿莫西林钠舒巴坦钠
4、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性确认原料药来源的合法性 -购置的混粉原料无批准文号购置的混粉原料无批准文号 原料药背景调研原料药背景调研-合法性合法性例例例例 XXXXXX原料药原料药已知毒性杂质：已知毒性杂质：1-1-甲基甲基4-(p-4-(p-氟苯基氟苯基)-1,2,3,6-)-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶-帕金森病类似症状帕金森病类似症状英、美等药典：限度英、美等药典：限度 模型组模型组远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验立题依据是否成立？立题依据是否成立？适应证特征：急症及其治则适应证特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由
5、基清除剂治疗颅脑损伤地位？例：创新药例：创新药 药效与试验方案药效与试验方案nXXX不同给药方案对其药效和毒性有明显不同给药方案对其药效和毒性有明显影响，建议影响，建议补充不同给药方案的药效比较补充不同给药方案的药效比较试验。试验。n药效学资料未提供相关抗肿瘤耐药性的试药效学资料未提供相关抗肿瘤耐药性的试验，但临床拟定适应证为用于验，但临床拟定适应证为用于其他药物治其他药物治疗无效的肿瘤患者疗无效的肿瘤患者，建议，建议补充耐药株模型补充耐药株模型的药效学研究。的药效学研究。例：创新药例：创新药 药效药效试验模型与指标的设计试验模型与指标的设计适应证：治疗骨质疏松症适应证：治疗骨质疏松症n无单一
6、动物能重复所有人类骨质疏松症的特点无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点 通常要求通常要求2 2种动物模型种动物模型 -去卵巢大鼠模型去卵巢大鼠模型 -非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属）非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属）n指标指标：骨吸收及形成的生化指标：骨吸收及形成的生化指标 骨结构的组织形态分析骨结构的组织形态分析 骨密度测量和骨强度的生物力学测试骨密度测量和骨强度的生物力学测试 对对2 2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析组织形态学、密度和生物力学分析 例：创新药例：创新药 药效与针对性的模型药效与针对性的模型适应
7、证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）n药效不支持治疗肠易激综合征的有效性药效不支持治疗肠易激综合征的有效性-补充动物药效试验补充动物药效试验n对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响n对豚鼠离体回肠收缩的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响n对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响n与与5HT35HT3、5HT45HT4、M1M1等受体关系的相关试验。等受体关系的相关试验。例：创新药例：创新药 药效试验关注药效试验关注特殊品种的必要试验数据特殊品种的必要试验数据n头孢类抗生素头孢类抗生素n未提供对近期有代表
8、性的国内临床分离菌未提供对近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效学试验的体外、体内药效学试验n未与临床上常用疗效确切的头霉素类及其未与临床上常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素进行比较他头孢菌素进行比较n未提供该品种耐药性、交叉耐药性和诱导未提供该品种耐药性、交叉耐药性和诱导耐药的研究耐药的研究例：进口产品例：进口产品 药效试验关注药效试验关注提供必要的比较试验数据提供必要的比较试验数据n晶型晶型 -JP -JP和和BP:BP:为类白色粉末为类白色粉末 -本品本品:为结晶型为结晶型n口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中几乎不溶，故晶型
9、可如乙醇和二氯甲烷中几乎不溶，故晶型可能对溶解度及制剂溶出吸收等产生影响能对溶解度及制剂溶出吸收等产生影响 -药效：体内、体外比较试验？药效：体内、体外比较试验？-文献：现有资料与文献相比的科学性？文献：现有资料与文献相比的科学性？例：仿国外产品例：仿国外产品 改盐产品的立题依据改盐产品的立题依据n-药效与原产品等剂量比较基本一致药效与原产品等剂量比较基本一致 -药代：犬口服：药代：犬口服：AUCAUC、C Cmaxmax、T Tmaxmax、T T1/21/2等参数无显著性差异等参数无显著性差异 -急毒：等剂量比较的毒性症状、发生率急毒：等剂量比较的毒性症状、发生率 和时间、死亡率等无明显差
