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1、,程鲁榕（仅代表个人观点）,化学药品制剂研发与申报药理毒理要求与问题,一、概述二、要求与问题浅析三、小结,主要内容,制剂类型国外：10种以上我国：普通制剂技术含量附加值如何通过药物制剂最大程度发挥药物潜能？,制剂研发,制约我国制剂发展关键因素药剂学队伍政府支持与引导企业投入配套环节如药用辅料等,制剂研发,新药研发热点新化学分子实体长远战略制剂创新研究新型药物递送系统(drugdeliverysystem，DDS)当下策略,制剂研发,安全、有效临床使用的最终产品服务于临床关注临床使用的需求,制剂研发目标,药品注册管理办法第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改
2、变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。,药品注册管理办法,特殊制剂-申报主体：企业、研究单位-新药证书：靶向制剂、缓释制剂等-监测期：特殊剂型-3年,鼓励创新,政策引导,一般制剂申报主体：生产企业新药证书、监测期：无延长审评时限：160日采用新技术：提高质量、安全与原剂型比：明显的临床优势,避免简单重复,政策
3、引导,立题依据,必要性,顺应性,科学性,审评重点,一、概述二、要求与问题浅析三、小结,主要内容,1.未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,化药,16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。+18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+19、急性毒性试验资料及文献资料。+20、长期毒性试验资料及文献资料。+2
4、3、致突变试验资料及文献资料。+24、生殖毒性试验资料及文献资料。+25、致癌试验资料及文献资料。+27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。*22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。*26、依赖性试验资料及文献资料。*,化药,化学药品1类：多途径选择-2类：原途径的改变-3类：仿、创结合-5类：途径不改变,侧重介绍,-制剂类型研发思路-创新药制剂多途径、多剂型改途径的制剂与原途径比较优势不改途径的制剂与原剂型比较优势
5、仿制的制剂与原剂型一致-,不同制剂研发思路,化药1类申报要求,创新药制剂,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。6.对于临床预期连续用药6个月以上
6、（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：（1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；（2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；（3）致突变试验结果为阳性的。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。8.属注册分类1的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。,化药
7、,化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明10.属注册分类1中“由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含本说明6所述物质，可以免报资料项目2325。11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目27。13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目2325。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明17.局部用
8、药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。,化药,创新药制剂选择考虑-初步药动学研究配合药剂学研究创新药制剂的选择依据根据制剂体内药动学特性,化药1类,选择最佳剂型和途径例如青霉素在相同剂量下：静注：瞬间达峰，t1/20.1h肌注：达峰0.75h，吸收80，t1/20.5h口服（不耐酸）：达峰3.0h，吸收3，t1/27.5h青霉素V钾：po不被破坏，达峰0.5-1h吸收60，t1/21.0h,化药1类,择宜创新性风险涉及环节多早期PK/PD多条路探索,制剂选择原则理化特性疾病需求有效安全顺应性佳难易程度,创新药制剂,选择原则比较不同制剂/剂型（
