实验性肝性脑病.ppt

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1、实验性肝性脑病 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望实验目的实验目的l掌握掌握肝性脑病的概念、发病机制和临床表现。肝性脑病的概念、发病机制和临床表现。l掌握掌握氨中毒氨中毒复制肝性脑病动物模型的方法。复制肝性脑病动物模型的方法。l熟悉氨在肝性脑病发病机制中的作用。熟悉氨在肝性脑病发病机制中的作用。l 病因与分类病因与分类l 发病机制发病机制l 诱发因素诱发因素实验原理实验原理肝肝 性性 脑脑 病病概概 念念 是是继继发发于于严严重重肝肝脏脏疾疾病病的的神

2、神经经精精神神综综合合征征。是是由由于于急急性性或或慢慢性性肝肝功功能能不不全全，使使大大量量毒毒性性代代谢谢产产物物在在血血循循环环中中堆堆积积，临临床床上上出出现现一一系系列列神神经经精精神神症症状状，最终出现，最终出现肝性昏迷肝性昏迷。严重肝脏疾患严重肝脏疾患肝脏不能处理肝脏不能处理毒性代谢产物毒性代谢产物门门-体分流体分流毒性产物毒性产物绕过肝脏绕过肝脏病因与分类病因与分类一、病因一、病因 严重肝功能障碍严重肝功能障碍1.1.晚期肝硬化晚期肝硬化 2.2.急性重型病毒性肝炎急性重型病毒性肝炎 3.3.晚期肝癌晚期肝癌 4.4.严重急性肝中毒严重急性肝中毒 5.5.门门-体静脉分流术后体

3、静脉分流术后二、分类二、分类 内源性肝性脑病、外源性肝性脑病内源性肝性脑病、外源性肝性脑病 由急性严重肝细胞坏死由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入肝脏时未经解毒即进入体循环。体循环。多由慢性肝脏疾患引起多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进过肝脏，未经解毒即进入体循环。入体循环。第一期：轻微的性格及行为异常第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期前驱期)三、分期与临床表现三、分期与临床表现第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力

4、增高、扑翼样震颤扑翼样震颤 (昏迷前期昏迷前期)肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期昏睡期)肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期昏迷期)发发 病病 机机 制制 、氨中毒学说氨中毒学说 、假性神经递质学说、假性神经递质学说 、血浆氨基酸失衡学说、血浆氨基酸失衡学说 、GABAGABA学说学说 一、氨中毒学说一、氨中毒学说 NH3 脑代代谢、功能障碍、功能障碍（一）血氨升高（一）血氨升高 1、血氨清除不足、血氨清除不足A、酶系统受损、酶系统受损B、底物不足、底物不足C、消耗大量、消耗大量

5、ATP 75%的氨来源于肠道的氨来源于肠道 蛋白质蛋白质氨基酸氨基酸氨氨氧化酶氧化酶尿素尿素氨氨尿素酶尿素酶 2、血、血氨产生过多氨产生过多（1 1）肠道产氨增多肠道产氨增多上消化道出血上消化道出血血液蛋白质分解血液蛋白质分解氨产生增加氨产生增加肠粘膜淤血、水肿肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空食物消化、吸收和排空氨的生成增多氨的生成增多肝肾综合征肝肾综合征氮质血症氮质血症弥散入弥散入肠道的尿素肠道的尿素产氨增多产氨增多（2 2）肾脏产氨增多）肾脏产氨增多 pH对肾泌氨及肠道吸收氨的影响对肾泌氨及肠道吸收氨的影响 NH4+NH3H+OH-（3 3）肌肉产氨增多）肌肉产氨增多肌肉收缩加剧肌肉收

6、缩加剧 腺苷酸分解腺苷酸分解产氨增多产氨增多上消化道出血上消化道出血高蛋白饮食高蛋白饮食血氨升高血氨升高肠道细菌产肠道细菌产氨增加氨增加肝硬化肝硬化肠粘膜淤血、水肿肠粘膜淤血、水肿肌肉分解代肌肉分解代谢增强谢增强肾脏产氨肾脏产氨 （二）（二）氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用 1.1.干扰脑细胞的能量代谢干扰脑细胞的能量代谢(氨从氨从四个环节四个环节干扰脑组织有氧氧化干扰脑组织有氧氧化)氨对脑组织的毒性作用示意图-能量代谢 2.2.使脑内神经递质含量发生改变使脑内神经递质含量发生改变兴奋性神经递质兴奋性神经递质(谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酸、乙酰胆碱):):减少减少抑制性神经递质抑制性神经递质(谷氨酰