10、异和时间、死亡率等无明显差异n优势比较评价结论？优势比较评价结论？例例 改盐品种改盐品种异构体拆分试验异构体拆分试验 左旋左旋XXXXXXn申报资料：左旋体镇静作用强申报资料：左旋体镇静作用强 n拆分药效：未与右旋体比较拆分药效：未与右旋体比较 -不能说明消旋体的活性只源于左旋体不能说明消旋体的活性只源于左旋体n立题依据不足立题依据不足 -药效药效:比较左旋、右旋、消旋体的差异比较左旋、右旋、消旋体的差异 例例 拆分品种拆分品种异构体拆分试验异构体拆分试验-某些指标左旋体某些指标左旋体 消旋体、右旋体，但左旋体的消旋体、右旋体，但左旋体的抗脑卒中作用并无明显的、有生物学意义的改善抗脑卒中作用并
11、无明显的、有生物学意义的改善 问题：左旋体优于消旋体、右旋体的结论？问题：左旋体优于消旋体、右旋体的结论？急毒：急毒：-比较结果显示毒性差别不大比较结果显示毒性差别不大 长毒：长毒：-未进行试验未进行试验 评价评价:左旋体的主要优势左旋体的主要优势?例例 拆分品种拆分品种nBP2000BP2000年版年版 明确记载某药物的晶型存在多晶型明确记载某药物的晶型存在多晶型 要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺产品晶型是否可保持药物稳定的试验，产品晶型是否可保持药物稳定的试验，并注意并注意晶型是否与国外上市产品晶型相同晶型是否与国外上市产品晶型相同?-必要的
12、药效比较试验必要的药效比较试验 医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药理活性。理活性。例例 多晶型多晶型 药代动力学试验关注要点药代动力学试验关注要点 药代方法与设计药代方法与设计未提供药代试验方法学资料未提供药代试验方法学资料试验设计较粗糙试验设计较粗糙如结果提示，左旋体、消旋体和右如结果提示，左旋体、消旋体和右旋
13、体的药代参数基本无明显差异，旋体的药代参数基本无明显差异，但但未进行左旋和右旋之间的转化、未进行左旋和右旋之间的转化、分布、结合率、排泄等比较研究分布、结合率、排泄等比较研究例例 药代设计的完整性、针对性药代设计的完整性、针对性n试验仅一种动物，应补充另一种动物（创新试验仅一种动物，应补充另一种动物（创新药）药）n申报资料称：右旋体药理作用强申报资料称：右旋体药理作用强 -右旋体作用强的物质基础或代谢特点？右旋体作用强的物质基础或代谢特点？结论结论:应提供右旋体、左旋体相互转化的数据，应提供右旋体、左旋体相互转化的数据，为临床研究剂量提供依据。为临床研究剂量提供依据。例例n 第三代头孢类抗生素
14、拉氧头孢第三代头孢类抗生素拉氧头孢 抗菌活性抗菌活性：R R及及S S的异构体均有的异构体均有 R R异构体抗菌活性较强异构体抗菌活性较强 R R型与型与S S型在体内的型在体内的比值随用药时间的递增比值随用药时间的递增而改变，而改变，R R型异构型排出较快，故复合异构体的抗菌活性下型异构型排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降降。据报道，据报道，不同厂家产品的两种异构体在体内的行不同厂家产品的两种异构体在体内的行为有差异为有差异，而，而HPLCHPLC测定不能区分该差异。测定不能区分该差异。药代关注药代关注试验结果的评价试验结果的评价n提供的药代资料提供的药代资料 -单次用药的半衰期为单次用药
15、的半衰期为1.2h1.2h，而多次用药的半衰，而多次用药的半衰 期长达期长达2020天，说明有蓄积性，且清除慢天，说明有蓄积性，且清除慢-组织分布组织分布 非靶组织的平均浓度为非靶组织的平均浓度为150ug/g150ug/g，而靶组织的最高，而靶组织的最高浓度为浓度为80ng/ml80ng/ml，两者相差非常显著，且有局部毒，两者相差非常显著，且有局部毒性，药动学提示不利于靶组织的治疗。性，药动学提示不利于靶组织的治疗。潜在的安全性问题？潜在的安全性问题？-试验证实？试验证实？例例药代试验关注药代试验关注试验评价的综合性试验评价的综合性药代药代:在雌性大鼠体内的暴露量明显高于雄性在雌性大鼠体内
16、的暴露量明显高于雄性动物动物药效药效:佐剂大鼠关节炎模型，雌性动物的起效佐剂大鼠关节炎模型，雌性动物的起效时间晚于雄性，且疗效也弱于雄性动物时间晚于雄性，且疗效也弱于雄性动物问题：对矛盾结果进行解释问题：对矛盾结果进行解释例例 毒理试验毒理试验 关注要点关注要点 SFDA-SFDA-SFDA-SFDA-国食药监安国食药监安国食药监安国食药监安2006587200658720065872006587号号号号 推进实施推进实施推进实施推进实施药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范 自自自自2007200720072007年年年年1