9、PK）优势肠道内肠道外-血管内、肌内、外用根据目标确定制剂/剂型疾病特点与需求-人群、部位-缓急、轻重-长、短-安全、有效,创新药制剂,原则研究用药制剂？原料药？尽量使用接近临床使用的药物尽量为后续制剂研究提供空间,原则须使用制剂进行研究的（同时考察原料药）制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响-原料药须在某辅料/溶酶中溶解-含特殊溶酶的注射剂-含特殊赋形剂的外用制剂-含特殊辅料的特殊剂型,原则-可用原料药进行研究的制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响-口服制剂（无特殊辅料）-无特殊辅料/溶酶的注射制剂（通常水或生理盐水可溶解）-无特殊辅料/赋形剂的外用制剂,制
10、剂无特殊辅料水、生理盐水淀粉、阿拉伯胶含特殊辅料或载体-环糊精、纳米载体乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油,创新药制剂申报问题浅析,创新药制剂适应证：肿瘤制剂选择：局部注射疾病特点？临床治则？潜在隐患？,制剂与疾病,拟开发一类创新药制剂适应证：慢性全身性疾病制剂选择：外用制剂安全疗效？研发重点：制剂优势-吸收程度？-已有药物背景-本药物优势？,制剂与疗效,一类创新药制剂适应证：急症制剂选择：注射剂安全性：临床可接受性：安全窗窄靶器官-肾脏等评价-安全？,制剂与安全,XXX注射液1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍2.急性颅脑损伤动物药效：药效作用较弱给药组死亡率模型组远期效果：缺乏药效试验立题依据？适
11、应症特征：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,综合评价,范例FDA2006年批准植物药Veregen1906年颁布药品法后首个上市局部治疗外用植物药软膏用于18岁及以上年龄、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖锐湿疣主要有效成分：绿茶叶水提物（15%），一种儿茶素类-占总有效成分的85-95%（重量），其他为绿茶组分的混合物。,化药2类申报要求,原途径改变的制剂,改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明14.属注册分类2的，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力
12、学试验和/或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和/或局部毒性试验）。,化药2类,关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注20087号附件：1化学药品注射剂基本技术要求（试行）一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则（二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一般原则,化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求（二）由其他给药途径改为注射途径由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和/或杂质的产生，可
13、能带来新的安全性担忧。在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给药途径比较药代研究，根据药代特征变化，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径比较毒理试验,16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。+18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+19、急性毒性试验资料及文献资料。+20、长期毒性试验资料及文献资料。+23、致突变试验资料及文献资料。+？24、生殖毒性试验资料及文献资料。+？25、致癌试验资料及文献资料。+？27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、
14、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。*22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。*26、依赖性试验资料及文献资料。*,化药2类,途径与有效性给药途径对ADME的可能影响?-药效影响？硫酸镁口服-导泻静注-镇静,途径与安全性硫酸庆大霉素不同给药途径比较-致耳毒性、发生率83例静滴和77例肌注-常规剂量随访期间-肌注比静滴听力损害严重（高频区）夜间给药听力损伤的可能性更大亚硝胺:途径不同诱发的肿瘤部位不同,改变途径的制剂研发思路化学药品2类,制剂选择原则理化特性疾病需求比较优势顺应性佳,改变给药途径的优势例如：-生物
15、利用度（提高疗效）（首过效应）-安全性范围（PK优化）-临床顺应性,立题依据,研究思路可分步比较生物利用度或药动学分析两者的差异药理、毒理研究,化药2类,改变途径的理由,研究分析：药动学/生物利用度无明显差异基本代谢特征一致减免药效、其他研究？毒理搭桥研究敏感动物的重复给药毒性试验？有差异分析可能影响研究内容？,化药2类,化药2类申报问题浅析,口服注射液氟喹诺酮类潜在：光毒性文献：光不稳定较口服高20倍，易产生降解产物（结构/毒性不清）国内临床：口服已发现光毒性生物利用度：口服BA90%同类药物：已有更安全的注射液,药物特点,片剂喷雾剂阴道炎临床疾病感染的特点？给药部位的特点？给药途径的特性与
