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1、上海交通大学学上海交通大学学第五章第五章 单基因遗传病单基因遗传病single-gene disorders第一节 单基因遗传病的遗传方式一、常染色体显性遗传二、常染色体隐性遗传三、X伴性显性遗传 四、X伴性隐性遗传 五、Y伴性遗传第二节 影响单基因遗传的因素由于单个基因突变引起的遗传病称为单基因遗传病。(single-gene disorders)这些突变的基因就是致病基因。(diseases causing gene)目前，已发现的单基因性状或遗传病的种类已超过10,000种。常染色体常染色体 患者(严重,致死)AA 正常常染色体 常染色体显性遗传 患者 Aa 表现型正常(携带者)隐性遗传
2、 正常 aa 患者 A:表示显性基因 a:表示隐性基因 X染色体染色体 患者(严重,致病)XHXH 正常 X伴性 患者 XH Xh 表现型正常(carrier)X伴性显性遗传病 正常 Xh Xh 患者 隐性遗传病 患者 XH Y 正常 正常 Xh Y 患者 所谓显,隐性是针对女性来说的,对男性来说只有一条X染色体,而 在Y染色体上没有相对应的等位基因,这种情况称为半合子(hemizygote)-只有成对的等位基因中的一个基因。单基因遗传的方式单基因遗传的方式常染色体显性遗传(Autosomal Dominant Inheritance)AD常染色体隐性遗传(Autosomal Recessiv
3、e Inheritance)ARX伴性显性遗传(X-linked Dominant Inheritance)XDX伴性隐性遗传(X-linked Recessive Inheritance)XRY伴性遗传(Y-linked Inheritance)一、常染色体显性遗传一、常染色体显性遗传(AD)（一）疾病举例（一）疾病举例例一：例一：Huntington舞蹈病舞蹈病(Huntington disease,HD)大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作，进行性加重的智能障碍，痴呆。致病基因IT15定位于4p16.3(CAG)n 正常人 n=11-34 患者 n=42-66返回返回例二：
4、例二：Marfan综合征综合征纤维蛋白原的缺陷引起眼:晶状体脱位心血管:二尖瓣机能障碍,主动脉弓破裂骨骼:蜘蛛指(趾)致病基因定于15q14-q21,FBN1基因长约110kb,65个外显子返回返回(二二)常见婚配类型和子代再发风险常见婚配类型和子代再发风险（1）Aa x aa A a 患者患者 正常正常 a Aa aa a Aa aa 子代基因型：Aa aa 表现型：患者 正常 概率：1/2 1/2 概率比：1 ：1返回返回（2）Aa x Aa 患者患者 患者患者 A a A AA Aa a Aa aa子代基因型：AA Aa aa 表现型：严重，致死 患者 正常 概率：1/4 2/4 1/4
5、 概率比：3 ：1AD遗传模式系谱遗传模式系谱(三三)遗传特点：遗传特点：遗传与性别无关，男女受累机会均等；每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者，有父传子现象；近亲婚配不提高子代再发风险两种关键的婚配提示或排除AD遗传（1）双亲是患者，出生正常孩子，提示为AD遗传；（2）双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传。概率与概率比之间的关系：概率与概率比之间的关系：可以相互转换，分母相同时，分子之比即为概率比；分母不相同时，则通分后的分子之比则为概率比概率比的含义概率比的含义1）在特定的婚配类型的家庭，每一胎出生某种孩子的概率。患者 x 正常 A a Aa aa a Aa aa
6、 a Aa aa 子代基因型：Aa aa 表现型：患者 正常 概率：1/2 1/2 概率比：1 ：12）在特定的婚配类型的家庭，代表众数概率-不同同胞组合里，符合特定遗传比率的家庭数最多3）在特定的婚配类型家庭的所有同胞合计，将是符合遗传比率的返回返回二、常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传(AR)（一）疾病举例（一）疾病举例例：囊性纤维化（例：囊性纤维化（cystic fibrosis,CF）胰腺：外分泌功能破坏，胰腺功能不全；肺：慢性支气管炎，肺部感染，肺气肿；消化系统：胆汁性肝硬化，肠梗阻；汗腺：电解质失衡（Cl-）输精管:阻塞,退行性变致病基因CFTR定位于7q31.2，发病与细胞膜表