17、1 1 1月月月月1 1 1 1日起，新药临床前安全性评价研日起，新药临床前安全性评价研日起，新药临床前安全性评价研日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过究必须在经过究必须在经过究必须在经过GLPGLPGLPGLP认证的实验室进行。认证的实验室进行。认证的实验室进行。认证的实验室进行。范围：范围：范围：范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制未在国内上市销售的化学原料药及其制未在国内上市销售的化学原料药及其制未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、剂、剂、剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动生物制品；未在国内上市销售的从植物、动生物制品；未在国内上市销售的从植物、动生物制品；未在国内上市
18、销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。其制剂；中药注射剂。其制剂；中药注射剂。其制剂；中药注射剂。长期毒性试验关注要点长期毒性试验关注要点长毒试验关注长毒试验关注 为立题提供依据为立题提供依据 某氨基糖苷类抗生素某氨基糖苷类抗生素n氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素抗生素
19、安全担忧：耳毒性、肾毒性、神经毒性、安全担忧：耳毒性、肾毒性、神经毒性、胚胎毒性等胚胎毒性等n试验数据：安全优势、临床价值、利弊权试验数据：安全优势、临床价值、利弊权衡、开发前景？衡、开发前景？例例例例长毒试验关注长毒试验关注 为立题提供依据为立题提供依据n资料称毒性：消旋与左旋体未见差异资料称毒性：消旋与左旋体未见差异 n拆分：左旋体与消旋进行了比较拆分：左旋体与消旋进行了比较 但未与右旋体比较但未与右旋体比较 -不能推测消旋体的活性只源于左旋不能推测消旋体的活性只源于左旋 体，毒性只源于右旋体。体，毒性只源于右旋体。n长毒长毒:犬一个月毒性试验犬一个月毒性试验 比较左旋、右旋、消旋体的差异
20、比较左旋、右旋、消旋体的差异例例例例长毒试验关注长毒试验关注试验结果的评价试验结果的评价 原发者原发者:结晶型结晶型 申报者申报者:无定形无定形比较比较:无定形组无定形组:高剂量组雌性动物肾脏重量轻度升高，肠系高剂量组雌性动物肾脏重量轻度升高，肠系膜淋巴结病理学检查见动物副皮质体积轻、中度增生膜淋巴结病理学检查见动物副皮质体积轻、中度增生发生率高于结晶型发生率高于结晶型 -毒代：毒代：在在0 0、8484天，高剂量无定形组比结晶型组血浆暴露量高天，高剂量无定形组比结晶型组血浆暴露量高1.31.3 4.84.8倍倍 结论：本品结论：本品无定形无定形的暴露量高于结晶型，与毒性增加的暴露量高于结晶型
21、，与毒性增加有关有关 n临床用法用量的调整？临床用法用量的调整？n人体药代动力学与结晶型的比较？人体药代动力学与结晶型的比较？例例例例 致突变（遗传毒性）试验关注要点致突变（遗传毒性）试验关注要点 遗传毒性杂质遗传毒性杂质 n毒理学背景毒理学背景具有体内遗传毒性的化合物在具有体内遗传毒性的化合物在任何暴露量任何暴露量下都有可能对下都有可能对DNADNA产生损伤而引发肿瘤产生损伤而引发肿瘤。n目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒性的阈值仍非常困难。性的阈值仍非常困难。某些杂质应考虑遗传毒性试验某些杂质应考虑遗传毒性试验n潜在的杂质含潜在的杂质含可引起遗传毒性的
22、结构单元可引起遗传毒性的结构单元n充分的充分的与阈值相关证据的遗传毒性化合物与阈值相关证据的遗传毒性化合物如与细胞分化过程中纺锤体相互作用；拓如与细胞分化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；扑异构酶抑制；DNADNA合成抑制；过度的防御合成抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导红机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导红血球生成、高体温和低体温）。血球生成、高体温和低体温）。n无充分阈值相关证据的遗传毒性化合物无充分阈值相关证据的遗传毒性化合物。遗传毒性试验关注遗传毒性试验关注已知有已知有遗传毒性的杂质遗传毒性的杂质n原料药质量标准：增加了原料药质量标准：增加了2 2个有遗传毒性个有遗
23、传毒性杂质的监控。杂质的监控。n对遗传毒性杂质对遗传毒性杂质B B的控制的控制 制定的限度为制定的限度为10ppm10ppm，大于欧盟限度，大于欧盟限度 -进一步补充提供毒理学研究进一步补充提供毒理学研究。例例例例 遗传毒性试验关注遗传毒性试验关注 结果确认的资料结果确认的资料 XXX XXX降压药降压药 （19881988年仅一国上市）年仅一国上市）补充：遗传毒性和致癌性文献补充：遗传毒性和致癌性文献遗传毒性：未提供常规组合试验遗传毒性：未提供常规组合试验致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 具体剂量？具体剂量？提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围