7、胺、谷氨酰胺、-氨基丁酸氨基丁酸):):增多增多(氨干扰脑内氨干扰脑内两类四种两类四种神经递质含量神经递质含量)3.对神经细胞膜有抑制作用对神经细胞膜有抑制作用干扰干扰Na+-K+-ATPase活性活性NH3K+内流减少，影响内流减少，影响Na+-K+的正常膜分布的正常膜分布神经冲动的形成、传导受抑制神经冲动的形成、传导受抑制二、假性神经递质学说二、假性神经递质学说与正常与正常(真性真性)神经递质神经递质结构相似，但其功能却结构相似，但其功能却远较正常神经递质为远较正常神经递质为 弱的一类物质弱的一类物质(递质递质)正常及假性神经递质正常及假性神经递质苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸酪胺酪胺羟苯乙

8、醇胺羟苯乙醇胺 苯乙胺苯乙胺氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶 假性神经递质的致病作用假性神经递质的致病作用 脑干网状结构脑干网状结构是维持意识的基础。是维持意识的基础。外周感受器的外周感受器的神经冲动神经冲动脑干网状结构脑干网状结构上行激动系统上行激动系统维持大脑维持大脑皮层兴奋皮层兴奋假性神经递质增多假性神经递质增多竞争性取代正常神经递质竞争性取代正常神经递质网状结构上行激动系统功能障碍网状结构上行激动系统功能障碍昏睡、昏迷昏睡、昏迷 1.血浆氨基酸分类血浆氨基酸分类 支链氨基酸支链氨基酸(branch chain amino acid,BCAA)：缬氨酸、亮氨酸、异亮

9、氨酸缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 芳香族氨基酸芳香族氨基酸（aromatic amino acid,AAA)：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 三、氨基酸失衡学说三、氨基酸失衡学说氨基酸平衡图氨基酸平衡图3.03.50.61.2 2.血浆氨基酸失衡及机制血浆氨基酸失衡及机制 AAA (胰高血糖素胰高血糖素)BCAA (胰岛素胰岛素)氨基酸代谢不平衡机制示意图氨基酸代谢不平衡机制示意图胰高血糖素胰高血糖素肌肉、肝脏肌肉、肝脏分解代谢分解代谢骨骼肌内摄骨骼肌内摄取利用增加取利用增加 3.血浆氨基酸失衡与肝性脑病血浆氨基酸失衡与肝性脑病 AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸酪氨酸、苯丙氨酸、

10、色氨酸 BCAA:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 由由同一载体同一载体转运而通过血脑屏障转运而通过血脑屏障 假性神经递质假性神经递质 苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧酶脱羧酶-羟化酶羟化酶酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧酶脱羧酶-羟化酶羟化酶AAAAAABCAABCAA血脑屏障血脑屏障5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸色氨酸色氨酸羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶-羟化羟化酶酶 血浆氨基酸失衡学说：血浆氨基酸失衡学说：假性神经递质学说的假性神经递质学说的补充补充和和发展发展。四

11、、四、-氨基丁酸学说氨基丁酸学说 1.GABA1.GABA来源：来源：谷氨酸谷氨酸 GABA肠道肠道细菌脱羧酶细菌脱羧酶 突触间隙突触间隙GABAGABA 神经类固醇类物质神经类固醇类物质 GABA GABA受体受体-配体结合配体结合2.2.毒性作用：毒性作用：抑制性神抑制性神经递质经递质血血 NH3GABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABACl-GABA与突触后神经元的特异性与突触后神经元的特异性GABA受体结合受体结合 氯离子通道开放氯离子通

12、道开放 氯离子进入胞内氯离子进入胞内 神经细胞静息电位处于超极化状态神经细胞静息电位处于超极化状态 突触后抑制突触后抑制 肝性脑病肝性脑病 血氨血氨胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺 脑内脑内脑内脑内GABAGABA,神神神神经经经经类类类类固醇固醇固醇固醇,受体受体受体受体-配配配配体体体体结结结结合合合合 促进中性促进中性促进中性促进中性AAAA入脑入脑入脑入脑氨基酸失衡氨基酸失衡假性神经递质假性神经递质正常神经递质正常神经递质GABA作用作用+谷氨酸诱诱 发发 因因 素素1.消化道出血：食管下端和胃底部静脉消化道出血：食管