7、面氯离子通道缺陷有关（Cl-重吸收障碍）（二）常见婚配类型和子代再发风险（二）常见婚配类型和子代再发风险（1）Aa x Aa A a 正常正常(携携)正常正常(携携)A AA Aa a Aa aa子代基因型：AA Aa aa 表现型：正常 正常(携)患者 概率：1/4 2/4 1/4 概率比：3 :1 在表现型正常的同胞中,杂合子的概率是多少?2/3（2）Aa x AA 正常正常(携携)正常正常 A a A AA Aa A AA Aa 子代基因型：AA Aa 表现型：正常 正常(携)概率：1/2 1/2 概率比：1 :1（3）aa x Aa a a 患者患者 正常正常(携携)A Aa Aa a
8、 aa aa 子代基因型：aa Aa 表现型：患者 正常(携)概率：1/2 1/2 概率比：1 :1这种情况与AD易混淆,称为类显性遗传类显性遗传(qusidominant inheritance)AR遗传模式系谱遗传模式系谱(三三)遗传特点：遗传特点：遗传与性别无关，男女均可得病；一般不会每代出现患者，患者可在同胞间呈水平分布；患者父母往往是表现型正常的杂合子，在这种情况下，每胎再显危险率是1/4；近亲婚配出生患儿的机会高于随机婚配。三、三、X-伴性显性遗传伴性显性遗传(XD)（一）疾病举例（一）疾病举例例：抗维生素例：抗维生素D佝偻病佝偻病(Vitamin D-resistant rick
9、ets)肾小管对磷酸盐重吸收障碍,血磷下降身材矮小可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现致病基因PHEX定位于Xp22（二）常见婚配类型和子代再发风险（二）常见婚配类型和子代再发风险（1）XhY x XHXh Xh Y 正常男性正常男性 女性患者女性患者 XH XHXh XH Y Xh XhXh XhY 子代基因:XhXh XHXh XhY XHY 表现型:正常女性 女性患者 正常男性 男性患者 概率：1/4 1/4 1/4 1/4 概率比：1 ：1 :1 :1每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。（2）XHY x XhXh 男性患者男性患者 正常女性正常女性 XH Y Xh XHXh Xh
10、Y Xh XHXh XhY 子代基因:XHXh XhY 表现型:女性患者 正常男性 概率:1/2 1/2 概率比:1 :1女儿均得病，儿子均正常。XD遗传模式系谱遗传模式系谱(三三)遗传特点：遗传特点：女性患者多于男性患者；每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者（男性患者女儿全部有病,儿子全部正常;女性患者女儿和儿子均有1/2机会得病）；近亲婚配不提高子代再发危险四、X-伴性隐性遗传(XR)（一）疾病举例（一）疾病举例例：例：Duchenne型肌营养不良型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)肌肉细胞膜通透性异常增高肌肉细胞膜通透
11、性异常增高进行性加重的肌肉萎缩和无力通常儿童期发病,首发症状通常是腰带肌肉无力,走路缓慢无力特征性的Gower征假假性性肥肥大大性性肌肌营营养养不不良良(二二)常见婚配类型和子代再发风险常见婚配类型和子代再发风险（1）XHY x XHXh XH Y正常男性正常男性 女性女性(携携)XH XH XH XH Y Xh XHXh Xh Y子代基因:XHXH XHXh XHY XhY表现型:正常女性 女性(携)正常男性 男性患者 概率:1/4 1/4 1/4 1/4 概率比:1 :1 :1 :1每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患者的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2的概率为携带者。（2）XhY x
12、 XHXH 男性患者男性患者 正常女性正常女性 Xh Y XH XHXh XHY XH XHXh XHY 子代基因:XHXh XHY 表现型:正常女性(携)正常男性 概率:1/2 1/2 概率比:1 :1（3）XHXh x XhY XH Xh 女性女性(携携)男性患者男性患者 Xh XHXh XhXh Y XHY XhY子代基因:XhXh XHXh XHY XhY 表现型:女性患者 女性(携)正常男性 男性患者 概率:1/4 1/4 1/4 1/4 概率比:1 :1 :1 :1每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。XR模式家系模式家系(三三)遗传特点：遗传特点：患者多为男性；呈隔代遗传和
13、斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）；男性患者双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者；近亲婚配提高子代再发危险五、Y伴性遗传(全男遗传)例：XY型性腺发育不全外表女性，核型46，XY无第二性征发育性腺条索状性染色质阴性身材正常致病基因TDF位于Yp11.23讨论讨论女青年W有两个舅舅患有Duchenne型肌营养不良，W的父母亲表型正常，且无亲缘关系。W的祖父和祖母，外祖父和外祖母表型均正常，W有两个同卵双生的哥哥和两个异卵双生的弟弟，W还有一个表型正常的伯伯和一个表型正常的姑妈。请绘制W的家系图。第二节第二节 影响单基因遗传的因素影响单基因遗传的因素确认与校正外显率和表现度基因多效性发病