24、提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度有限。的可借鉴程度有限。结论：现有临床前药理毒理信息不能支持其用于临结论：现有临床前药理毒理信息不能支持其用于临床研究的安全性。床研究的安全性。例例例例 致癌致癌试验试验关注要点关注要点 药物致癌试验必要性的技术指导原则药物致癌试验必要性的技术指导原则 2010 2010年年 考虑进行致癌试验考虑进行致癌试验 n预期临床用药期至少连续预期临床用药期至少连续6 6个月个月n间歇重复使用：慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻间歇重复使用：慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症）炎、抑郁症和焦虑症）n某些可能导致暴露时间延长的释药系统某些可
25、能导致暴露时间延长的释药系统n某些药物存在潜在致癌的担忧（潜在致癌类药物、某些药物存在潜在致癌的担忧（潜在致癌类药物、其构效关系提示致癌风险、重复给药毒性试验中有其构效关系提示致癌风险、重复给药毒性试验中有癌前病变的证据、导致局部组织反应或其它病理生癌前病变的证据、导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留）理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留）n抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命，后期有继抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时辅助治疗
26、或非肿瘤适应症长期使用时关注关注潜在致癌性的担忧潜在致癌性的担忧n依据以往过氧化物酶体增生物激活受体依据以往过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)(PPAR)类药相关信息类药相关信息-确有肝脏、心脏毒确有肝脏、心脏毒性及性及致癌性可能致癌性可能 -为评价可能风险，补充动物致癌性试验为评价可能风险，补充动物致癌性试验 n目前目前PPARPPAR类药物类药物 -临床治疗并非唯一不能替代临床治疗并非唯一不能替代 -与现有药物比不占绝对优势与现有药物比不占绝对优势 -长毒：鼠、猴等有较明显的心、肝毒性长毒：鼠、猴等有较明显的心、肝毒性例例例例关注关注潜在致癌性的担忧潜在致癌性的担忧 资料：苄胺衍生物有
27、遗传毒性，而其杂质限资料：苄胺衍生物有遗传毒性，而其杂质限度参照了一般标准，其合理性有待进一步确度参照了一般标准，其合理性有待进一步确定，请申报单位提供详细的杂质毒理研究资定，请申报单位提供详细的杂质毒理研究资料。料。由于部分方案的临床用药时间较长，请申报由于部分方案的临床用药时间较长，请申报人同时说明围产期和致癌性试验进展情况。人同时说明围产期和致癌性试验进展情况。例例例例 生殖毒性试验生殖毒性试验关注要点关注要点 临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力育力 对孕期和胚胎的影
28、响，评价胚胎毒性和潜在对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性致畸性 对子代动物的影响对子代动物的影响 一般生殖毒性一般生殖毒性-I-I段段致畸敏感期毒性致畸敏感期毒性-II-II段段围产期毒性围产期毒性-III-III段段 关注手性药物两个对映体的毒性差异关注手性药物两个对映体的毒性差异 n n“反应停事件反应停事件”-酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮（ThalidomideThalidomide）混有左右两种手性分子的外消旋体药物的两混有左右两种手性分子的外消旋体药物的两面性体现面性体现n n 导致万名畸形儿导致万名畸形儿 “S-S-对映体对映体”致使胎儿畸形的罪魁致使胎儿畸形的罪魁 其母亲孕期曾
29、服 “反应停反应停反应停反应停”（thalidomidethalidomide）一、一、原料药质量对新药评价的影响原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析三、不同类别要求与问题分析四、结语四、结语 主要内容主要内容重重点点 原料药质量是保证药品质量的基础原料药质量是保证药品质量的基础原料药影响制剂申报原料药影响制剂申报n鬼臼毒素酊：同时申报原料药鬼臼毒素酊：同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退和制剂，原料药申请已建议退审审n罗库溴铵注射液：同期申报的罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术审评未批准原料药经技术审评未批准n马来酸曲美布汀缓释片：关联马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请已被退审的原料药申请已被退审 研究应针对原料药质量的各个环节研究应针对原料药质量的各个环节 -药物本身药物本身 关注工艺制备、质控等各个环节关注工艺制备、质控等各个环节 -药物有关物质药物有关物质 确定无关物质确定无关物质 限定有害物质限定有害物质 谢谢谢谢!