16、吸收？,疾病特点,片剂贴剂适应证：治疗心绞痛临床发病特点？给药吸收特点？与原剂型比较吸收特点？,疾病特点,注射液口服药物性质：水不溶口服吸收：生物利用度低试验：未提供相关的动物比较试验未与注射液比较生物利用度结论：无法对本品进行评价,技术支持,注射剂喷雾剂适应证：抗病毒用量远低于原制剂剂量药效学：较高剂量才有效急毒和刺激性：毒性明显过敏试验：类过敏反应聚山梨酯80量大-黏膜毒性？注射剂：临床ADR报道较多有效性、安全性支持？,综合评价,口服制剂栓剂适应证：感冒发热用药人群：成人,临床顺应性,化药3类申报要求,制剂仿创,国内6,国外,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上
17、市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,化药3类,16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、
18、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。,化药3类,仿制制剂的药理毒理研究总体要求通常不要求药理毒理研究特殊情况考虑：如特殊剂型等局部给药剂型需提供安全试验中国的特殊历史情况考虑-重视客观实际，完善评价要求药物更新换代的考虑-药品再评价,2007-10-11修订稿征求意见通知化学药仿制药研究技术指导原则某些全身毒性大的，由于辅料工艺等的改变，可能会造成局部过量吸收而导致明显的全身毒性反应。可通过药代测定局部吸收后的
19、血浆药物浓度等方法考察该制剂全身吸收带来的安全性问题。,辅料改变国外上市-XX口崩片：辅料不同潜在CNS、肝毒性改变？-XX贴片（激素）外用制剂：辅料不同PK相差甚远,对有效安全的影响？,16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。+？18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。+？23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+？21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全
20、性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。,化药3类,化药3类申报问题浅析,原料药的合法性与制剂质量处方的差异-了解被仿制药详细处方组成-比较差异可能带来的影响,原料药的合法性,注射用阿莫西林钠舒巴坦钠确认原料药来源的合法性-购置的混粉原料无批准文号,例,原料药的合法性,制剂辅料的要求可能引起制剂安全性问题-辅料种类、质量符合相应制剂要求-辅料用量超过已知安全范围-活性成分生物利用度上市药品从安全考虑-动物试验？,XXX-腹膜透析液内包材：PVC（可能导致DEHP迁移到腹膜透析
21、液中，存在一定安全隐患）动物试验：DEHP潜在致癌性等毒性已有其他可替代材料,例,XXX降压药（1988年仅一国上市）补充：遗传毒性和致癌性文献遗传毒性：未提供常规组合试验致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加-具体剂量？提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度？评价：药理毒理支持临床研究的安全性？,例,择优原则,复方XXX软膏（3.2)国外：AXXX磷酸酯+B国内：A盐酸XXX+BA结构不同，理化性质可能不同。通常磷酸酯的溶解度、亲脂性、渗透性等优于盐酸盐体内药效、药代比较？皮肤外用制剂：盐酸盐的依据？适应证特点和剂型分析：通常凝胶剂优于软膏剂本剂型选择的依据？,例,仿创的依据
22、,XXX仿制国外国外上市：1987年药效：国内临床分离菌体外/内试验-敏感程度？-耐药性？体外抗菌试验：1000株以上耐药变异株体内抗菌试验：针对适应证2株,例,必要的试验,毒性试验结果的评价原发者:结晶型申报者:无定形比较:无定形组:高剂量组雌性动物肾脏、肠系膜淋巴结病理等改变发生率高于结晶型-毒代：在0、84天，无定形高剂量组比结晶型组血浆暴露量高1.34.8倍结论：无定形暴露量高于结晶型，与毒性增加有关临床用法用量的调整？人体药代动力学与结晶型的比较？,例,必要的试验,化药5类申报要求,5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。16、药理毒理研究资料综述。+-局部用药除按
23、所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明18.对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。,化药,大多数改剂型品种不要求动物试验多数一般剂型：经肠道给药要求人体生物等效性和/或临床试验局部安全性试验注射剂型：大小输液剂型互换外用剂型：溶液剂/凝胶剂/膏剂/贴剂等互换,化药5类,化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅
24、料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取信息。特殊安全试验关注点：血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血关注：浓度是否不低于临床拟用浓度给药次数、容积、速度等重视：刺激性试验的病理组织学过敏试验阳性对照组试验结果出现阳性结果：采用已上市的同类药物对比,化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求（四）特殊注射制剂的安全性评价脂质体、微球、微乳等制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代，根据结果确定进一步
25、的毒理研究。,制剂可能影响有效、安全的因素多晶型异构体治疗窗窄特殊制剂难溶性药物,安全有效,药理毒理研究含特殊辅料或载体：-环糊精、纳米载体比较PK特征-疗效特点-毒性差别-特殊辅料对照-阴性对照组,新技术的发展-药理毒理试验？纳米载体纳米粒（0.1nm100nm）改善难溶药口服吸收，具控释、缓释、靶向或定位释药优点。安全与其粒径有关当粒径降低到一定程度，原无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些纳米材料可穿过血脑屏障，胎盘屏障等，并在某些器官如肝、肾、骨髓分布增加-特殊毒性,可能改变体内分布、代谢的特殊制剂-脂质体、乳剂、微囊（球）等质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大潜在体内分
26、布和消除等方面的差异非临床研究-药动学-毒理研究,化药5类申报问题浅析,片口崩片特点:口腔内快速崩解药物类型:细胞毒类担忧-部分经口腔粘膜吸收-大量增殖细胞对正常细胞的影响？相对普通片的毒性-试验?剂型合理性?,药物特性,XXX颗粒剂改剂型+增加儿童使用国外：儿童：已引起多起严重ADR正进行危险/效益评估欧盟规定12岁禁用国内：批准的口服制剂限定“仅用于成人”,适用人群,XXXX缓释片抗感染药规格和日用量明显低于普通制剂药代：与普通制剂比较：有缓释特性峰浓度低文献资料：无峰浓度与有效浓度的相关性？药效比较：未提供-体内有效性？,疾病特点,抗生素口崩片上市制剂:片剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、粉
27、针、混悬剂等首家改剂型原规格：375mg/次,3/日申请规格：187.5mg规格临床需求？口崩片临床价值?,制剂优势,注射用XXX纳米粒目的：缓释、靶向试验：药效、急毒、过敏刺激、溶血问题：PK特征？组织分布、代谢？长期毒性？,例,技术支持,XXX亚微乳注射液研发思路背景调研：原注射剂可明显延长QT间期研发的必要型？同类品种的替代性？针对ADR的新剂型比较优势？试验设计比较研究大动物药代、药效、一般药理急毒、长毒等*一般药理重点：心血管影响：ECG参数QT间期清醒大动物；遥感监测微乳对照组；平行试验设计,技术支持,XXX咀嚼片大环内酯抗生素国外：胶囊、干混悬剂国内：创新生物等效性研究：血药浓度
28、不稳定：吸收波动大-影响疗效和安全？-滥用的可能（耐药）？-顺应性：味苦？,综合评价,XXX片剂-滴丸改剂型目的:避免片剂生物利用度低、服用不方便、起效慢片剂药代:吸收迅速，与口服溶液剂比，相对生物利用度达95%99%,目标评价,规格应在说明书用法用量范围内改剂型规格合理性应参考已批准上市的药品-最大规格不应成人单次最大剂量-最小规格不应最小使用剂量动态了解目前临床使用规格的改变小容量：1、2、5、10、20ml大容量：50、100、250、500ml新增规格应说明其合理性-浓度发生变化应提供充分数据说明其临床使用的安全性和有效性。-涉及用药人群和用法用量改变，一般应进行安全性和有效性的系统评
29、价。,规格要求,了解制剂通则规定中国药典二部附录I“制剂通则”中规定“分散片中的药物应是难溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不适合设计为分散片。且现有研究未能证明本品和其片剂相比在质量、安全性和临床应用等有改善或存在优势中国药典2010年版二部附录I“制剂通则”规定“泡腾片中的药物应是易溶性的”。硝酸XXX泡腾片硝酸XXX在水中不溶，不适合设计为泡腾片,一、概述二、要求与问题浅析三、小结,主要内容,理化优势溶解度、稳定性采用新技术提高药品质量降低生产成本,立题成立？,-临床需求疾病类型急症：大出血、休克、中毒迅速起效安全问题生物利用度问题首过效应-临床顺应性,立题成立？,一般原则,能口服不注射能肌注不静脉能外用不体内能1次不2次能1片不2片,优势评价,FDA在2008年9月批准了全球第一种经皮吸收的治疗化疗引起的恶心呕吐的5-HT-3受体阻断剂格拉司琼IV、PO外用贴片-一贴可连续5天，附着在皮肤表面连续释放，减轻恶心、呕吐等症状,可借鉴的经验,FDA批准（2007）唑来膦酸输液剂首个治疗妇女绝经后骨质疏松原仅口服剂型上市，每日口服，6个月1次/年，15分钟静脉滴注。,可借鉴的经验,调研,立题检验,设计,综合,临床生产,立题设想,实施,利弊,评价,非临床研究,生产批件,新药证书,临床批件,laura407,