14、年龄患者性别对常染色体遗传病发病的影响X染色体失活亲代印迹亲缘系数和近亲婚配遗传异质性遗传早现拟表型(一一)确认与校正确认与校正1、确认、确认(ascertainment)对遗传病家系的取样（调查）称为确认。(1)完全确认完全确认(complete ascertainment)从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据完整，即为完全确认。如对常染色体显性遗传Aa x aa家系的调查。(2)不完全确认不完全确认(incomplete ascertainment)从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认。如对常染色体隐性遗传Aa x Aa家系的调查。2、校正、校正(co
15、rrection)Weinberg(1912):先证者法(proband method)实际上是把同胞s转换为同胞组s-1。按上表原始数据不加校正，其患者频率为：22/42=0.524，与期望频率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先证者法来校正。Weinberg先证者法校正：先证者数=家庭数（1）校正样本同胞总数：T=T-F=42-15=27（2）校正患者同胞总数：R=R-F=22-15=7校正后比率：Q(aa)=R/T=7/27=0.259(二二)外显率和表现度外显率和表现度1、外显率、外显率(penetrance)是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应病理表现型的人数百分率。
16、例如:单纯性尺侧多指(趾)畸形(AD)，共调查了115个家庭，子代中均有此种多指(趾)畸形，理论上115家中亲代应有115个患者，但实际上这115个家庭中，91对的婚配类型为受累者x正常；24对为正常x正常，他(她)们是不外显者，占20.87%。其外显率为91/115=0.79或79%。2、表现度、表现度(expressivity)是指基因表达的程度，大致相当于临床严重程度。分为重型，中型，轻型及顿挫型等。当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为顿挫型顿挫型(forme frust)如：如：G-6-PD缺乏症缺乏症(XR)（1）暴发型：）暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊
17、厥，处理不当可在24-48小时内死亡。（2）轻型：）轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。（3）顿挫型：）顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视。（三）基因多效性（三）基因多效性(pleiotropy)一个或一对突变基因产生的多种继发效应。如：苯丙酮尿症如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR)原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶患者血、尿中苯丙氨酸和苯丙酮酸水平升高。继发症状：1、严重智力发育障碍 2、黑色素减少，发色变浅 3、激动行为，多动，反射机能亢 进 4、肌肉紧张过度 5、患者有霉臭或鼠臭
18、（四）发病年龄（四）发病年龄(onset age)不同的遗传病发病的年龄不尽一致。出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生症，某些耳聋；出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血症；儿童期发病：Duchenne肌营养不良症，黑蒙性白痴；青春期发病：肢带型肌营养不良症；发病年龄差异较大：Huntington舞蹈病（15-60岁）。（五）患者性别对常染色体遗传病（五）患者性别对常染色体遗传病发病的影响发病的影响1、限性遗传、限性遗传(sex-limited inheritance)常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。如男性性早熟(precocious puberty)(AD)男女均可有此致病基因，但