13、下端和胃底部静脉 2.曲张曲张曲张的食管曲张的食管下端静脉破裂下端静脉破裂血液中蛋白分解血液中蛋白分解氨产生增加氨产生增加 2.2.电解质和酸碱平衡紊乱电解质和酸碱平衡紊乱NH3NH4+H+OH-肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞血液血液管腔管腔NH3H+NH4+酸中毒时酸中毒时肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞血液血液管腔管腔碱中毒时碱中毒时OH-NH3促进氨的生促进氨的生成与吸收成与吸收 3.3.感染：细菌及其毒素加重肝实质损伤感染：细菌及其毒素加重肝实质损伤感染感染组织蛋白组织蛋白分解分解内源性内源性氮负荷氮负荷氨产生增多氨产生增多 4.4.肾功能障碍：肾功能障碍：氮质血症氮质血症肝性脑病肝性脑病肾

14、功能不全肾功能不全血尿素浓度血尿素浓度肠腔内尿素肠腔内尿素 5.5.高蛋白饮食高蛋白饮食蛋白蛋白氨及有毒物质氨及有毒物质肠道细菌肠道细菌实验原理实验原理采采用用大大部部分分肝肝叶叶结结扎扎法法，造造成成肝肝功功能能严严重重损损害害，然然后后经经十十二二指指肠肠输输入入氯氯化化铵铵溶溶液液，使使动动物物体体内内血血氨氨迅迅速速升升高高，以以致致出出现现震震颤颤、抽抽搐搐、昏昏迷迷等等肝肝性性脑脑病的症状。病的症状。l动物：动物：家兔。家兔。l器器材材：常常规规动动物物手手术术器器械械、兔兔台台、5ml和和20ml注射器、细导尿管、粗棉线、纱布注射器、细导尿管、粗棉线、纱布。l药品：药品：1%普鲁

15、卡因、普鲁卡因、5%氯化铵溶液。氯化铵溶液。实验用品实验用品1、称重、固定、腹部正中备皮。、称重、固定、腹部正中备皮。实验步骤实验步骤2、1%普普鲁鲁卡卡因因（78ml）作作上上腹腹壁壁正正中中局局麻麻，自自剑剑突突下下沿沿腹腹白白线线，作作上上腹腹正正中中纵纵切切口口约约78cm，打开腹腔。，打开腹腔。3、暴暴露露肝肝脏脏，切切断断镰镰状状韧韧带带和和肝肝胃胃韧带，韧带，完全游离肝叶。完全游离肝叶。注意事项：注意事项：游游离离肝肝脏脏要要轻轻柔柔，剪剪镰镰状状韧韧带带时时勿勿损伤膈肌损伤膈肌!4、结扎肝叶：、结扎肝叶：保留右外叶及尾叶。保留右外叶及尾叶。注意事项：注意事项：结结扎扎肝肝叶叶应

16、应靠靠近近根根部部肝肝门门处处，避避免免损损伤伤肝肝叶叶造造成成出血！出血！5、十二指肠插管。、十二指肠插管。注意事项：注意事项：朝朝向向十十二二指指肠肠方方向向，插插入入肠肠腔腔约约4-5cm，必必须须固固定定牢牢固固，以以防防插插管管滑滑脱脱掉掉入入腹腹腔腔。6、将将细细导导尿尿管管另另一一端端置置于于腹腹腔腔之之外外，用用止止血血钳钳夹夹住住腹腹壁壁，关关闭闭腹腹腔腔。每每隔隔5min向向插插管管内内注注入入5氯氯化化铵铵溶溶液液5ml，直直至至动动物物出现抽搐。出现抽搐。注意事项：注意事项：术后须关闭腹腔，避免腹压升高导致术后须关闭腹腔，避免腹压升高导致内脏外溢！内脏外溢！实验分组实验

17、分组1.结扎结扎+生理盐水：生理盐水：1组组2.不结扎不结扎+NH4Cl液：液：2、3组组3.结扎结扎+NH4Cl液：液：4、5、6、7组组观察项目观察项目实验前实验前实验后实验后角膜反射角膜反射疼痛刺激反应疼痛刺激反应 肌张力肌张力 角弓反张出现时间角弓反张出现时间 单位体重的氯化铵用量单位体重的氯化铵用量 （ml/kg）死亡时间死亡时间 实验结果记录实验结果记录思考题思考题l为什么从十二肠道注入氯化铵溶液可为什么从十二肠道注入氯化铵溶液可使家兔的血氨升高？使家兔的血氨升高？l血氨升高引起肝性脑病的机制是什么？血氨升高引起肝性脑病的机制是什么？l各实验组出现不同结果说明了什么问题？各实验组出现不同结果说明了什么问题？