19、在女性中不表达，而在男性中则表现为性早熟。男性患者4岁左右开始发育，此时比同龄儿童长得高，因发育后骨骺愈合早，最终成矮子和呆子，但有生育能力。2、偏性遗传、偏性遗传(sex-influenced inheritance)虽非伴性遗传的疾病，但在两性中的表达，其程度和频率均有不同。如：早秃(baldness)(AD)绝大部分患者为男性。（六）（六）X染色体失活（染色体失活（X inactivation)显示杂合子显示杂合子(manifesting heterozygote)X伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床症状。这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的X染色体失活
20、，而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状。（六）（六）X染色体失活（染色体失活（X-inactivation)XR纯合子女性患者和显示杂合子区别：XR纯合子女性患者所有儿子都受累，显示杂合子儿子有一半可能正常；XR纯合子女性患者临床症状严重，显示杂合子相对症状较轻。例外：1、一条X染色体有遗传物质丢失2、一条X染色体与其他染色体易位（七）亲代印迹（七）亲代印迹(parental imprinting)是指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。这与基因在男女生殖细胞形成过程中受到不同的暂时修饰有关。这些修饰使得染色体或基因带有亲代的印迹。如：如：Hunt
21、ington舞蹈病舞蹈病母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加重。父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重。（八）亲缘系数和近亲婚配（八）亲缘系数和近亲婚配（kinship coefficient&consanguineous marriage)亲缘系数：亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上具有同一基因的概率。近亲婚配：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先。亲级和亲缘系数亲级和亲缘系数一级亲（父母、子女、同胞）父亲或母亲有A基因，子代得到A基因的机会是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母也有A基因的机会是：1/2故 k（亲子）=1/2二级亲（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半
22、同胞，侄与侄女/甥与甥女，孙子女/外孙子女。现以祖孙为例：祖父有A基因，孙子也有A基因的机会是：1/2 x 1/2=1/4故 k（祖孙）=1/4三级亲（曾祖父母/曾外祖父母，曾孙子女/曾外孙子女，一级表亲）以一级表亲为例：III1和III2同时从I1得到 i基因的机会是1/4 x 1/4=1/16同理，III1和III2同时从I2得到i基因的机会也是1/4 x 1/4=1/16故他们从共同的祖先I1或I2得到同一基因的机会是1/16+1/16=1/8k（一级亲）=1/8亲缘系数亲缘系数(k)=(1/2)亲级数亲级数左图提示了近亲婚配的危害性：随机婚配每胎得患儿的概率为：1/90 000姨表兄妹
23、婚配每胎得患儿的概率为：1/4 800是随机婚配的19倍！（九）遗传异质性（九）遗传异质性(genetic heterogeneity)有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性遗传异质性。先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。如用d和e分别代表这两个有关的隐性基因，父亲可能是ddEE（聋哑由纯合型dd引起）；母亲是DDee（聋哑由纯合型ee引起）；他们的子女将全是杂合子DdEe,每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都有正常的听觉。我
24、们把这种现象称为互补。（十）遗传早现（十）遗传早现(genetic anticipation)有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代超前和病情症状逐代加剧的现象。20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关。如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。此外，脊髓延髓性肌萎缩的(CAG)n和Huntington舞蹈病的(CAG)n也有类似的现象。（十一）拟表型（十一）拟表型(phenocopy)环境因素引起的疾病模拟了由遗传决定的表现型。如严重蛋白质缺乏引起的恶性营养恶性营养不良症不良症(kwashiokor)，症状类似于遗传性疾病白化病白化病返回返回结束结束